Synercid

Beschreibung für Synercid

Synercid ^® (Quinupistin und Dalfopropristin -Pulver zur Injektion) i.v. Ein streptogramin antibakterielles Mittel zur intravenösen Verabreichung ist eine sterile lyophilisierte Formulierung von zwei semisynthetischen Pristinamycin -Derivaten Quinupristin (abgeleitet von Pristinamycin I) und Dalfopristin (abgeleitet von Priistinamycin IIA) im Verhältnis von 30:70 (W/W).

Quinupristin ist ein weißes bis leicht gelbes hygroskopisches Pulver. Es ist eine Kombination von drei Peptid -Makrolaktonen. Die Hauptkomponente von Quinupistin (> 88,0%) hat den folgenden chemischen Namen: n-[(6) R 9 S 10 R 13 S 15 als 18 R 22 S 24 als ) -22- [ p -(Dimethylamino) Benzyl] -6ethyldocosahydro-1023-Dimethyl-581215172124-Heptaoxo-13-Phenyl-18-[[[[[3 S ) -3quinuclidinylthio] methyl] -12 H -Pyrido [21- f ] pyrrolo- [21-l] [147101316] oxapentaazacyclononadecin-9-yl] -3-hydroxypicolinamid.

Die Hauptkomponente von Quinupistin hat eine empirische Formel von C ₅₃ H ₆₇ N ₉ O ₁₀ S ein Molekulargewicht von 1022,24 und die folgende Strukturformel:

Dalfopristin ist ein leicht gelb bis gelb hygroskopisches Pulver. Der chemische Name für Dalfopristin lautet: (3 R 4 R 5 E 10 E 12 E 14 S 26 R 26 als ) -26-[2- (Diethylamino) Ethyl] Sulfonyl] 89141524252626a-octahydro-14-hydroxy-3-isopropyl-412-Dimethyl-3 H -2118-nitrilo1 H 22 H -Pyrrolo [21- c ] [18419] -Dioxadiazacyclotetracosin-171622 (4 H 17 H ) -Tetrone.

Dalfopristin hat eine empirische Formel von C ₃₄ H ₅₀ N ₄ O ₉ S Ein Molekulargewicht von 690,85 und die folgende Strukturformel:

Verwendung für Synercid

Um die Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Synercid und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollten nur zur Behandlung oder Verhinderung von Infektionen verwendet werden, die nachgewiesen oder stark vermutet werden, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden. Wenn Kultur- und Anfälligkeitsinformationen verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Modifizierung der antibakteriellen Therapie in Betracht gezogen werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Synercid ist bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt, wenn sie durch anfällige Stämme der benannten Mikroorganismen verursacht werden.

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Komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen verursacht durch Staphylococcus aureus ( Methicillin anfällig ) oder Streptococcus pyogenes. (Sehen Klinische Studien .))

Dosierung für Synercid

Synercid sollte durch intravenöse Infusion in 5% verabreicht werden Traubenzucker in Water solution over a 60-minute period. (See Warnungen .)) An infusion pump or device may be used to control the rate of infusion. If necessary central venous access (e.g. PICC) can be used to administer Synercid to decrease the incidence of venous irritation. The recommended dosage for the treatment of complicated skin Und skin structure infections is 7.5 mg/kg q12h. The minimum recommended treatment duration for complicated skin Und skin structure infections is seven days.

Besondere Populationen

Ältere Menschen

Für die Verwendung bei älteren Menschen ist keine Dosierungsanpassung von Synercid erforderlich. (Sehen Klinische Pharmakologie : Pharmakokinetik Und VORSICHTSMASSNAHMEN : Geriatrische Verwendung .))

Niereninsuffizienz

Für die Verwendung bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung oder Patienten, die sich peritoneale Dialyse unterziehen, ist keine Dosierungsanpassung von Synercid erforderlich. (Sehen Klinische Pharmakologie : Pharmakokinetik .))

Leberinsuffizienz

Daten aus klinischen Studien mit Synercid legen nahe, dass die Inzidenz von nachteiligen Auswirkungen bei Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz oder Zirrhose mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar war. Pharmakokinetische Daten bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) legen nahe, dass eine Dosierungsreduzierung erforderlich sein kann, aber zu diesem Zeitpunkt keine genauen Empfehlungen abgeben können. (Sehen Klinische Pharmakologie : Besondere Populationen Und VORSICHTSMASSNAHMEN : Allgemein : Leberinsuffizienz Abschnitte.)

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Synercid -Dosis für pädiatrische Patienten (12 bis <18 years of age) is 7.5 mg/kg q12h. No dosing recommendations are available in pediatric patients less than 12 years of age. (See VORSICHTSMASSNAHMEN : Pädiatrische Verwendung .))

Vorbereitung und Verabreichung der Lösung

1. Rekonstituieren Sie die 500 -mg -Einzeldosisfläschchen, indem Sie für die Injektion langsam 5 ml 5% Dextrose in Wasser oder sterilem Wasser hinzufügen.
2. Wirbeln Sie die Fläschchen durch manuelle Rotation vorsichtig ohne Schütteln, um die Auflösung des Inhalts zu gewährleisten und gleichzeitig die Schaumbildung zu begrenzen.
3. Lassen Sie die Lösung einige Minuten sitzen, bis der gesamte Schaum verschwunden ist. Die resultierende Lösung sollte klar sein. Auf diese Weise rekonstituierte Fläschchen ergeben eine Lösung von 100 mg/ml. Achtung: Weitere Verdünnung vor der Infusion.
4. Nach dem Gewicht des Patienten sollte die rekonstituierte synercid -Lösung zu 250 ml 5% igen Dextrose -Lösung hinzugefügt werden. Für zentrale Linieninfusionen kann ein Infusionsvolumen von 100 ml verwendet werden.
5. Wenn nach einer peripheren Verabreichung von synercid in 250 ml Dextrose 5% in Wasser berücksichtigter synerischer bis schwerer venöser Reizung auftritt, um das Infusionsvolumen auf 500 oder 750 ml zu erhöhen, die den Infusionsstandort ändern oder durch einen peripheren Zentralkatheter (PICC) oder einen zentralen venösen Katheter infundieren.
6. Die gewünschte Dosis sollte durch intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht werden.

NOTIZ: In Bezug auf andere parenterale Arzneimittelprodukte sollte Synercid vor der Verabreichung visuell auf Partikel inspiziert werden.

Kompatibilität

NICHT mit Kochsalzlösunglösungen verdünnen, da Synercid nicht mit diesen Wirkstoffen kompatibel ist. Synercid sollte nicht mit anderen Medikamenten gemischt oder physisch zugesetzt werden, mit Ausnahme der folgenden Medikamente, bei denen die Kompatibilität durch Y-Site-Injektion festgelegt wurde:

Tabelle 9: Y-Site-Injektionskompatibilität von Synercid bei 2 mg/ml Konzentration

Wenn Synercid gleichzeitig mit einem anderen Arzneimittel verabreicht werden soll, sollte jedes Medikament gemäß der empfohlenen Dosierung und dem Verabreichungsweg für jedes Arzneimittel separat verabreicht werden.

Bei intermittierender Infusion von Synercid und anderen Medikamenten durch eine gemeinsame intravenöse Linie sollte die Linie vor und nach der Verabreichung mit 5% Dextrose in Wasserlösung gespült werden.

Stabilität und Lagerung

Vor der Rekonstitution: Die ungeöffneten Fläschchen sollten in einem Kühlschrank bei 2 bis 8 ° C (36 bis 46 ° F) gelagert werden.

Rekonstituierte und Infusionslösungen

Da Synercid kein antibakterielles Konservierungsmittel enthält, sollte es unter strengen aseptischen Bedingungen (z. B. laminarer Luftstromhaube) rekonstituiert werden. Die rekonstituierte Lösung sollte innerhalb von 30 Minuten verdünnt werden. Die Fläschchen sind für den einzelnen Gebrauch bestimmt. Die Speicherzeit der verdünnten Lösung sollte so kurz wie möglich sein, um das Risiko einer mikrobiellen Kontamination zu minimieren. Die Stabilität der verdünnten Lösung vor der Infusion wird als 5 Stunden bei Raumtemperatur oder 54 Stunden festgelegt, wenn sie unter Kühlung 2 bis 8 ° C (36 bis 46 ° F) gelagert wird. Die Lösung sollte nicht eingefroren werden.

Wie geliefert

Synercid is supplied as a sterile lyophilized pyrogen-free preparation in single-dose 10 mL type I glass vials with gray elastomeric closure Und aluminum seal with a dark blue flip-off cap for the 500 mg vial.

Außerhalb der Reichweite der Kinder.

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Verteilt von: Pfizer Inc New York NY 10017. Überarbeitet: Juli 2018

Nebenwirkungen for Synercid

Die Sicherheit von Synercid wurde bei 1099 Patienten bewertet, die in 5 vergleichenden klinischen Studien aufgenommen wurden. Zusätzlich wurden 4 nicht vergleichende klinische Studien (3 prospektive und 1 retrospektive Konstruktion) durchgeführt, bei denen 1199 Patienten aufgrund von grampositiven Krankheitserregern, für die keine andere Behandlungsoption verfügbar war, Synercid für Infektionen erhielten. In nicht vergleichenden Studien waren die Patienten häufig mit mehreren Komorbiditäten oder physiologischen Beeinträchtigungen krank und haben andere antibakterielle Therapien möglicherweise intolerant oder versagert.

Vergleichende Versuche

Nebenwirkungen der Reaktion - alle vergleichenden Studien

Sicherheitsdaten stammen aus fünf vergleichenden klinischen Studien (n = 1099 Synercid; n = 1095 Vergleicher). Einer der Todesfälle in den vergleichenden Studien wurde als möglicherweise mit Synercid verbunden. Die häufigsten Gründe für den Absetzen aufgrund von medikamentenbedingten Nebenwirkungen waren wie folgt:

Tabelle 3: Prozent (%) der Patienten, die die Therapie nach Reaktionstyp absetzen

Klinische Reaktionen - alle vergleichenden Studien

Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 1% und möglicherweise oder wahrscheinlich oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Synercid gehören:

Tabelle 4: Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 1% und möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Verabreichung von Synercid

Zusätzliche Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Synercid mit einer Inzidenz von weniger als 1% in jedem Körpersystem zusammenhängen, sind unten aufgeführt:

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Körper als Ganzes: Bauchschmerzen verschlechtern sich der zugrunde liegenden Krankheit allergische Reaktion Brustschmerzfieberinfektion;

Herz -Kreislauf: Palpitation Phlebitis;

Verdauungs: Verstopfung dyspepsia oral moniliasis pancreatitis pseudomembranous enterocolitis stomatitis;

Stoffwechsel: Gicht peripheres Ödem;

Muskuloskelett: Arthralgia myalgia myasthenia;

Nervös: Angst Verwirrung Schwindelhypertonie Schlaflosigkeit Bein Krämpfe Parästhesie Vasodilatation;

Atemweg: Dyspnoe -Pleura -Erguss;

Haut und Anhänge: makulopapuläres Hautausschlag schwitzen Urtikaria;

Urogenital: Hämaturie -Vaginitis

Klinische Reaktionen - Haut- und Hautstrukturstudien

In zwei der fünf vergleichenden klinischen Studien wurden Synercid (n = 450) und Vergleichsschemata (z. B. Oxacillin/Vancomycin oder Cefazolin/Vancomycin; n = 443) zur Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung komplizierter Haut- und Hautstrukturinfektionen untersucht. Das bei den Synercid -Patienten in diesen beiden Studien beobachtete unerwünschte Ereignisprofil unterschieden sich signifikant von dem in den anderen Vergleichsstudien. Was folgt, sind Sicherheitsdaten aus diesen beiden Studien.

Die Einstellung der Therapie war am häufigsten auf die folgenden medikamentenbezogenen Ereignisse zurückzuführen:

Tabelle 5: Ereignisse im Zusammenhang mit Drogen, die am häufigsten zum Absetzen der Therapie führen

Venös adverse events were seen predominately in patients who had peripheral infusions. The most frequently reported venous Und non-venous adverse reactions possibly or probably related to study drug were:

Tabelle 6: Die am häufigsten gemeldeten venösen und nicht vensierten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit dem Studienmedikament zusammenhängen

Es gab acht (NULL,7%) Episoden von Thrombus oder Thrombophlebitis in den synerischen Armen und keine in den Vergleichsarmen.

Laborereignisse-alle vergleichenden Studien

Tabelle 7 zeigt die Anzahl (%) der Patienten, die Laborwerte über oder unter den klinisch relevanten kritischen Werten während der Behandlungsphase aufweisen (mit einer Inzidenz von 0,1% oder mehr in einer Behandlungsgruppe).

Tabelle 7: Laborereignisse

Vergleichende Versuche

Klinische Nebenwirkungen

Ungefähr ein Drittel der Patienten stellte die Therapie in diesen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Die Abbruchrate aufgrund von nachteiligen Reaktionen, die vom Forscher möglicherweise als möglicherweise oder wahrscheinlich mit einer synercid -Therapie zusammenhängen, betrug ungefähr 5,0%.

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Es gab drei prospektiv entworfene nicht komparative klinische Studien bei Patienten (n = 972), die mit Synercid behandelt wurden. Eine dieser Studien (301) hatte eine umfassendere Dokumentation als die beiden anderen (398a und 398b). Die häufigsten Ereignisse oder möglicherweise im Zusammenhang mit der Therapie sind in Tabelle 8 dargestellt:

Tabelle 8: Die häufigsten Ereignisse oder möglicherweise im Zusammenhang mit der Therapie im Zusammenhang mit der Therapie

Der Prozentsatz der Patienten mit schwerer verwandter Arthralgie und Myalgie betrug 3,3% bzw. 3,1%. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung aufgrund verwandter Arthralgie und Myalgie abstellten, betrug 2,3% bzw. 1,8%.

Laborereignisse

Die am häufigsten beobachteten Anomalien in Laborstudien waren insgesamt und konjugiertes Bilirubin mit zunehmender Obergrenze der Normalen, unabhängig von der Beziehung zu Synercid, die bei 25,0% bzw. 34,6% der Patienten gemeldet wurden. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung aufgrund eines erhöhten Gesamt- und konjugierten Bilirubin abstellten, betrug 2,7% bzw. 2,3%. Hinweis 46,5% und 59,0% der Patienten hatten vor dem Studieneintritt eine hohe Basis -Gesamt- und konjugierte Bilirubinspiegel.

Andere

Schwerwiegende Nebenwirkungen in klinischen Studien, einschließlich nicht vergleichender Studien, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit einer Synercid-Verabreichung mit einer Inzidenz bezogen wurden <0.1% include: acidosis anaphylactoid reaction apnea arrhythmia bone pain cerebral hemorrhage Zerebrovaskulärer Unfall Koagulationsstörung Häkchen Dysautonomie Enzephalopathie Grand Mal Krampf Hämolyse Hämolytische Anämie Herzstillung Hepatitis Hypoglykämie Hyponatriämie hypoplastische Anämie Hypoventilation Hypoxie Hypoxie Gelbsucht Mesenterielle arterielle Okklusion Hals -Steifigkeit Neuropathie Pancytopenia paraplegia perikardiale Ergüsse Perikarditis Atemnotssyndrom Schock Haut Ulcer Supraventrikulärer Tachykardie Synkop Tremor ventrikuläre Extraser und ventrikuläre Fibrillationen. Fälle von Hypotonie und gastrointestinaler Blutung wurden bei weniger als 0,2% der Patienten berichtet.

Nachmarkterfahrungen

Zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, wurden Berichte über Angioödeme und anaphylaktischer Schock während der Verwendung von Synercid nach der Genehmigung identifiziert.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Synercid

In -vitro -Arzneimittel -Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass Synercid Cytochrom P450 3A4 signifikant hemmt. (Sehen Warnungen .))

Synercid does not significantly inhibit human cytochrome P450 1A2 2A6 2C9 2C19 2D6 or 2E1. Therefore clinical interactions with drugs metabolized by these cytochrome P450 isoenzymes are not expected.

Eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Synercid und Digoxin kann nicht ausgeschlossen werden, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie über die CYP3A4 -Enzymhemmung auftritt. Synercid hat eine In -vitro -Aktivität (MICS von 0,25 mcg/ml bei zwei Stämmen) gegen gezeigt Eubacterium Lentum . Digoxin wird teilweise durch Bakterien im Darm und als solche Arzneimittelwechselwirkung auf der Grundlage der Hemmung des Digoxin -Darmstoffwechsels durch Synercid (durch eine solche Arzneimittelwechselwirkung (durch Synercid Eubacterium Lentum ) kann möglich sein.

In -vitro -Kombinationstest von synercid mit aztreonam cefotaxim ciprofloxacin und gentamicin gegen Enterobacteriaceae Und Pseudomonas aeruginosa zeigte keinen Antagonismus.

In vitro combination testing of Synercid with prototype drugs of the following classes: aminoglycosides (gentamicin) β-lactams (cefepime ampicillin and amoxicillin) glycopeptides (vancomycin) quinolones (ciprofloxacin) tetracyclines (doxycycline) and also chloramphenicol against enterococci and Staphylococci zeigte keinen Antagonismus.

Warnungen for Synercid

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

In -vitro -Arzneimittel -Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass der Synercid den Cytochrom p450 3A4 -Metabolismus von Cyclosporin A Midazolam Nifedipin und Terfenadin signifikant hemmt. Zusätzlich zeigten 24 Probanden, die am Tag 3 Synercid 7,5 mg/kg Q8H für 2 Tage und 300 mg Cyclosporin verabreichten, einen Anstieg von 63% im AUC von Cyclosporin und eine Zunahme von 30% im Cmax von Cyclosporin A 77% und eine Abnahme von Cyclosporin und eine Abnahme von Cyclosporin in der Cyclosporin. Die Überwachung von Cyclosporin auf die therapeutische Ebene sollte durchgeführt werden, wenn Cyclosporin gleichzeitig mit Synercid verwendet werden muss.

Es ist vernünftig zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Synercid und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch das Cytochrom p450 3A4 -Enzymsystem metabolisiert wurden, wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen können, die ihre therapeutischen Wirkung erhöhen oder verlängern können und/oder die unerwünschten Reaktionen erhöhen können. (Siehe Tabelle unten.) Daher die gleichzeitige Verabreichung von Synercid mit Arzneimitteln, die Cytochrom P450 3A4 -Substrate sind und ein schmales therapeutisches Fenster besitzen, erfordert nach Möglichkeit Vorsicht und Überwachung dieser Arzneimittel (z. B. Cyclosporin). Begleitende Medikamente, die durch das Cytochrom P450 3A4 -Enzymsystem metabolisiert werden, das das QTC -Intervall verlängern kann, sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Synercid und Nifedipin (wiederholte orale Dosen) und Midazolam (intravenöse Bolusdosis) bei gesunden Freiwilligen führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Medikamente. Der Cmax stieg um 18% und 14% (Medianwerte) und der AUC stieg für Nifedipin bzw. Midazolam um 44% bzw. 33%.

Tabelle 2: Ausgewählte Medikamente, die voraussichtlich Plasmakonzentrationen haben, erhöht sich durch synercid*

Antihistaminika: Astemizol Terfenadin

Anti-HIV (NNRTIS- und Protease-Inhibitoren): Delavirdin Nevirapin Indinavir Ritonavir

Antineoplastische Wirkstoffe: Vinca -Alkaloide (z. B. Vinblastin) Docetaxel Paclitaxel

Benzodiazepine: Midazolam Diazepam

Calciumkanalblocker: Dihydropyridine (z. B. Nifedipin) Verapamil Diltiazem

Cholesterinsenkende Agenten: HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Lovastatin)

GI Motility Agents: Cisapride

Immunsuppressive Wirkstoffe: Cyclosporin Tacrolimus

Steroide: Methylprednisolon

Andere: Carbamazepin -Quinidin -Lidocain -Disopyramid

* Diese Liste der Drogen ist nicht allgemein integrativ.

Clostridium difficile Assoziiertes Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung von nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschließlich Synercid, berichtet und kann einen Schweregrad von leichten Durchfall bis zu tödlicher Kolitis haben. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms Clostridium difficile .

Clostridium difficile Produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzieren Stämme von Clostridium difficile verursachen erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen gegenüber der antimikrobiellen Therapie refraktär sein können und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten berücksichtigt werden, die nach Antibiotika -Anwendung mit Durchfall auftreten. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von Antibakterienmeistern berichtet wurde.

Wenn CDAD vermutet wird oder bestätigt wird Clostridium difficile Möglicherweise muss eingestellt werden. Geeignete Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement -Protein -Supplementierung Antibiotika -Behandlung von Clostridium difficile Und surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Vorsichtsmaßnahmen for Synercid

Allgemein

Es ist unwahrscheinlich, dass die Verschreibung von Synercid in Abwesenheit einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation dem Patienten einen Nutzen bietet und das Risiko für die Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien erhöht.

Venös Irritation

Nach Abschluss einer peripheren Infusion sollte die Vene mit 5% Dextrose in Wasserlösung gespült werden, um die Venenreizung zu minimieren. Spülen Sie nach der synercid -Verabreichung aufgrund von Inkompatibilitätsbedenken nicht mit Kochsalzlösung oder Heparin.

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Wenn nach einer peripheren Verabreichung von synercid in 250 ml Dextrose 5% in Wasser berücksichtigter synerischer bis schwerer venöser Reizung auftritt, um das Infusionsvolumen auf 500 oder 750 ml zu erhöhen, die den Infusionsstandort ändern oder durch einen peripheren Zentralkatheter (PICC) oder einen zentralen venösen Katheter infundieren. In clinical trials concomitant administration of hydrocortisone or diphenhydramine did not appear to alleviate venous pain or inflammation.

Infusionsrate

In Tierstudien war die Toxizität höher, wenn die Synercid als Bolus im Vergleich zur langsamen Infusion verabreicht wurde. Die Sicherheit eines intravenösen Bolus von Synercid wurde jedoch beim Menschen nicht untersucht. Die Erfahrung der klinischen Studien hat ausschließlich eine intravenöse Dauer von 60 Minuten und daher können andere Infusionsraten nicht empfohlen werden.

Arthralgies/Myalgies

Bei Patienten, die mit Synercid behandelt wurden, wurden über einige schwere Episoden von Arthralgie und Myalgie berichtet. Bei einigen Patienten wurde eine Verbesserung mit einer Verringerung der Dosisfrequenz auf Q12H festgestellt. Bei den Patienten, die für die Nachuntersuchung der Follow-up-Behandlung zur Verfügung stehen, wurde die Auflösung der Symptome befolgt. Die Ätiologie dieser Myalgien und Arthralgien wird untersucht.

Superinfektionen

Die Verwendung von Antibiotika kann das Überwachsen von nicht merkwürdigen Organismen fördern. Sollte eine Superinfektion während der Therapie auftreten, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Hyperbilirubinämie

In etwa 25% der Patienten in den nicht komparativen Studien wurden erhöhte Erhöhungen des Gesamtbilirubin-Unternehmens mehr als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts festgestellt. (Sehen Nebenwirkungen : Vergleichende Versuche .)) In some patients isolated hyperbilirubinemia (primarily conjugated) can occur during treatment possibly resulting from competition between Synercid Und bilirubin for excretion. Of note in the comparative trials elevations in ALLE Und Ast occurred at a similar frequency in both the Synercid Und comparator groups.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitkarzinogenitätsstudien an Tieren wurden nicht mit Synercid durchgeführt. Es wurden fünf genetische Toxizitätstests durchgeführt. Synercid Dalfopropristin und Quinupristin wurden im bakteriellen Reverse -Mutationstest getestet. Der chinesische Hamster -Ovarzellen -Hgprt -Gen -Mutationstest Der außerplanmäßige DNA -Synthese -Assay im Rattenhepatozyten des chinesischen Hamster -Eierstock -Zellchromosomen -Aberrations -Assays und dem Maus -Mikronklusiv -Assay -Assay in Bony -Assay im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Bone im Ovary. Dalfopristin war mit der Herstellung von Strukturchromosomenaberrationen assoziiert, wenn sie im chinesischen Hamster -Ovar -Zell -Chromosomen -Aberrationstest getestet wurden. Synercid und Quinupistin waren in diesem Assay negativ. Synercid Dalfopristin und Quinupristin waren in den anderen vier genetischen Toxizitätstests negativ.

Bei Ratten bei Dosen von bis zu 12 bis 18 mg/kg (ungefähr 0,3 bis 0,4-fache der menschlichen Dosis basierend auf Körperoberfläche) wurde keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder perinatalen/postnatalen Entwicklung beobachtet.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Fortpflanzungsstudien wurden in Mäusen mit Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (ungefähr die Hälfte der menschlichen Dosis basierend auf Körperoberfläche) in Ratten mit Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (ungefähr 2,5-mal der menschliche Dosis basierend auf Körperoberflächengebiet) und bei Rabbits bei Dosen bis zu 12 mg/kg/Tag (etwa 2,5-mal. Der Tag der Hälfte) (etwa halb die Hals-Oberflächen-Fläche) und auf die Häden, die auf der Häutungsfläche (etwa 2,5-mal kg/tagsüber) (Tag saitieren) (Tag-kg/tages Tag) (Tag sapieren, aufwiesen, aufzeigen (Sie aufzeigen. Fruchtbarkeit oder Schaden für den Fötus aufgrund von Synercid.

Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Synercid bei schwangeren Frauen. Da Studien zur Reproduktion von Tier nicht immer die menschliche Reaktion vorhersagen, sollte dieses Medikament nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Pflegemütter

In laktierenden Ratten wurde Synercid in Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Synercid in menschlicher Muttermilch ausgeschieden ist. Weil viele Medikamente in Muttermilch aus ausgeschieden sind, sollte eine Pflegefrau ausgewiesen werden, wenn Synercid verabreicht wird.

Leberinsuffizienz

Nach einer einzelnen 1-stündigen Infusion von Synercid (NULL,5 mg/kg) an Patienten mit Leberinsuffizienz-Plasmakonzentrationen waren signifikant erhöht. (Sehen Klinische Pharmakologie : Besondere Populationen .)) However the effect of dose reduction or increase in dosing interval on the pharmacokinetics of Synercid in these patients has not been studied. Therefore no recommendations can be made at this time regarding the appropriate dose modification.

Pädiatrische Verwendung

Synercid has been used in a limited number of pediatric patients under emergency-use conditions at a dose of 7.5 mg/kg q8h or q12h. However the safety Und effectiveness of Synercid in patients under 16 years of age have not been established.

Geriatrische Verwendung

In Phase 3 waren Vergleichsstudien mit synercid 37% der Patienten (n = 404) ≥ 65 Jahre alt, von denen 145 ≥ 75 Jahre alt waren. In den Phase 3 waren nicht komparative Studien 29% der Patienten (n = 346) ≥ 65 Jahre alt, von denen 112 ≥ 75 Jahre alt waren. Es gab keine offensichtlichen Unterschiede im Frequenztyp oder im Schweregrad verwandter Nebenwirkungen, einschließlich kardiovaskulärer Ereignisse zwischen älteren und jüngeren Personen.

Überdosierungsinformationen für Synercid

Es gibt vier Berichte über Patienten, die synerische Dosen mit bis zu dreimal empfohlenen (NULL,5 mg/kg) erhalten. Keine unerwünschten Ereignisse wurden möglicherweise oder wahrscheinlich mit einer Überdosierung der Synercid -Überdosierung betrachtet. Anzeichen einer akuten Überdosierung können Dyspnoe -Erbrechen -Zittern und Ataxie umfassen, wie bei Tieren, die extrem hohe Dosen (50 mg/kg) Synercid vergeben. Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten sorgfältig beobachtet und unterstützend behandelt werden. Synercid wird weder durch Peritonealdialyse noch durch Hämodialyse entfernt.

Kontraindikationen für Synercid

Synercid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Synercid oder mit vorheriger Überempfindlichkeit gegenüber anderen Streptograminen (z. B. Pristinamycin oder Virginiamycin) kontraindiziert.

Klinische Pharmakologie for Synercid

Pharmakokinetik

Quinupistin und Dalfopristin sind die wichtigsten aktiven Komponenten, die bei menschlichen Probanden in Plasma zirkulieren. Quinupistin und Dalfopristin werden in mehrere aktive Hauptmetaboliten umgewandelt: zwei konjugierte Metaboliten für Chinupristin (einer mit Glutathion und einer mit Cystein) und einem nicht konjugierten Metaboliten für Dalfopristin (gebildet durch Arzneimittelhydrolyse).

Pharmakokinetische Profile von Quinupristin und Dalfopristin in Kombination mit ihren Metaboliten wurden unter Verwendung eines Bioassays nach mehreren 60-minütigen Infusionen von Synercid in zwei Gruppen gesunder junger erwachsener männlicher Freiwilliger bestimmt. Jede Gruppe erhielt für insgesamt 9 bzw. 10 Dosen 7,5 mg/kg synercid intravenös Q12H oder Q8H. Die pharmakokinetischen Parameter waren proportional mit der Dosierung von Q12H und Q8H; Diejenigen des Q8H -Regimes sind in Tabelle 1 dargestellt:

Tabelle 1: Mittlere stationäre pharmakokinetische Parameter von Quinupistin und Dalfopristin in Kombination mit ihren Metaboliten (± SD) (Dosis = 7,5 mg/kg Q8H; n = 10)

Die Clearances von unveränderten Quinupristin und Dalfopristin sind ähnlich (NULL,72 l/h/kg), und das Verteilungsvolumen des stationären Zustands für Quinupristin beträgt 0,45 l/kg und beträgt für Dalfopristin 0,24 l/kg. Die Eliminierungs-Halbwertszeit von Quinupristin und Dalfopristin beträgt ungefähr 0,85 bzw. 0,70 Stunden.

Die Gesamtproteinbindung von Quinupristin ist höher als die von Dalfopristin. Synercid verändert nicht die In -vitro -Bindung von Warfarin an Proteine ​​im menschlichen Serum.

Die Durchdringung von unveränderten Quinupristin und Dalfopristin in nichtinflammatorischer Blasenflüssigkeit entspricht etwa 19% bzw. 11% der im Plasma geschätzten. Die Penetration in Blasenflüssigkeit von Quinupistin und Dalfopristin in Kombination mit ihren Hauptmetaboliten betrug insgesamt ungefähr 40% im Vergleich zu dem Plasma.

In vitro tritt die Transformation der Eltern in ihre wichtigsten aktiven Metaboliten durch nicht enzymatische Reaktionen auf und hängt nicht von Cytochrom-P450- oder Glutathion-Transferase-Enzymaktivitäten ab.

Synercid has been shown to be a major inhibitor (in vitro inhibits 70% cyclosporin A biotransformation at 10 mcg/mL of Synercid) of the activity of cytochrome P450 3A4 isoenzyme. (See Warnungen .))

Synercid can interfere with the metabolism of other drug products that are associated with QTc prolongation. However electrophysiologic studies confirm that Synercid does not itself induce QTc prolongation. (See Warnungen .))

Fäkale Ausscheidung bildet den Hauptausscheidungsweg für Elternmedikamente und deren Metaboliten (75 bis 77% der Dosis). Die Ausscheidung im Urin macht ungefähr 15% des Quinupistins und 19% der Dalfopristin -Dosis aus. Präklinische Daten bei Ratten haben gezeigt, dass ungefähr 80% der Dosis in der ausgeschieden sind sogar Und suggest that in man biliary excretion is probably the principal route for fecal elimination.

Besondere Populationen

Ältere Menschen

Die Pharmakokinetik von Quinupistin und Dalfopristin wurde in einer Population älterer Menschen (Bereich 69 bis 74 Jahre) untersucht. Die Pharmakokinetik der Arzneimittelprodukte wurde bei diesen Probanden nicht verändert.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Quinupristin und Dalfopristin wird nicht durch Geschlecht modifiziert.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance von 6 bis 28 ml/min stieg die AUC von Quinupistin und Dalfopristin in Kombination mit ihren Hauptmetaboliten um etwa 40% bzw. 30%.

Bei Patienten, die sich einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse -Dialyse -Clearance für Quinupristin Dalfopristin und ihre Metaboliten unterziehen, sind vernachlässigbar. Das Plasma AUC von unveränderten Quinupristin und Dalfopristin stieg um etwa 20% bzw. 30%. Das hohe Molekulargewicht beider Komponenten von Synercid deutet darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass es durch Hämodialyse entfernt wird.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Scores A und B) wurde die terminale Halbwertszeit von Quinupristin und Dalfopristin nicht modifiziert. Die AUC von Quinupistin und Dalfopristin in Kombination mit ihren Hauptmetaboliten stieg jedoch um etwa 180% bzw. 50%. (Sehen Dosierung und Verwaltung Und VORSICHTSMASSNAHMEN .))

Fettleibigkeit (Body Mass Index ≥30): Bei adipösen Patienten stieg die Cmax und die AUC von Quinupristin um etwa 30% und die von Dalfopristin um etwa 40%.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Synercid bei Patienten unter 16 Jahren wurde nicht untersucht.

Mikrobiologie

Die Streptograminkomponenten von synercid quinupristin und dalfopristin sind in einem Verhältnis von 30 Teilen Quinupristin zu 70 Teilen Dalfopristin vorhanden. Diese beiden Komponenten wirken synergistisch, so dass die mikrobiologische In -vitro -Aktivität von Synercid größer ist als die der Komponenten einzeln. Die Metaboliten von Quinupistin und Dalfopristin tragen auch zur antimikrobiellen Aktivität von Synercid bei. In -vitro -Synergismus der Hauptmetaboliten mit der komplementären Elternverbindung wurde nachgewiesen.

Wirkungsmechanismus

Die Wirkstelle von Quinupistin und Dalfopristin ist das bakterielle Ribosom. Es wurde gezeigt, dass Dalfopristin die frühe Phase der Proteinsynthese hemmt, während Chinupristin die späte Phase der Proteinsynthese hemmt. Synercid ist bakterizid gegen Isolate von Methicillin-Sicht und Methicillin-resistenten Staphylokokken. Die Wirkungsweise von Synerc unterscheidet sich von der anderer Klassen von antibakteriellen Mitteln wie den Aminoglykosiden-Glycopeptiden von ãmt-Lactams-Lactams-Linkosamiden und Tetracyclines. Daher gibt es keine Kreuzresistenz zwischen Synercid und diesen Wirkstoffen, wenn sie nach der MIC -Methode der minimalen Hemmkonzentration (MIC) getestet werden.

Widerstand

Widerstand to Synercid is associated with resistance to both components (i.e. quinupristin Und dalfopristin). In non-comparative studies emerging resistance to Synercid has occurred.

Wechselwirkung mit anderen Antibakterien

In -vitro -Kombinationstest von synercid mit aztreonam cefotaxim ciprofloxacin und gentamicin gegen Enterobacteriaceae Und Pseudomonas aeruginosa zeigte keinen Antagonismus.

In vitro combination testing of Synercid with prototype drugs of the following classes: aminoglycosides (gentamicin) β-lactams (cefepime ampicillin and amoxicillin) glycopeptides (vancomycin) quinolones (ciprofloxacin) tetracyclines (doxycycline) and also chloramphenicol against enterococci and Staphylococci zeigte keinen Antagonismus.

Antimikrobielle Aktivität

Synercid has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro Und in clinical infections as described in the INDICATIONS AND USAGE section.

Grampositive Bakterien

Staphylococcus aureus (Nur Methicillin-sanfizierbare Isolate)
Streptococcus pyogenes

Die folgenden In -vitro -Daten sind verfügbar, aber ihre klinische Bedeutung ist unbekannt.

Mindestens 90 Prozent der folgenden Bakterien weisen eine in vitro minimale Hemmkonzentration (MIC) unter dem anfälligen Haltepunkt für Quinupristin und Dalfopristin (Synercid) gegen Isolate einer ähnlichen Gattung oder Organismsgruppe auf. Die Wirksamkeit von Synercid bei der Behandlung klinischer Infektionen aufgrund dieser Bakterien wurde jedoch nicht in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien festgelegt.

Grampositive Bakterien

CoryNebacterium JeikeiN
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistente Isolate)
Staphylococcus epidermidis (einschließlich Methicillin-resistenter Isolate)
Streptococcus agalactiae

Empfindlichkeitstest

Für spezifische Informationen zu Suszeptibilitätstest -Interpretationskriterien und zugehörigen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Medikament erkannt wurden, siehe: https://www.fda.gov/stic.

Klinische Studien

Vergleichende Versuche

Komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen

Zwei randomisierte offene klinische Studien mit offener Label (NULL,5 mg/kg Q12H intravenös [IV]) bei der Behandlung komplizierter Haut- und Hautstrukturinfektionen wurden durchgeführt. Das Vergleichsmittel war in der ersten Studie (JRV 304) und Cefazolin (1G Q8H IV) in der zweiten Studie (JRV 305) Oxacillin (2G Q6H IV); In beiden Studien konnte Vancomycin (1G Q12H IV) für den angegebenen Komparator jedoch ersetzt werden, wenn der kausative Erreger vermutet wurde, dass Methicillin-resistentes Staphylokokken oder wenn der Patient gegen Penicilline Cephalosporine oder Carbapeneme allergisch war. Studie JRV 304 hat 450 Patienten (n = 229 Synercid; n = 221 Vergleicher) und Studie JRV 305 443 Patienten (n = 221 Synercid; n = 222 Vergleicher) eingeschlossen.

In der ersten Studie wurde festgestellt, dass 105 Patienten (NULL,9%) und 106 Patienten (NULL,0%) in den Synercid- bzw. Vergleichsarmen klinisch bewertbar sind. Für die zweite Studie betrugen diese Werte 113 (NULL,1%) und 120 (NULL,1%) Patienten in den Synercid- bzw. Vergleichsarmen. Es wurde festgestellt

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Für die Patienten, die in der Studie JRV 304 klinisch bewertbar waren, betrug die Erfolgsrate 49,5% im synercid arm und 51,9% im Vergleichsarm. In der Studie JRV 305 betrugen die Erfolgsraten 66,4% bzw. 64,2% in den Synercid- bzw. Vergleichsarmen.

Tabelle 10 zeigt die klinische Erfolgsrate (kombinierte Ergebnisse von zwei klinischen Studien) in der klinisch bewertbaren Population. Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten in den Untergruppen konnten statistische Schlussfolgerungen nicht gezogen werden.

Tabelle 10: Die klinische Erfolgsrate in der klinisch bewertbaren Population

Sicherheit

Die Therapieunterbrechungen aufgrund unerwünschter Reaktionen, die wahrscheinlich oder möglicherweise aufgrund einer medikamentösen Therapie waren, trat mehr als viermal in der Synercid -Gruppe auf als in der Komparatorgruppe. Ungefähr die Hälfte der Diskontinuationen im synerischen Arm war auf venöse unerwünschte Ereignisse zurückzuführen. (Sehen Nebenwirkungen : Klinische Reaktionen : Haut- und Hautstrukturuntersuchungen .))

Patienteninformationen für Synercid

Durchfall is a common problem caused by antibiotics which usually ends when the antibiotic is discontinued. Sometimes after starting treatment with antibiotics patients can develop watery Und bloody stools (with or without stomach cramps Und Fieber) even as late as two or more months after having taken the last dose of the antibiotic. If this occurs patients should contact their physician as soon as possible.

Die Patienten sollten beraten werden, dass antibakterielle Medikamente einschließlich Synercid nur zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden sollten. Sie behandeln keine Virusinfektionen (z. B. die Erkältung). Wenn Synercid zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben wird, sollte Patienten mitgeteilt werden, dass es zwar üblich ist, sich im Verlauf der Therapie besser zu fühlen, sollten die Medikamente genau wie angeführt eingenommen werden. Das Überspringen von Dosen oder nicht abschließend den vollständigen Therapieverlauf kann (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenz entwickeln und in Zukunft nicht durch synerische oder andere antibakterielle Arzneimittel behandelt werden können.