Tarceva

Beschreibung für Tarceva

Tarceva (Erlotinib) Ein Kinase-Inhibitor ist ein Quinazolinamin mit dem chemischen Namen N- (3-Ethynylphenyl) -67-Bis (2-Methoxyethoxy) 4-Quinazolinamin. Tarceva enthält Erlotinib als Hydrochloridsalz mit der folgenden strukturellen Formel:

Erlotinib Hydrochlorid hat die molekulare Formel C ₂₂ H ₂₃ N ₃ O ₄ .HCl und ein Molekulargewicht von 429,90. Das Molekül hat eine PKA von 5,42 bei 25 ° C. Erlotinib Hydrochlorid ist in Methanol leicht löslich in Wasser und in Acetonitrilaceton -Ethylacetat und Hexan praktisch unlöslich.

Die wässrige Löslichkeit von Erlotinib -Hydrochlorid hängt vom pH -Wert mit erhöhter Löslichkeit bei einem pH -Wert von weniger als 5 aufgrund der Protonierung des sekundären Amin ab. Über den pH -Bereich von 1,4 bis 9,6 maximale Löslichkeit von ungefähr 0,4 mg/ml tritt bei einem pH von ungefähr 2 auf.

TARCEVA tablets for oral administration are available in three dosage strengths containing erlotinib hydrochloride (27.3 mg 109.3 mg and 163.9 mg) equivalent to 25 mg 100 mg and 150 mg erlotinib and the following inactive ingredients: lactose monohydrate hypromellose hydroxypropyl cellulose magnesium stearate microcrystalline cellulose Natriumstärke Glykolat Natriumlaurylsulfat und Titandioxid. Die Tabletten enthalten auch Spurenmengen von Farbzusatzstoffen einschließlich FD

Verwendung für Tarceva

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

Tarceva® ist angezeigt für

• Die Behandlung von Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), deren Tumoren epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) Exon 19-Deletionen oder Exon 21 (L858R) -Userubstitutsmutationen aufweisen Klinische Studien ].

Einschränkungen der Nutzung

• Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva wurden bei Patienten mit NSCLC, deren Tumoren andere EGFR -Mutationen haben, nicht festgestellt [siehe Klinische Studien ].
• Tarceva wird nicht für die Verwendung in Kombination mit Chemotherapie auf Platinbasis empfohlen [siehe Klinische Studien ].

Bauchspeicheldrüsenkrebs

Tarceva in Kombination mit Gemcitabin ist für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittener nicht resezierbarer oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs angezeigt [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Tarceva

Auswahl von Patienten mit metastasierendem NSCLC

Ausgewählte Patienten zur Behandlung von metastasierendem NSCLC mit Tarceva basierend auf dem Vorhandensein von EGFR -Exon -19 -Deletionen oder Exon 21 (L858R) -Substitutionsmutationen in Tumor- oder Plasma -Proben [siehe Klinische Studien ]. If these mutations are not detected in a plasma specimen test tumor tissue if available. Information on FDA-approved tests for the detection of EGFR mutations in NSCLC is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Empfohlene Dosis - NSCLC

Die empfohlene tägliche Dosis von Tarceva für NSCLC beträgt 150 mg auf leeren Magen, d. H. Mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Aufnahme von Nahrung. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Empfohlene Dosis - Bauchspeicheldrüsenkrebs

Die empfohlene tägliche Dosis von Tarceva bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist 100 mg einmal täglich in Kombination mit Gemcitabin aufgenommen. Nehmen Sie Tarceva mit leerem Magen, d. H. Mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Einnahme von Nahrung. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt [siehe Klinische Studien ].

Dosisänderungen

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

25 mg Tabletten: Rundes biconvexes Gesicht und gerade Seiten weiße filmbeschichtete in Orange mit T und 25 auf einer Seite und auf der anderen Seite.

100 mg Tabletten: Rundes bikonvexes Gesicht und gerade Seiten weiße filmbeschichtete in Grau gedruckt mit T und 100 auf einer Seite und auf der anderen Seite.

Morphinsulf IR 15 mg Registerkarte

150 mg Tabletten: Rundes Bikonvex-Gesicht und gerade Seiten weiße filmbeschichtete in Maroon mit T und 150 auf einer Seite und auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

25 mg Tabletten : Runde biconvexe Gesicht und gerade Seiten weiße filmbeschichtete in Orange mit einem T und 25 auf der einen Seite und auf der anderen Seite gedruckt; Lieferung in: Flaschen von 30: NDC 50242-062-01

100 mg Tabletten : Runde biconvexe Gesicht und gerade Seiten weiße filmbeschichtete in Grau gedruckt mit T und 100 auf der einen Seite und auf der anderen Seite; Lieferung in: Flaschen von 30: NDC 50242-063-01

150 mg Tabletten : runde biconvexe Gesicht und gerade Seiten weiße filmbeschichtete in Maroon mit T und 150 auf der einen Seite gedruckt und auf der anderen Seite einfach; Lieferung in: Flaschen von 30: NDC 50242-064-01

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen zu einer 59 ° F -86 ° F (15 ° C -30 ° C). Sehen USP -kontrollierte Raumtemperatur .

Hergestellt für: OSI Pharmaceuticals LLC Northbrook IL 60062 Ein Tochterunternehmen des Astellas Pharma US Inc. Produkts aus Japan oder Italien - Siehe Flaschenetikett für den Ursprung. Verteilt von: Genentech USA Inc. Ein Mitglied der Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Überarbeitet: Okt. 2016

Nebenwirkungen for Tarceva

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen, die Todesfälle umfassen können, werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Nierenversagen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hepatotoxizität mit oder ohne hepatische Beeinträchtigung [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Magen -Darm -Perforation [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Bullus- und Peeling -Hautstörungen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Zerebrovaskulärer Unfall [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Mikroangiopathische hämolytische Anämie mit Thrombozytopenie [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Augenstörungen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Blutung bei Patienten, die Warfarin einnehmen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Versuchserfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheitsbewertung von Tarceva basiert auf mehr als 1200 Krebspatienten, die Tarceva als Monotherapie mehr als 300 Patienten erhalten haben, die Tarceva 100 oder 150 mg plus Gemcitabin und 1228 Patienten, die gleichzeitig Tarceva erhielten, mit anderen Chemotherapien erhielten. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen mit Tarceva sind Hautausschläge und Durchfall, die normalerweise während des ersten Behandlungmonats auftreten. Die Inzidenzen von Hautausschlag und Durchfall aus klinischen Studien von Tarceva zur Behandlung von NSCLC und Bauchspeicheldrüsenkrebs betrugen 70% bei Ausschlag und 42% für Durchfall.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Erstlinienbehandlung von Patienten mit EGFR-Mutationen

Die häufigsten (≥ 30%) Nebenwirkungen bei mit Tarceva behandelten Patienten waren Durchfall-Asthenie-Hustendyspnoe und verminderter Appetit. Bei Tarceva-behandelten Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Ausschlag 15 Tage und die mittlere Zeit für den Einsetzen von Durchfall 32 Tagen.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen des Grades 3-4 bei mit Tarceva behandelten Patienten waren Hautausschlag und Durchfall.

Dosisunterbrechungen oder Reduktionen aufgrund unerwünschter Reaktionen traten bei 37% der mit Tarceva behandelten Patienten und 14,3% der mit Tarceva behandelten Patienten die Therapie aufgrund unerwünschter Reaktionen ab. Bei Tarceva-behandelten Patienten berichteten die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen, die zu einer Dosismodifikation führten (13%) Durchfall (10%) und Asthenie (NULL,6%).

Häufige Nebenwirkungen in Studie 1, die bei mindestens 10% der Patienten, die Tarceva oder Chemotherapie erhalten haben, auftreten, und eine Zunahme von ≥ 5% in der mit Tarceva behandelten Gruppe werden von den gemeinsamen Toxizitätskriterien der National Cancer Institute bewertet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen mit einer Inzidenzrate von ≥ 10% und einem Anstieg von ≥ 5% in der mit Tarceva behandelten Gruppe (Studie 1)

Lebertoxizität : Ein von Tarceva behandelter Patient hatte ein tödliches Versagen von Lebern, und vier zusätzliche Patienten hatten in Studie 1 den Leber-Test-Anomalien des Grades 3-4. [Siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Erhaltungsbehandlung

Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität, die bei mindestens 3% der mit Tarceva mit einem Agent-Tarceva behandelten Patienten und mindestens 3% häufiger als in der Placebo-Gruppe in der randomisierten Erhaltungsstudie (Studie 3) auftrat (Studie 3), werden in Tabelle 2 durch den NCI-CTCAE V3,0-Grad zusammengefasst.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tarceva 150 mg mit einem Agenten erhielten, waren Hautausschlag und Durchfall. Ausschlag von 3 bis 4 Grad und Durchfall traten bei 9% bzw. 2% bei mit Tarceva behandelten Patienten auf. Hautausschlag und Durchfall führten zu einem Studienabbruch bei 1% bzw. 0,5% der mit Tarceva behandelten Patienten. Bei 5% bzw. 3% der Patienten war eine Dosisreduktion oder Unterbrechung von Hautausschlag und Durchfall erforderlich. Bei Tarceva-behandelten Patienten betrug die mittlere Zeit bis zum Ausschlag 10 Tage und die mediane Zeit für den Einsetzen von Durchfall von 15 Tagen.

Tabelle 2: NSCLC-Erhaltungsstudie: Nebenwirkungen mit einer Inzidenzrate von ≥ 10% und einer Erhöhung von ≥ 5% in der Tarceva-Gruppe mit einer Agent im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Studie 3)

Lebertestanomalien einschließlich ALT-Erhöhungen wurden bei 3% der mit Tarceva behandelten Patienten und 1% der mit Placebo behandelten Patienten mit 2% Grad 2 oder höher beobachtet. Bilirubin-Erhöhungen Grades 2 und oberhalb von 5% der mit Tarceva behandelten Patienten und bei beobachtet <1% in the placebo group [sehen Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Behandlung der zweiten/dritten Linie

Nebenwirkungen unabhängig von der Kausalität, die bei mindestens 10% der mit Tarceva mit einem Agent-Tarceva behandelten Patienten und mindestens 5% häufiger als in der Placebo-Gruppe in der randomisierten Studie mit Patienten mit NSCLC auftrat, werden in Tabelle 3 zusammengefasst.

Die häufigsten Nebenwirkungen in dieser Patientenpopulation waren Hautausschlag und Durchfall. Ausschlag von 3 bis 4 Grad und Durchfall traten bei 9% bzw. 6% bei mit Tarceva behandelten Patienten auf. Hautausschlag und Durchfall führten jeweils zu einer Studienabnahme bei 1% der mit Tarceva behandelten Patienten. Sechs Prozent und 1% der Patienten benötigten eine Dosisreduktion für Hautausschlag bzw. Durchfall. Die mediane Zeit für den Ausschlag betrug 8 Tage und die mediane Zeit für den Auftreten von Durchfall betrug 12 Tage.

Tabelle 3: NSCLC 2./3. Linie Studie: Nebenwirkungen mit einer Inzidenzrate von ≥ 10% und einer Erhöhung von ≥ 5% in der Tarceva-Gruppe im Einzel-Agent im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Studie 4)

Leberfunktionstestanomalien [einschließlich erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) -Aspartataminotransferase (AST) und Bilirubin] wurden bei Patienten beobachtet, die Tarceva-Einzel-Agent-Tarceva 150 mg erhielten. Diese Erhöhungen waren hauptsächlich vorübergehend oder mit Lebermetastasen verbunden. Grad 2 [> 2,5 - 5,0 x Obergrenze der normalen (ULN)] Alt -Erhöhungen traten in 4% auf und traten <1% of TARCEVA and placebo treated patients respectively. Grade 3 (> 5,0 - 20,0 x Uln) Erhöhungen wurden bei Patienten mit Tarceva nicht beobachtet. Die Tarceva -Dosierung sollte unterbrochen oder abgebrochen werden, wenn Änderungen der Leberfunktion schwerwiegend sind [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Bauchspeicheldrüsenkrebs -Tarceva Administered Concurrently with Gemcitabine

Dies war eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Tarceva (150 mg oder 100 mg täglich) oder Placebo plus Gemcitabin (1000 mg/m² durch intravenöse Infusion) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Pankreaskrebs (Studie 5). Die Sicherheitspopulation umfasste 282 Patienten in der Erlotinib -Gruppe (259 in der 100 -mg -Kohorte und 23 in der 150 -mg -Kohorte) und 280 Patienten in der Placebo -Gruppe (256 in der 100 -mg -Kohorte und 24 in der 150 -mg -Kohorte).

Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der mit Tarceva 100 mg plus Gemcitabin behandelten Patienten in der randomisierten Studie mit Patienten mit Pankreaskrebs (Studie 5) auftraten, wurden in Tabelle 4 gemäß NCI-CTC V2.0 bewertet.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, die Tarceva 100 mg plus Gemcitabin erhielten, waren Müdigkeitsausschlag Übelkeit Anorexie und Durchfall. In der Tarceva plus Gemcitabine Arm Grad 3-4 wurden bei 5% der Patienten jeweils Ausschlag und Durchfall gemeldet. Die mittlere Zeit für den Einsetzen von Hautausschlag und Durchfall betrug 10 Tage bzw. 15 Tage. Hautausschlag und Durchfall führten jeweils zu einer Dosisreduktion bei 2% der Patienten und führten zu einer Studienabbruch bei bis zu 1% der Patienten, die Tarceva plus Gemcitabin erhielten. Schwere Nebenwirkungen (≥ Grad 3 NCI-CTC) in der Tarceva-plus-Gemcitabine-Gruppe mit Inzidenzen <5% included syncope arrhythmias ileus pancreatitis hemolytic anemia including microangiopathic hemolytic anemia with thrombocytopenia myocardial infarction/ischemia Zerebrovaskulärer Unfalls including cerebral hemorrhage Und renal insufficiency [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

The 150 mg cohort was associated with a higher rate of certain class-specific adverse reactions including rash and required more frequent dose reduction or interruption.

Tabelle 4: Nebenwirkungen mit einer Inzidenzrate von ≥ 10% und einem Anstieg von ≥ 5% bei Tarceva-behandelten Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten: 100 mg Kohorte (Studie 5)

Zehn Patienten (4%) in der Tarceva/Gemcitabine -Gruppe und drei Patienten (1%) in der Placebo/Gemcitabine -Gruppe entwickelten eine tiefe venöse Thrombose. Die allgemeine Inzidenz von thrombotischen Ereignissen des 3 oder 4, einschließlich einer tiefen venösen Thrombose, betrug 11% für Tarceva plus Gemcitabin und 9% für Placebo plus Gemcitabin.

Die Inzidenzen von Lebertestanomalien (≥ Grad 2) in Studie 5 sind in Tabelle 5 bereitgestellt [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tabelle 5: Anomalien für Lebertest bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs: 100 mg Kohorte (Studie 5)

NSCLC- und Pankreasindikationen: Ausgewählte Nebenwirkungen von niedriger Frequenz

Magen -Darm -Störungen

Es wurden Fälle von gastrointestinalen Blutungen (einschließlich Todesfällen) berichtet, die mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Warfarin oder NSAID verbunden sind [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. These adverse reactions were reported as peptic ulcer bleeding (gastritis gastroduodenal ulcers) hematemesis hematochezia melena Und hemorrhage from possible colitis.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Tarceva nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse in Kombination mit Statintherapie

Augenstörungen: Augenentzündung einschließlich Uveitis

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Tarceva

CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Tarceva mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder einem kombinierten CYP3A4- und CYP1A2-Inhibitor erhöhte die Erlotinib-Exposition. Erlotinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP1A2 metabolisiert. Eine erhöhte Exposition von Erlotinib kann das Risiko einer expositionsbedingten Toxizität erhöhen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Vermeiden Sie Tarceva mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir Clarithromycin Conivaptan Indinavir Itraconazol Ketoconazol Lopinavir/Ritonavir Nefazodon Voriconazol-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Voricin-Voricin-Voricin-Grapel-Grapel-Grapykin-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapel-Grapfel-Grapfel-Grapel-Grapfel-Grapel-Grapfel-Grapel-Grapfel-Grapel-Grapfel-Grapel-Grapel-Grapfel. Saft) oder ein kombinierter CYP3A4- und CYP1A2 -Inhibitor (z. B. Ciprofloxacin). Reduzieren Sie die Tarceva-Dosierung, wenn Sie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder einem kombinierten CYP3A4- und CYP1A2-Inhibitor zusammenarbeiten, wenn die gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist [siehe Dosierung und Verwaltung ].

CYP3A4 -Induktoren

Vorbehandlung mit einem CYP3A4-Induktor vor Tarceva verringerte die Erlotinib-Exposition [siehe Klinische Pharmakologie ]. Increase the Tarceva dosage if co-administration with CYP3A4 inducers (e.g. carbamazepine phenytoin rifampin rifabutin rifapentine Phenobarbital Und St. John's wort) is unavoidable [sehen Dosierung und Verwaltung ].

CYP1A2 -Induktoren und Zigarettenrauchen

Die Zigarettenrauchen verringerte die Erlotinib -Exposition. Vermeiden Sie das Rauchen von Tabak (CYP1A2 -Induktor) und vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Tarceva mit moderaten CYP1A2 -Induktoren (z. B. Terflunomid -Rifampin oder Phenytoin). Erhöhen Sie die Tarceva-Dosierung bei Patienten, die Tabak rauchen oder wenn sie mit moderaten CYP1A2-Induktoren gleichzeitig verabreicht wird [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Medikamente der Erhöhung des pH -Werts des Magens

Die gleichzeitige Verabreichung von Tarceva mit Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Omeprazol) und H-2-Rezeptorantagonisten (z. B. Ranitidin) verringerten die Erlotinib-Exposition [siehe Klinische Pharmakologie ]. For proton pump inhibitors avoid concomitant use if possible. For H2 receptor antagonists Und antacids modify the dosing schedule [sehen Dosierung und Verwaltung ]. Increasing the dose of Tarceva when co-administered with gastric PH elevating agents is not likely to compensate for the loss of exposure.

Antikoagulanzien

Wechselwirkung mit von Cumarin abgeleiteten Antikoagulanzien, einschließlich Warfarin, was zu einem erhöhten internationalen normalisierten Verhältnis (INR) führt, und bei Patienten, die Tarceva erhielten, wurden in einigen Fällen tödlich beschrieben. Überwachen Sie regelmäßig die Prothrombinzeit oder INR bei Patienten, die von Coumarin abgeleitete Antikoagulanzien einnehmen. Dosisänderungen von Tarceva werden nicht empfohlen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Nebenwirkungen ].

Warnungen für Tarceva

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Tarceva

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei der Tarceva -Behandlung können Fälle von schwerwiegendem ILD einschließlich tödlicher Fälle auftreten. Die allgemeine Inzidenz von ILD bei ungefähr 32000 TARCEVA-behandelten Patienten in unkontrollierten Studien und Studien mit gleichzeitiger Chemotherapie betrug ungefähr 1,1%. Bei Patienten mit ILD lag der Beginn der Symptome zwischen 5 Tagen und mehr als 9 Monaten (mittlerer 39 Tage) nach Initiierung der Tarceva -Therapie.

Zurückhalten von Tarceva für den akuten Einsetzen neuer oder progressiver ungeklärter Lungensymptome wie Dyspnoe -Husten und Fieber bis zur diagnostischen Bewertung. Wenn ILD dauerhaft bestätigt wird, tarceva [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Nierenversagen

Das Hepatorenal -Syndrom schwerer akuter Nierenversagen einschließlich tödlicher Fälle und Niereninsuffizienz kann bei der Tarceva -Behandlung auftreten. Das Nierenversagen kann sich aus einer Verschlimmerung der zugrunde liegenden Basisfunktionsstörung oder einer schweren Dehydration ergeben. Die gepoolte Inzidenz schwerer Nierenbeeinträchtigungen in den 3 Monotherapie -Lungenkrebsstudien betrug 0,5% in den Tarceva -Armen und 0,8% in den Kontrollarmen. Die Inzidenz von Nierenbeeinträchtigungen in der Pankreaskrebsstudie betrug 1,4% im Tarceva plus Gemcitabine -Arm und 0,4% im Kontrollarm. Zurückhaltung von Tarceva bei Patienten, die eine schwere Nierenbeeinträchtigung entwickeln, bis die Nierentoxizität gelöst ist. Führen Sie während der Tarceva -Behandlung eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion und Serumelektrolyte durch [siehe Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung ].

Hepatotoxizität mit oder ohne hepatische Beeinträchtigung

Leberversagen und hepatorisches Syndrom einschließlich tödlicher Fälle können bei Tarceva -Behandlung bei Patienten mit normaler Leberfunktion auftreten. Das Risiko einer Leber -Toxizität ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht. In klinischen Studien, in denen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberbeeinträchtigung ausgeschlossen wurden, betrug die gepoolte Inzidenz von Leberversagen in den 3 Monotherapie -Lungenkrebsstudien bei den Tarceva -Armen und 0% in den Kontrollarmen 0,4%. Die Inzidenz von Leberversagen in der Pankreaskrebsstudie betrug im Tarceva plus Gemcitabine -Arm 0,4% und 0,4% im Kontrollarm. In einer pharmakokinetischen Studie an 15 Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Kind-Pugh B) im Zusammenhang mit einer signifikanten Lebertumorbelastung starben 10 dieser 15 Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Tarceva-Dosis. Ein Patient starb an einem Patienten mit dem Hepatorenal -Syndrom 1, der an einem schnell fortschreitenden Leberversagen starb, und die verbleibenden 8 Patienten starben an einer progressiven Erkrankung. Sechs der zehn starben Patienten hatten die Grundlinie insgesamt Bilirubin> 3 x Uln.

Führen Sie während der Behandlung mit Tarceva periodische Lebertests (Transaminasen Bilirubin und alkalische Phosphatase) durch. Eine erhöhte Häufigkeit der Überwachung der Leberfunktion ist für Patienten mit bereits bestehender Leberbeeinträchtigung oder Gallenobstruktion erforderlich. Zurückhaltung von Tarceva bei Patienten ohne bereits bestehende Leberbeeinträchtigung für die gesamten Bilirubinspiegel größer als die Obergrenze der Normal- oder Transaminasen, die größer als das Fünffache der Obergrenze der Normalen sind. Zurückhaltung von Tarceva bei Patienten mit bereits bestehender Leberbeeinträchtigung oder gleichen Obstruktion zur Verdoppelung von Bilirubin oder Verdreifachung der Transaminasen-Werte über die Grundlinie. Tarceva bei Patienten einstellen, deren abnormale Leberprüfungen die oben genannten Kriterien erfüllen Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Magen -Darm -Perforation

Magen -Darm -Perforation including fatal cases can occur with Tarceva treatment. Patients receiving concomitant anti-angiogenic agents corticosteroids NSAIDs or taxane-based Chemotherapie or who have prior history of peptic ulceration or diverticular disease may be at increased risk of perforation [sehen Nebenwirkungen ]. The pooled incidence of gastrointestinal perforation in the 3 monotherapy lung cancer studies was 0.2% in the Tarceva arms Und 0.1% in the control arms. The incidence of gastrointestinal perforation in the pancreatic cancer study was 0.4% in the Tarceva plus gemcitabine arm Und 0% in the control arm. Permanently discontinue Tarceva in patients who develop gastrointestinal perforation [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Bullus- und Peeling -Hautstörungen

Bullous Blasen- und Peeling-Hauterkrankungen, einschließlich Fälle, die auf das Stevens-Johnson-Syndrom/eine toxische epidermale Nekrolyse hinweisen, die in einigen Fällen tödlich waren Nebenwirkungen ]. The pooled incidence of bullous Und exfoliative skin disorders in the 3 monotherapy lung cancer studies was 1.2% in the Tarceva arms Und 0% in the control arms. The incidence of bullous Und exfoliative skin disorders in the pancreatic cancer study was 0.4% in the Tarceva plus gemcitabine arm Und 0% in the control arm. Tarceva einstellen treatment if the patient develops severe bullous blistering or exfoliating conditions [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Zerebrovaskulärer Unfall

In der Pankreas -Karzinom -Studie entwickelten sieben Patienten in der Tarceva/Gemcitabine -Gruppe zerebrovaskuläre Unfälle (Inzidenz: 2,5%). Eines davon war hämorrhagisch und das einzige tödliche Ereignis. Im Vergleich zur Placebo/Gemcitabine -Gruppe gab es keine zerebrovaskulären Unfälle. Die gepoolte Inzidenz von zerebrovaskulärem Unfall in den 3 Monotherapie -Lungenkrebsstudien betrug 0,6% in den Tarceva -Armen und nicht höher als in den Kontrollarmen.

Mikroangiopathische hämolytische Anämie mit Thrombozytopenie

Die gepoolte Inzidenz einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie mit Thrombozytopenie in den 3 Monotherapie -Lungenkrebsstudien betrug 0% in den Tarceva -Armen und 0,1% in den Kontrollarmen. Die Inzidenz einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie mit Thrombozytopenie in der Pankreaskrebsstudie betrug 1,4% im Tarceva plus Gemcitabine -Arm und 0% im Kontrollarm.

Augenstörungen

Verringerte Tränenproduktion abnormale Wimpernwachstum Keratokonjunktivitis SICCA oder Keratitis kann bei der Tarceva -Behandlung auftreten und zu Hornhautperforation oder -ulzeration führen [siehe Nebenwirkungen ]. The pooled incidence of ocular disorders in the 3 monotherapy lung cancer studies was 17.8% in the Tarceva arms Und 4% in the control arms. The incidence of ocular disorders in the pancreatic cancer study was 12.8% in the Tarceva plus gemcitabine arm Und 11.4% in the control arm. Interrupt or discontinue Tarceva therapy if patients present with acute or worsening ocular disorders such as Augenschmerzen [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Blutung bei Patienten, die Warfarin einnehmen

Eine schwere und tödliche Blutung im Zusammenhang mit internationalem normalisierten Verhältnis (INR) -Esthöhen kann auftreten, wenn Tarceva und Warfarin gleichzeitig verabreicht werden. Überwachen Sie regelmäßig die Prothrombinzeit und die INR während der Behandlung von Tarceva bei Patienten, die Warfarin oder andere Cumarin-Derivat-Antikoagulanzien einnehmen [siehe Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf tierischen Daten und seinem Wirkungsmechanismus kann Tarceva bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Bei der Verabreichung der Organogenese führte die Verabreichung von Erlotinib zu einer Embryo-fetalen Letalität und Abtreibung bei Kaninchen bei Expositionen ungefähr das Dreifache der Exposition bei der empfohlenen täglichen Dosis von 150 mg. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Implantat Geburtenkontrolle schlechte Nebenwirkungen

Beratung von Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung und einen Monat nach der letzten Dosis von Tarceva zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Zweijährige Karzinogenitätsstudien wurden bei Mäusen und Ratten mit Erlotinib in oralen Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag bei Mäusen 5 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten und 10 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten durchgeführt. Die Studien waren negativ für krebserregende Befunde. Die Exposition bei Mäusen bei der höchsten getesteten Dosis betrug ungefähr das 10 -fache der Exposition beim Menschen bei der Erlotinib -Dosis von 150 mg/Tag. Die höchste Dosis, die bei männlichen Ratten bewertet wurde, führte zu Expositionen, die zweimal beim Menschen waren, und die Exposition bei der höchsten getesteten Dosis bei weiblichen Ratten war etwas niedriger als die beim Menschen.

Erlotinib verursachte in einer Reihe von In -vitro -Assays (bakterielle Mutation menschlicher Lymphozytenchromosomen -Aberration und Säugetierzellmutation) und in der vergeblich Mausknochenmarkmikronukleus -Test.

Erlotinib beeinträchtigte die Fruchtbarkeit weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf tierischen Daten und seinem Wirkungsmechanismus kann Tarceva bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Begrenzte verfügbare Daten zur Verwendung von Tarceva bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um das Risiko von schweren Geburtsfehlern oder Fehlgeburten zu informieren. Bei der Verabreichung der Organogenese führte die Verabreichung von Erlotinib zu einer Embryo-fetalen Letalität und Abtreibung bei Kaninchen bei Expositionen ungefähr das Dreifache der Exposition bei der empfohlenen täglichen Dosis von 150 mg. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Es wurde gezeigt, dass Erlotinib mütterliche Toxizität verursacht, was zu einer Embryo-fetalen Letalität und Abtreibung bei Kaninchen führt, wenn sie während der Organogenesezeit in Dosen verabreicht werden, die zu etwa dreimaligen Plasmakonzentrationen führen, die bei der empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wurden (AUCs bei 150 mg täglicher Dosis). Im gleichen Zeitraum gab es keinen Anstieg der Inzidenz von Embryo-Fetal-Letalität oder Abtreibung bei Kaninchen oder Ratten in Dosen, was zu Expositionen führte, die ungefähr denen beim Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis entsprechen. In einer unabhängigen Fruchtbarkeitsstudie, die weibliche Ratten mit 30 mg/m²/Tag oder 60 mg/m²/Tag (NULL,3 oder 0,7 -mal die empfohlene tägliche Dosis mg/m²) von Erlotinib behandelt wurden, stieg eine Erhöhung der frühen Resorptionen, die zu einem Rückgang der Anzahl der lebenden Feten führten.

No teratogenic effects were observed in rabbits or rats dosed with erlotinib during organogenesis at doses up to 600 mg/m²/day in the rabbit (3 times the plasma drug concentration seen in humans at 150 mg/day) and up to 60 mg/m²/day in the rat (0.7 times the recommended dose of 150 mg/day on a mg/m² basis).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Erlotinib in der Muttermilch oder über die Auswirkungen von Erlotinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen aus Tarceva, einschließlich interstitieller Lungenerkrankungen Hepatotoxizitätsbuden und peelungsübergreifendem Hautstörungen, mikroangiopathische hämolytische Anämie mit Thrombozytopenie Augenstörungen und Diarrhea. Beraten Sie eine stillende Frau, während der Behandlung mit Tarceva und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis nicht zu stillen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Frauen

Tarceva can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Tarceva Und for one month after the last dose of Tarceva.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

In einer offenen multizentrischen Studie wurden 25 pädiatrische Patienten (Durchschnittsalter 14 Jahre 3-20 Jahre) mit rezidivierendem oder refraktärem Ependymom randomisiert (1: 1) zu Tarceva oder Etoposid. Dreizehn Patienten erhielten Tarceva in einer Dosis von 85 mg/m²/Tag oral, bis der Tod von Krankheiten Progression Death Patient Investigator Entscheidung zur Absetzung der Studienmedikamente oder einer unerträglichen Toxizität. Vier Patienten, die nach Etoposid randomisiert wurden, erhielten nach dem Fortschreiten der Krankheit auch Tarceva. Der Versuch wurde aus mangelnder Wirksamkeit vorzeitig gekündigt; Bei diesen 17 Tarceva-behandelten Patienten wurden keine objektiven Reaktionen beobachtet.

In der pädiatrischen Bevölkerung wurden keine neuen unerwünschten Ereignisse identifiziert.

Basierend auf der Population Pharmakokinetikanalyse, die bei 105 pädiatrischen Patienten (2 bis 21 Jahre) mit Krebs durchgeführt wurde

Geriatrische Verwendung

Von den 1297 Probanden in klinischen Studien von Tarceva zur Behandlung von NSCLC- und Bauchspeicheldrüsenkrebs waren 40% ab 65 Jahren, während 10% 75 und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen den Probanden ab 65 Jahren und älteren und jüngeren als 65 beobachtet.

Hepatische Beeinträchtigung

Leberversagen und hepatorisches Syndrom einschließlich tödlicher Fälle können bei Tarceva -Behandlung bei Patienten mit normaler Leberfunktion auftreten. Das Risiko einer Leber -Toxizität ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung ]. Monitor patients with hepatic impairment (total bilirubin greater than upper limit of normal (ULN) or Child-Pugh A B Und C) during therapy with Tarceva. Treatment with Tarceva should be used with increased monitoring in patients with total bilirubin greater than 3 x ULN [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung ].

Überdosierungsinformationen für Tarceva

Zurückhalten Tarceva bei Patienten mit Überdosierung oder vermutet Überdosierung und symptomatische Behandlung.

Kontraindikationen für Tarceva

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Tarceva

Wirkungsmechanismus

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) wird auf der Zelloberfläche sowohl der normalen als auch der Krebszellen exprimiert. In einigen Tumorzellen spielt das Signal über diesen Rezeptor eine Rolle beim Überleben und der Proliferation von Tumorzellen unabhängig vom EGFR -Mutationsstatus. ErlotiniB hemmt reversibel die Kinaseaktivität von EGFR, die die Autophosphorylierung von Tyrosinresten verhindert, die mit dem Rezeptor assoziiert sind, und hemmt dadurch eine weitere stromabwärts gelegene Signalübertragung. Erlotinib -Bindungsaffinität für EGFR Exon 19 -Deletion oder Exon 21 (L858R) -Mutationen ist höher als seine Affinität zum Wildtyp -Rezeptor. Die Erlotinib -Hemmung anderer Tyrosinkinase -Rezeptoren wurde nicht vollständig charakterisiert.

Pharmakokinetik

Absorption

Erlotinib ist nach oraler Verabreichung zu etwa 60% absorbiert. Peak -Plasmaspiegel treten 4 Stunden nach der Dosierung auf.

Wirkung von Nahrung

Die Nahrung erhöhte die Bioverfügbarkeit von Erlotinib auf etwa 100%.

Verteilung

Erlotinib ist zu 93% Protein, das an Plasmaalbumin und Alpha-1-Säureglykoprotein (AAG) gebunden ist.

Erlotinib hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 232 Litern.

Bayer Aspirin 325 mg Nebenwirkungen

Beseitigung

Erlotinib wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 36,2 Stunden bei Patienten, die das Tarceva 2nd/3. Line-Regime von Tarceva mit einem Agenten erhalten, eliminiert. Zeit, um die Plasmakonzentration stationäre State zu erreichen, würde daher 7-8 Tage betragen.

Stoffwechsel

Erlotinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP1A2 und die extrahepatische Isoform CYP1A1 metabolisiert in vitro .

Ausscheidung

Nach einer oralen Dosis von 100 mg wurde 91% der Dosis gewonnen: 83% in Kot (1% der Dosis als intaktes Elternteil) und 8% im Urin (NULL,3% der Dosis als intaktes Elternteil).

Spezifische Populationen

Weder das Alter des Körpers noch das Geschlecht hatten einen klinisch signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Erlotinib bei NSCLC-Patienten, die Tarceva Single-Agent-Tarceva für die Behandlung der 2./3. Leitung oder zur Erhaltungsbehandlung und bei Pankreaskrebspatienten, die Erlotinib und Gemcitabin erhielten, erhielten. Die Pharmakokinetik von Tarceva bei Patienten mit gefährdeter Nierenfunktion ist unbekannt.

Patienten mit Leberbehinderung

In vitro Und vergeblich Es gibt Hinweise darauf, dass Erlotinib hauptsächlich von der Leber geräumt wird. Die Erlotinib-Exposition war jedoch bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Leberfunktion (Kind-Pugh B) im Vergleich zu Patienten mit angemessener Leberfunktion, einschließlich Patienten mit primärem Leberkrebs oder Lebermetastasen, ähnlich.

Patienten, die Tabakzigaretten rauchen

In einer Pharmakokinetik-Studie mit einem dosierten Helfern bei gesunden Freiwilligen Zigarettenrauchen (mittelschwerer CYP1A2-Induktor) erhöhte die Erlotinib-Clearance und verringerte Erlotinib AUC0-INF um 64% (95% CI 46-76%) bei aktuellen Rauchern im Vergleich zu früheren/Nie-Rauchern. In einer NSCLC-Studie erreichte aktuelle Raucher Erlotinib Steady-State-Plasmakonzentrationen, die ungefähr 2-fach weniger waren als die ehemaligen Raucher oder Patienten, die noch nie geraucht hatten. Dieser Effekt ging mit einem Anstieg der scheinbaren Erlotinib -Plasma -Clearance um 24% einher. In einer anderen Studie, die bei NSCLC-Patienten durchgeführt wurde, bei denen es sich um einen aktuellen pharmakokinetischen Analysen von Rauchern im stationären Zustand handelte, zeigte ein dosisproportionaler Anstieg der Erlotinib-Exposition, wenn die Tarceva-Dosis von 150 mg auf 300 mg erhöht wurde. [sehen Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Patienteninformationen ].

Arzneimittelinteraktionsstudien

Die gleichzeitige Verabreichung von Gemcitabin hatte keinen Einfluss auf die Erlotinib-Plasma-Clearance.

CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte Erlotinib AUC um 67%. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem kombinierten CYP3A4- und CYP1A2-Inhibitor Ciprofloxacin erhöhte die Erlotinib-Exposition [AUC] um 39% und erhöhte die maximale Erlotinib-Konzentration [CMAX] um 17%. [sehen Dosisänderungen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

CYP3A4 -Induktoren

Vorbehandlung mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin für 7-11 Tage, bevor Tarceva Erlotinib AUC um 58% bis 80% verringerte [siehe Dosisänderungen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

CYP1A2 -Induktoren oder Rauchen von Tabak

Sehen Spezifische Populationen Section [sehen Dosisänderungen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Medikamente, die den pH -Wert des Magens erhöhen

Die Erlotinib -Löslichkeit ist pH -abhängig und nimmt mit zunehmendem pH -Wert ab. Wenn ein Protonenpumpeninhibitor (Omeprazol) mit Tarceva gemeinsam verabreicht wurde, war die Erlotinib-Exposition [AUC] um 46% verringert und die maximale Erlotinib-Konzentration [CMAX] um 61% verringert. Als Tarceva 2 Stunden nach einer 300-mg-Dosis eines H-2-Rezeptorantagonisten (Ranitidin) verabreicht wurde, wurde der Erlotinib AUC um 33% reduziert und der Erlotinib-Cmax um 54% reduziert. Als Tarceva zweimal täglich mit Ranitidin 150 mg (mindestens 10 Stunden nach der vorherigen Ranitidin -Abenddosi Dosisänderungen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Klinische Studien

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) - First-Line Treatment Of Patients With EGFR Mutations

Studie 1

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tarceva als Monotherapie bei der Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC, die EGFR-Exon 19-Deletionen oder Exon 21 (L858R) -Userusersmutationen enthalten, wurde in Studie 1 nachgewiesen. Eine in Europa durchgeführte randomisierte klinische Studie mit offener Label. Einhundert vierundsiebzig (174) weiße Patienten wurden randomisiert 1: 1, um einmal täglich Erlotinib 150 mg zu erhalten, bis das Fortschreiten der Krankheit (n = 86) oder vier Zyklen einer Standard-Doppelchemotherapie auf Platinbasis (n = 88); Standard -Chemotherapie -Regime waren Cisplatin plus Gemcitabin Cisplatin plus Docetaxel Carboplatin plus Gemcitabin und Carboplatin plus Docetaxel. Die wichtigste Wirksamkeitsergebnisse war das progressionsfreie Überleben (PFS), wie vom Ermittler bewertet. Die Randomisierung wurde durch EGFR -Mutation (Exon 19 -Deletion oder Exon 21 (L858R) und Substitution) und Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) (0 vs. 1 vs. 2) geschichtet. Der EGFR -Mutationsstatus für das Screening und die Aufnahme von Patienten wurde durch einen klinischen Studien -Assay (CTA) bestimmt. Tumorproben von 134 Patienten (69 Patienten aus dem Erlotinib-Arm und 65 Patienten aus dem Chemotherapie-Arm) wurden retrospektiv vom von der von der FDA zugelassenen Begleitdiagnostischen Cobas® EGFR-Mutationstest getestet.

Die Demografie der Basis der Gesamtstudienpopulation betrug: weiblich (72%) weiß (99%) Alter ≥ 65 Jahre (51%) ECOG PS 1 (53%) mit ECOG PS 0 (33%) und ECOG PS 2 (14%) Aktueller Raucher (11%) Vergangenheit (20%) und Nie (69%). Die Krankheitsmerkmale betrugen 93% Stadium IV und 7% Stadium IIIB mit Pleura -Erguss, wie von der American Joint Commission on Cancer (AJCC 6. Ausgabe) eingestuft, 93% Adenokarzinom 66% Exon 19 -Mutation Deletionen und 34% Exon 21 (L858R) Punktmutation durch CTA durch CTA.

Eine statistisch signifikante Verbesserung der durch Forscher bestimmten PFs (basierend auf Recist 1.0 oder klinischem Progression) wurde für Patienten nachgewiesen, die nach Erlotinib randomisiert wurden, im Vergleich zu denjenigen, die zur Chemotherapie randomisiert wurden (siehe Tabelle 6 und Abbildung 1). Ähnliche Ergebnisse für PFS (basierend auf Recist 1.0) wurden für die Untergruppe beobachtet, die von einem Independent-Review-Komitee (ungefähr 75% der in Studie 1 bewerteten Patienten bewertet wurden) und in der Untergruppe von 134 Patienten (77% der Studie 1) mit EGFR-Mutationen, die durch den COBAS® EGFR-Mutationstest bestätigt wurden, bewertet.

Eine von der Protokoll spezifizierte Analyse des Gesamtüberlebens (OS), die zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse von PFS durchgeführt wurde, zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Tarceva- und Chemotherapie-Armen. Zum Zeitpunkt der Datenabstimmung hatten 84% der Patienten im Chemotherapie-Arm mindestens eine nachfolgende Behandlung erhalten, von denen 97% einen EGFR-Tyrosin-Kinase-Inhibitor erhielten. Im Tarceva -Arm hatten 66% der Patienten mindestens eine nachfolgende Behandlung erhalten.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse (Studie 1)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven von PFS-bewerteten PFs in Studie 1

In explorativen Untergruppenanalysen basierend auf dem Subtyp der EGFR -Mutation betrug das Hazard -Verhältnis (HR) für PFS bei Patienten mit Exon 19 -Deletionen und 0,52 (95% CI 0,29 bis 0,95) bei Patienten mit Exon 21 (L858R) -Stypen bei Patienten mit Exon 19 -Deletionen (95% CI 0,17 bis 0,43). Die Personalabteilung für OS betrug in der Exon 19 -Deletionsuntergruppe und 0,99 (95% CI 0,56 bis 1,76) in der Exon 21 (L858R) Substitutionssubgruppe 0,94 (95% CI 0,57 bis 1,54) und 0,99 (95% CI 0,56 bis 1,76).

NSCLC -Lack der Wirksamkeit von Tarceva bei der Erhaltungsbehandlung von Patienten ohne EGFR -Mutationen

In der Studie 2 wurde in Studie 2 nachgewiesen, dass die Erhaltungsbehandlung von Patienten mit NSCLC ohne EGFR-Aktivierungsmutationen eine wirksame Wirksamkeit von Tarceva war. Studie 2 war eine multizentrische, placebokontrollierte randomisierte Studie mit 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne EGFR-Exon-Deletion oder Exon 21 L858R-Mutation, die keine Krankheitserkrankung erlebten. Die Patienten wurden randomisiert 1: 1, um einmal täglich oral Tarceva 150 mg oder Placebo zu erhalten (322 Tarceva 321 Placebo), bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität. Nach dem Fortschreiten der anfänglichen Therapiepatienten konnten Patienten in eine offene Phase eintreten. Die Grundlinieneigenschaften waren wie folgt: Durchschnittsalter 61 Jahre (35% Alter ≥ 65 Jahre) 75% männlich 77% Weiß 21% Asian 28% ECOG PS 0 72% ECOG PS 1 16% Nie Raucher 58% Aktuelle Raucher 57% Adenokarzinom 35% Quadrat -IV -Krankheitserreger 22% Stadium IIIB -Krankheit, die bei einer kombinierten Modalitätskrankheit nicht zu einer kombinierten Modalitätsbehandlung mit 78% IV. Fünfzig Prozent der Patienten, die nach Tarceva randomisiert wurden, traten in die offene Phase ein und erhielten eine Chemotherapie, während 77% der Patienten nach Placebo in die Open-Label-Phase eintraten und Tarceva erhielten.

Das Hauptwirksamkeitsergebnis war das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Betriebssystem betrug 9,7 Monate im Tarceva -Arm und 9,5 Monate im Placebo -Arm; Das Hazard -Verhältnis für OS betrug 1,02 (95% CI 0,85 1,22). Der mittlere PFS betrug 3,0 Monate im Tarceva -Arm und 2,8 Monate im Placebo -Arm; Das Hazard -Verhältnis für PFS betrug 0,94 (95% CI 0,80 1,11).

NSCLC - Erhaltungsbehandlung oder Behandlung der zweiten/dritten Linie

Zwei randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studienstudien 3 und 4 untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva, die Patienten mit metastasiertem NSCLC als Erhaltungstherapie nach erster Behandlung mit Chemotherapie (Studie 3) oder mit Fortschreiten der Krankheit nach anfänglicher Behandlung mit Chemotherapie (Studie 4) verabreicht wurden. Die Bestimmung des EGFR -Mutationsstatus war für die Aufnahme nicht erforderlich.

Studie 3

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungsbehandlung von NSCLC wurde in Studie 3 nachgewiesen. Eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die in 26 Ländern bei 889 Patienten mit metastasiertem NSCLC durchgeführt wurde, deren Krankheit während der Chemotherapie auf Platinbasis in der ersten Linie nicht Fortschritte gemacht hat. Die Patienten wurden randomisiert 1: 1, um einmal täglich oral Tarceva 150 mg oder Placebo zu erhalten (438 Tarceva 451 Placebo), bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität. Das Hauptziel der Studie war es zu bestimmen, ob die Verabreichung von Tarceva nach einer Standard-Chemotherapie auf Platinbasis bei der Behandlung von NSCLC im Vergleich zu Placebo bei allen Patienten oder bei Patienten mit EGFR-Immunhistochemie (IHC) positive Tumoren zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS) führte.

Die Demografie der Basis der Gesamtstudienpopulation war wie folgt: männliches (74%) Alter <65 years (66%) ECOG PS 1 (69%) ECOG PS 0 (31%) white (84%) Asian (15%) current smoker (55%) past-smoker (27%) Und never smoker (17%). Disease characteristics were as follows: Stage IV (75%) Stage IIIb with effusion (25%) as classified by AJCC (6th edition) with histologic subtypes of adenocarcinoma including bronchioalveolar (45%) squamous (40%) Und large cell (5%); Und EGFR IHC positive (70%) negative (14%) indeterminate (4%) Und missing (12%).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Studie 3): (ITT -Population) ¹

Abbildung 2: zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (ITT-Population)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (ITT-Population)

Studie 4

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva mit einem Agenten wurde in Studie 4 in 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach einem Versagen von mindestens einem Chemotherapie-Regime in Studie 4 bewertet. Die Patienten wurden randomisiert 2: 1, um einmal täglich Tarceva 150 mg oder Placebo (488 Tarceva 243 Placebo) zu erhalten, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität. Zu den Wirksamkeitsergebnissen gehörten die Gesamtüberlebensüberlebensrate und das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Antwortdauer wurde ebenfalls untersucht. Der primäre Endpunkt war das Überleben. Die Studie wurde in 17 Ländern durchgeführt.

Die demografischen Merkmale der Gesamtstudienpopulation waren wie folgt: männliches (65%) Weiß (78%) Asiatische (12%) schwarze (4%) Alter <65 years (62%) ECOG PS 1 (53%) ECOG PS 0 (13%) ECOG PS 2 (25%) ECOG PS 3 (9%) current or ex-smoker (75%) never smoker (20%) Und exposure to prior platinum therapy (93%). Tumor characteristics were as follows: adenocarcinoma (50%) squamous (30%) undifferentiated large cell (9%) Und mixed non-small cell (2%).

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse (Studie 4)

Abbildung 3 zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben der Patienten durch Behandlungsgruppe in Studie 4

NSCLC - Mangel an Wirksamkeit von Tarceva, die gleichzeitig mit einer Chemotherapie verabreicht wurde

Die Ergebnisse von zwei multizentrischen, placebokontrollierten randomisierten Studien bei über 1000 Patienten, die bei Erstlinien-Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC durchgeführt wurden, zeigten keinen klinischen Nutzen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Tarceva mit einer Chemotherapie auf Platin-Basis [Carboplatin und Cislitaxel (Tarceva n = 526) oder Gemcitabine und Cislitax (Tarceva n = 526) oder Gemcitabine und Gemcitabine und Gemcitabine und Gemcitabine und Gemcitabine und CISPLATIN (TARCEVA) oder GEMCITAPINION und CISPLATIN (TARCEVA).

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Bauchspeicheldrüsenkrebs -Tarceva Administered Concurrently With Gemcitabine

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva in Kombination mit Gemcitabin als Erstlinienbehandlung wurde in Studie 5 A Randomisierte, doppelblindes placebokontrollierte Studie bei 569 Patienten mit lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Pankreaskrebs bewertet. Die Patienten wurden randomisiert 1: 1, um Tarceva (100 mg oder 150 mg) oder ein Placebo auf einem kontinuierlichen Zeitplan plus Gemcitabin durch intravenöse Infusion (1000 mg/m² -Zyklus 1 -Tage 1 8 15 22 29 36 und 43 und 43 eines 8 -wöchigen Zyklus 2 und nachfolgenden Zyklen -Days 1 8 und 15 -Wochen -Zyklus und -planerzyklus 1 8 und 15 von einem 4 -Wochen -Zyklus [der zugelassenen Zeitplan für Pancrods 1 8) zu erhalten. Gemcitabine -Paketeinsatz]). Tarceva oder Placebo wurden einmal täglich oral eingenommen, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität. Der primäre Endpunkt war das Überleben. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Rücklaufquote und das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Antwortdauer wurde ebenfalls untersucht. Die Studie wurde in 18 Ländern durchgeführt. Insgesamt 285 Patienten wurden randomisiert, um Gemcitabin plus Tarceva (261 Patienten in der 100 -mg -Kohorte und 24 Patienten in der 150 -mg -Kohorte) zu erhalten, und 284 Patienten wurden randomisiert, um Gemcitabin plus Placebo (260 Patienten in der 100 mg -Kohorte) zu erhalten. Zu wenige Patienten wurden in der 150 -mg -Kohorte behandelt, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

In der 100 -mg -Kohorten -Basis -Demografie der Gesamtstudienpopulation waren wie folgt: männliches (52%) Weiß (88%) Asiat (7%) schwarzes (2%) Alter <65 years (53%) ECOG PS 1 (51%) ECOG PS 0 (32%) Und ECOG PS 2 (17%). There was a slightly larger proportion of females in the Tarceva arm (51%) compared with the placebo arm (44%). The median time from initial diagnosis to rUndomization was approximately 1.0 month. The majority of the patients (76%) had distant metastases at baseline Und 24% had locally advanced disease.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse: Tarceva 100 mg Kohorte (Studie 5)

Das Überleben wurde in der Intent-to-Treat-Population bewertet. Abbildung 4 zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in der 100-mg-Kohorte. Die primären Überlebens- und PFS-Analysen waren zweiseitige Log-Rank-Tests, die nach dem ECOG-Leistungsstatus und dem Ausmaß der Krankheit geschichtet waren.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben: 100 mg Kohorte in Studie 5

Patienteninformationen für Tarceva

Hautausschlag Bullous und Peeling Hautstörungen

• Beraten Sie Patienten, dass Hautreaktionen auf sonnenverzögerten Bereichen auftreten oder sich verschlechtern können, während Tarceva eingenommen wird, und proaktive Interventionen können alkoholfreie Emollient-Creme und die Verwendung von Sonnenschutzmitteln oder die Vermeidung der Sonneneinstrahlung umfassen. Beraten Sie den Patienten, dass über Hyperpigmentierung oder trockene Haut mit oder ohne digitale Hautspisse berichtet wurde und in den meisten Fällen mit Ausschlag verbunden war [siehe Nebenwirkungen ].
• Beraten Sie den Patienten, dass Tarceva das Risiko von Bullous- und Peeling -Hauterkrankungen erhöhen und sofort medizinische Hilfe für schwere Hautreaktionen einholen kann [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Durchfall

Beraten Sie den Patienten, dass Durchfall in der Regel mit Loperamid behandelt werden kann und sich an ihren Gesundheitsdienstleister für schwere oder anhaltende Durchfall in Verbindung setzen kann [siehe Nebenwirkungen ].

Interstitielle Lungenerkrankung

Beraten Sie Patienten über das Risiko einer schweren oder tödlichen ILD, einschließlich einer Pneumonitis. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu kontaktieren, um neue von sich verschlechternden unerklärlichen Atemnot oder Husten zu berichten [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nierenversagen

Beraten Sie die Patienten über das Risiko einer Nierenversagen. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit des Gesundheitsdienstleisters zur Überwachung der Nierenfunktion und der Elektrolyte [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hepatotoxizität

Raten Sie den Patienten, sofort Anzeichen oder Symptome der Hepatotoxizität zu melden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Magen -Darm -Perforations

Beraten Sie den Patienten, dass Tarceva das Risiko einer Magen -Darm -Perforation oder -Fistel erhöhen und sofortige medizinische Hilfe für schwere Bauchschmerzen auffordern kann [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Zerebrovaskulärer Unfall

Raten Sie den Patienten über das Risiko von Zerebrovaskulärer Unfall Und see immediate medical attention [sehen Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Augenstörungen

Beraten Sie den Patienten umgehend, sich mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie Augenzeichen oder Symptome entwickeln Tränenleuchtenempfindlichkeit verschwommener Sehschmerzen rotes Auge oder Veränderungen des Sehvermögens [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Blutung bei Patienten, die Warfarin einnehmen

Beraten Sie Patienten, die Warfarin über die Notwendigkeit erhalten, INR oder andere Cumarin-Derivations-Antikoagulanzien zu überwachen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Haar- und Nagelstörungen

Beraten Sie Patienten, dass Haar- und Nagelstörungen einschließlich Hirsutismus und spröde und losen Nägel berichtet wurden [siehe Nebenwirkungen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

• Beraten Sie schwangere Frauen und Frauen des Fortpflanzungspotentials des potenziellen Risikos für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Tarceva und 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

• Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Tarceva und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Rauchen

• Raten Sie den Patienten, sich mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, um Änderungen des Raucherstatus zu ändern und dass die Dosis von Tarceva möglicherweise angepasst werden muss, wenn sie rauchen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ]
• Raten Sie den Patienten, das Rauchen aufzuhören [siehe Klinische Pharmakologie ].