Besponsa

WARNUNG

Hepatotoxizität einschließlich hepatischer veno-akklusiver Erkrankung (VOD) (auch als Sinus-Obstruktions-Syndrom und erhöht

Hepatotoxizität einschließlich Vod

• Hepatotoxizität einschließlich tödlicher und lebensbedrohlicher VOD trat bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären akuten lymphoblastischen Leukämie (alle) auf, die Besponsa erhielten. Das VOD -Risiko war bei Patienten, die sich nach Besponsa -Behandlung HSCT unterzogen hatten, größer. Die Verwendung von HSCT -Konditionierungsregimen, die 2 Alkylierungsmittel und den letzten Gesamtbilirubinspiegel ≥ Normalgrenze (ULN) vor HSCT enthalten, waren signifikant mit einem erhöhten VOD -Risiko verbunden.
• Andere Risikofaktoren für VOD bei Patienten, die mit Besponsa behandelt wurden, waren laufende oder frühere Lebererkrankungen vor dem HSCT erhöhte das Alter späterer Bergungsleitungen und eine größere Anzahl von Besponsa -Behandlungszyklen.
• Eine Erhöhung der Lebertests kann eine Dosis -Dosisreduktion oder dauerhafte Abnahme von Besponsa erfordern. Die Behandlung dauerhaft einstellen, wenn VOD auftritt. Wenn schwere VOD auftritt Dosierung und Verwaltung Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Erhöhtes Risiko einer Nicht-Relaps-Mortalität nach dem HSCT

• Bei Patienten, die Besponsa erhielten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Besponsa

Inotuzumab ozogamicin is a CD22-directed antibody-drug conjugate (ADC) consisting of 3 components: 1) the recombinant humanized immunoglobulin class G subtype 4 (IgG4) kappa antibody inotuzumab specific for human CD22 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin that causes double-stranded DNA breaks and 3) an acid-cleavable linker composed of the condensation product of 4-(4’-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) and 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (known as dimethylhydrazide) that covalently attaches N-acetyl-gamma-calicheamicin to inotuzumab.

Inotuzumab Ozogamicin hat ein ungefähres Molekulargewicht von 160 kDa. Die durchschnittliche Anzahl von Calicheamicin-Derivatmolekülen, die an jedes Inotuzumab-Molekül konjugiert sind, beträgt ungefähr 6 mit einer Verteilung von 2-8. Inotuzumab -Ozogamicin wird durch chemische Konjugation der Komponenten der Antikörper- und kleinen Moleküle erzeugt. Der Antikörper wird von Säugetierzellen (chinesischer Hamster -Eierstock) produziert, und das semisynthetische Calicheamicin -Derivat wird durch mikrobielle Fermentation erzeugt, gefolgt von synthetischer Modifikation.

Besponsa (Inotuzumab Ozogamicin) zur Injektion wird als steriles weißes bis nicht weißes konservatives lyophilisiertes Pulver zur intravenösen Verabreichung geliefert. Jede eindosierte Fläschchen liefert 0,9 mg Inotuzumab Ozogamicin. Inaktive Inhaltsstoffe sind Polysorbat 80 (NULL,36 mg) Natriumchlorid (NULL,16 mg) Saccharose (180 mg) und Tromethamin (NULL,64 mg). Nach der Rekonstitution mit 4 ml sterilem Wasser für die Injektion USP beträgt die Endkonzentration 0,25 mg/ml Inotuzumab Ozogamicin mit einem lieferbaren Volumen von 3,6 ml (NULL,9 mg) und einem pH von ungefähr 8,0.

Verwendung für Besponsa

Besponsa ist für die Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem CD22-positiven B-Zell-Vorläufer akuter lymphoblastischer Leukämie (alle) bei adulten und pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr und älter angezeigt.

Dosierung für Besponsa

Empfohlene Dosierung

• Vorhilfe vor jeder Dosis [sehen Empfohlene Vormedikamente und Zytoreduktion ].
• Nur durch intravenöse Infusion verabreicht.
• Für den ersten Zyklus beträgt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für alle Patienten 1,8 mg/m ² pro Zyklus wurde am Tag 1 als 3 geteilte Dosen (NULL,8 mg/m) verabreicht ² ) Tag 8 (NULL,5 mg/m ² ) und Tag 15 (NULL,5 mg/m ² ). Der Zyklus 1 beträgt 3 Wochen in der Dauer, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, wenn der Patient eine vollständige Remission (CR) oder eine vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRI) und/oder um eine Erholung von Toxizität zu ermöglichen.
• Für nachfolgende Zyklen:
  • Bei Patienten, die eine CR oder CRI erreichen, beträgt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa 1,5 mg/m ² pro Zyklus wurde am Tag 1 als 3 geteilte Dosen (NULL,5 mg/m) verabreicht ² ) Tag 8 (NULL,5 mg/m ² ) und Tag 15 (NULL,5 mg/m ² ). Die nachfolgenden Zyklen dauern 4 Wochen.

    ODER

  • Bei Patienten, die keine CR oder CRI erreichen, beträgt die empfohlene Gesamtdosis Besponsa 1,8 mg/m ² pro Zyklus als 3 geteilte Dosen am Tag 1 (NULL,8 mg/m) angegeben ² ) Tag 8 (NULL,5 mg/m ² ) und Tag 15 (NULL,5 mg/m ² ). Die nachfolgenden Zyklen dauern 4 Wochen. Patients who do not achieve a Cr oder cri within 3 cycles should discontinue treatment.
• Bei Patienten, die mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) fortfahren, beträgt die empfohlene Behandlungsdauer mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine Negativität von CR oder CRI und minimaler Resterkrankungen (MRD) erreichen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Bei Patienten, die nicht zu HSCT -Zyklen bis zu maximal 6 Zyklen verabreicht werden, können zusätzliche Behandlungszyklen verabreicht werden.

Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungsschemata.

Tabelle 1. Dosierungsschema für Zyklus 1 und nachfolgende Zyklen in Abhängigkeit von der Reaktion auf die Behandlung

Empfohlene Vormedikamente und Zytoreduktion

• Vor der Dosierung wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid -Antipyretiker und Antihistaminer empfohlen. Patienten sollten während und mindestens 1 Stunde nach dem Ende der Infusion bei Symptomen von infusionsbezogenen Reaktionen beobachtet werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Bei Patienten mit zirkulierenden Lymphoblasten mit einer Kombination aus Hydroxyharnstoffsteroiden und/oder Vincristin zu einer peripheren Explosion von weniger als oder gleich 10000/mm3 wird vor der ersten Dosis empfohlen.

Dosierungsänderungen für unerwünschte Reaktionen

Ändern Sie die Dosis von Besponsa für Toxizitäten (siehe Tabellen 2-4). Besponsa-Dosen innerhalb eines Behandlungszyklus (d. H. Die Tage 8 und/oder 15) müssen aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, aber Dosierungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus werden für nicht hematologische Toxizitäten empfohlen. Wenn die Dosis aufgrund von besponsa-bedingter Toxizität verringert wird, darf die Dosis nicht neu gerichtet werden.

Tabelle 2. Besponsa Dosierungsmodifikationen für hämatologische Toxizitäten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Tabelle 3. Besponsa Dosierungsmodifikationen für nicht-hematologische Toxizitäten

Tabelle 4. Besponsa-Dosierungsmodifikationen in Abhängigkeit von der Dauer der Dosierungsunterbrechung aufgrund von nicht-hematologischen Toxizitätstoxizitäten

Anweisungen zur Rekonstitutionsverdünnung und -verwaltung

Schützen Sie die rekonstituierten und verdünnten Besponsa -Lösungen vor Licht. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Die maximale Zeit von der Rekonstitution bis zum Ende der Verabreichung sollte weniger als 8 Stunden mit weniger als oder gleich 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung betragen.

Rekonstitution

• Besponsa ist ein gefährliches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1
• Berechnen Sie die Dosis (mg) und die Anzahl der erforderlichen Besponsa -Fläschchen.
• Rekonstituieren Sie jede Fläschchen mit 4 ml sterilem Wasser für die Injektions USP, um eine Konzentration von 0,25 mg/ml Besponsa zu erhalten, die 3,6 ml (NULL,9 mg) liefert.
• Wirbeln Sie vorsichtig die Fläschchen, um die Auflösung zu unterstützen. Nicht schütteln.
• Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung für Partikel und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung sollte opaleszierend farblos bis leicht gelb und im Wesentlichen frei von sichtbaren Fremdkörpern sein.
• Siehe Tabelle 6 für Speicherzeiten und -bedingungen für die wiederhergestellte Lösung.

Verdünnung

• Ziehen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus den Fläschchen zurück, die erforderlich sind, um die geeignete Dosis gemäß der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Verwerfen Sie eine nicht verwendete rekonstituierte Besponsa -Lösung, die in der Fläschchen gelassen wird.
• Verdünnen Sie die rekonstituierte Besponsa -Lösung in 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP im entsprechenden Infusionsbehälter pro Tabelle 5:

Tabelle 5. Infusion -Container -Informationen

• Invertieren Sie den Infusionsbehälter vorsichtig, um die verdünnte Lösung zu mischen. Nicht schütteln.
• Vor Licht schützen.
• Siehe Tabelle 6 für Speicherzeiten und -bedingungen für die verdünnte Lösung.

Verwaltung

• Siehe Tabelle 6 für Speicherzeiten und -bedingungen für vor und während der Verabreichung der verdünnten Lösung.
• Für Spritzeninfusionen muss eine Spritzenpumpe und ein Mikrobohrer-IV-Schlauch verwendet werden.
• Die Filtration der verdünnten Lösung ist nicht erforderlich. Wenn die verdünnte Lösung jedoch gefiltertes Polyethersulfon (PES)-Polyvinylidenfluorid (PVDF) -or-or hydrophiles Polysulfon (HPS) -basierte Filter (PVDF) ist, werden empfohlen. Verwenden Sie keine Filter aus Nylon oder gemischtem Celluloseester (MCE).
• Infundieren Sie die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion über eine Stunde. Spülen Sie die intravenöse Infusionslinie mit 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.

Mischen Sie Besponsa nicht als Infusion mit anderen medizinischen Produkten.

Tabelle 6 zeigt die Speicherzeiten und -bedingungen für die Rekonstitutionsverdünnung und die Verabreichung von Besponsa.

Tabelle 6. Speicherzeiten und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa -Lösung

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Zur Injektion : 0,9 mg als weißes bis nicht weißes lyophilisiertes Pulver in einem eindosierten Fläschchen zur Rekonstitution und weiterer Verdünnung.

Besponsa (Inotuzumab-Ozogamicin) zur Injektion wird als weißes bis nicht weißes lyophilisiertes Pulver in einem eindosis ein dosierten Fläschchen zur Rekonstitution und weiterer Verdünnung geliefert. Jede Fläschchen liefert 0,9 mg Inotuzumab Ozogamicin. Jeder Karton ( NDC 0008-0100-01) enthält einen einzigen Dosis-Fläschchen.

Lagerung und Handhabung

Kühlschrank (2-8 ° C; 36-46 ° F) Besponsa-Fläschchen und im ursprünglichen Karton aufbewahren, um vor Licht zu schützen. NICHT einfrieren.

Besponsa is a hazardous drug. Follow applicable special hUndling Und disposal procedures. ¹

Referenzen

1. Gefahrdrogen OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/hazarde-drugs

Hergestellt von Wyeth Pharmaceuticals LLC Eine Tochtergesellschaft von Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Überarbeitet: März 2024.

Nebenwirkungen für Besponsa

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Hepatotoxizität einschließlich Leber -VOD (auch als SOS bekannt) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Erhöhtes Risiko einer Nicht-Relap-Mortalität nach der Transplantation [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Myelosuppression [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Infusionsbezogene Reaktions [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• QT -Intervallverlängerung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer alle

Erwachsene Patienten

Die Sicherheit von Besponsa wurde bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Vorläufer im Ino-Vate alle Versuch bewertet. Die Studie handelte Klinische Studien ].

Von den 164 Patienten, die Besponsa erhielten, betrug das Durchschnittsalter 47 Jahre (Bereich: 18-78 Jahre) 56% männlich waren 68% vor einem Vorbehaltsbehandlungsregime für alle 31%.

Bei Patienten, die Besponsa erhielten, betrug die mediane Behandlungsdauer 8,9 Wochen (Bereich: 0,1-26,4 Wochen) mit einem Median von 3 Behandlungszyklen, die bei jedem Patienten begonnen wurden. Bei Patienten, die die Chemotherapie-Chemotherapie des Forschers erhielten, betrug die mediane Behandlungsdauer 0,9 Wochen (Bereich: 0,1 bis 5,6 Wochen) mit einem Median von 1 Behandlungszyklus, der bei jedem Patienten begann.

Bei Patienten, die Besponsa erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) Thrombozytopenie-Neutropenie-Infektion Anämie Anämie Leukopenie Müdigkeit Blutung Pyrexie Übelkeit Kopfschmerzen Febrile Neutropenia-Tranaminasen erhöhte die Bauchschmerzen, die Gamma-Glutamyyltransferase erhöhte.

Bei Patienten, die Besponsa erhielten, waren schwerwiegendste (≥ 2%) schwerwiegende Nebenwirkungen in der Infektion fieberhafte Neutropenie -Blutungen Bauchschmerzen Pyrexia vod und Müdigkeit.

Bei Patienten, die Besponsa erhielten, wurden die häufigsten (≥ 2%) Nebenwirkungen als Grund für eine dauerhafte Abnahme von Infektionen (6%) Thrombozytopenie (2%) Hyperbilirubinämie (2%) -Transaminasen (2%) und Hemorrhage (2%) waren. Die häufigsten (≥ 5%) Nebenwirkungen, die als Grund für die Dosierungsunterbrechung gemeldet wurden, waren eine Neutropenie (17%) -Enthrombozytopenie (10%) Transaminasen (6%) und fieberhafte Neutropenie (5%); und die häufigsten (≥ 1%) Nebenwirkungen als Grund für die Dosisreduktion waren Neutropenie (1%) Thrombozytopenie (1%) und die Transaminasen stieg (1%).

VOD wurde bei 23/164 Patienten (14%) gemeldet, die Besponsa während oder nach der Behandlung oder nach einem HSCT nach Abschluss der Behandlung erhielten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tabelle 7 zeigt die unerwünschten Reaktionen mit einer Inzidenz von ≥ 10% bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, die alle Besponsa oder die Wahl der Chemotherapie des Forschungsmittels erhalten haben.

Tabelle 7. Nebenwirkungen mit ≥ 10% Inzidenz ^a Bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Vorläufer, die Besponsa oder die Wahl der Chemotherapie durch den Forscher erhielten (Flag MXN/ARA-C oder HIDAC)

Zusätzliche Nebenwirkungen (alle Klassen), die bei weniger als 10%der mit Besponsa behandelten Patienten berichtet wurden: Die Lipase erhöhte (9%) Bauchspannung (6%) Amylase erhöhte (5%) Hyperurikämie (4%) Ascites (4%) Infusionsbezogene Reaktion (2%; 2%; einschließlich der Knochenmarlow -inbezogene Reaktion und -infusionsbezogen). Marrow -Aplasie und Panzytopenie) Tumor -Lyse -Syndrom (2%) und Elektrokardiogramm QT länger (1%).

Tabelle 8 zeigt die klinisch wichtigen Laboranomalien, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem allen gemeldet wurden und die Besponsa oder die Wahl der Chemotherapie durch den Forschungsmittel erhielten.

Tabelle 8. Laboranomalien bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Vorläufer, die alle Besponsa oder die Wahl der Chemotherapie (Flag MXN/ARA-C oder HIDAC) erhalten haben

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit von Besponsa bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr und älter mit rezidiviertem oder refraktärem CD22-positiver B-Zell-Vorläufer wurde in einer multizentrischen Einzelarm-Open-Label-Studie (ITCC-059) bewertet [siehe Klinische Studien ]. Patients (n=53) received the recommended dosage of Besponsa [sehen Dosierung und Verwaltung ] oder Besponsa bei einer anfänglichen Dosis von 1,4 mg/m ² /Zyklus (ungefähr das 0,78 -fache der empfohlenen anfänglichen Dosierung). Die Patienten erhielten Besponsa für einen Median von 2 (Bereich: 1-4) Zyklen. Das durchschnittliche Alter der Patienten, die Besponsa erhielten, betrug 9 Jahre (Bereich: 1-17) mit 68% männlich.

Bei 62% der Patienten, die Besponsa erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei> 2%der Patienten gehörten eine Infektion (21%) fieberhafte Neutropenie (17%) VOD (15%) Blutung (4%) Pyrexie (6%) und Multiorgan -Versagen (2%). Bei 8% der Patienten, die Besponsa erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf, darunter Multiorgan -Versagen -Lungeninfektionen und Enzephalopathie.

Bei 21% der Patienten trat eine dauerhafte Absetzung von Besponsa aufgrund einer Nebenwirkung auf. Nebenwirkungen, die zu einer dauerhaften Abnahme von Besponsa bei 2 oder mehr Patienten führten, umfassten die Erhöhung der ALT und die Thrombozytenzahl nahmen ab.

Bei 11% der Patienten trat eine Dosierungsunterbrechungen von Besponsa aufgrund einer Nebenwirkung auf. Nebenwirkungen der Dosierung von Besponsa bei 6 Patienten umfassten erhöhte Transaminasen fieberhafte Neutropenie und Kopfschmerzen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%), einschließlich Laboranomalien, waren Thrombozytopenie -Pyrexia -Anämie -Erbrechen -Erbrechen -Infektionsverlusten Neutropenie Übelkeit Leukopenia fieberhafte Neutropenie erhöhte Transaminasen abdominaler Schmerz und Kopfschmerz.

Tabelle 9 fasst die nachteiligen Reaktionen in ITCC-059 zusammen.

Tabelle 9. Nebenwirkungen (≥ 5%) bei pädiatrischen Patienten (n = 53) mit CD22Positiven oder refraktorisch in der Studie WI203581 (ITCC-059)

Tabelle 10 fasst ausgewählte Laboranomalien bei pädiatrischen Patienten mit CD22-positivem Rezidiv/Refraktär zusammen, nachdem die Besponsa-Monotherapie in der Studie WI203581 (ITCC-059) erhalten wurde.

Tabelle 10. Wählen Sie Laboranomalien bei pädiatrischen Patienten mit CD22-positivem rezidiviert/refraktär

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Besponsa

Medikamente, die das QT -Intervall verlängern

Die gleichzeitige Anwendung von Besponsa mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist Klinische Pharmakologie ]. Discontinue oder use alternative concomitant drugs that do not prolong QT/QTc interval while the patient is using Besponsa. When it is not feasible to avoid concomitant use of drugs known to prolong QT/QTc obtain ECGs Und electrolytes prioder to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc Und periodically monitoder as clinically indicated during treatment [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Warnungen für Besponsa

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Was für eine Droge ist Benadryl

Vorsichtsmaßnahmen für Besponsa

Hepatotoxizität einschließlich hepatischer veno-akklusiver Erkrankung (VOD) (auch als Sinus-Obstruktions-Syndrom bekannt)

Besponsa can cause hepatotoxicity including VOD. In adult patients in the INO-VATE ALL trial hepatotoxicity including severe life-threatening Und sometimes fatal hepatic VOD occurred in 23/164 patients (14%) in the Besponsa arm during oder following treatment oder following a HSCT after completion of treatment. VOD occurred up to 56 days after the final dose during treatment oder during follow-up without an intervening HSCT. The median time from subsequent HSCT to onset of VOD was 15 days (range: 3-57 days).

Im Besponsa-Arm unter den 79 Patienten, die zu einem nachfolgenden HSCT-VOD gingen, traten bei 18/79 Patienten (23%) auf, und bei allen 164 behandelten VODs traten während der Studientherapie oder bei der Nachuntersuchung ohne intervenierende HSCT (3%) (3%) (3%) auf.

Das VOD -Risiko war bei Patienten, die sich nach Besponsa -Behandlung HSCT unterzogen hatten, größer. Die Verwendung von HSCT -Konditionierungsregimen, die 2 Alkylierungsmittel (z. B. Busulfan in Kombination mit anderen Alkylierungsmitteln) und das letzte Gesamtbilirubinspiegel größer oder gleich dem ULN vor HSCT enthalten, sind signifikant mit einem erhöhten Risiko von VOD verbunden. Andere Risikofaktoren für VOD bei Patienten, die mit Besponsa behandelt wurden, waren laufende oder frühere Lebererkrankungen vor dem HSCT erhöhte das Alter späterer Bergungsleitungen und eine größere Anzahl von Besponsa -Behandlungszyklen. Patienten mit früheren VOD oder schwerwiegende Lebererkrankungen (z. B. Leberhyperplasie aktive Hepatitis) haben ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Lebererkrankung, einschließlich der Entwicklung von VOD nach Behandlung mit Besponsa.

In der Studie trat WI203581 (ITCC-059) VOD bei 8/53 (15%) von pädiatrischen Patienten auf, die mit einem Mittelbesponsa behandelt wurden. Unter den 26 pädiatrischen Patienten, die sich einer HSCT -VOD unterzogen hatten, traten bei 5 (19%) Patienten auf [siehe Nebenwirkungen ].

Überwachen Sie genau auf Anzeichen und Symptome von VOD, einschließlich Erhöhungen der gesamten Bilirubin -Hepatomegalie (die schmerzhaft sein können) schnelle Gewichtszunahme und Aszites. Aufgrund des Risikos von VOD für Patienten, die mit HSCT fortfahren, beträgt die empfohlene Behandlungsdauer mit Besponsa 2 Zyklen; Ein dritter Zyklus kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRI und MRD -Negativität erreichen [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Foder patients who proceed to HSCT monitoder liver tests at least weekly during the first month post-HSCT then less frequently thereafter accoderding to stUndard medical practice.

Bei erwachsenen Patienten im INO-VATE traten alle Studien an, die Anomalien des Lebertests auftraten. Abnormale Leber -Tests von Bilirubin 3 oder 4 AST und Gesamtbilirubin traten bei 7/160 (4%) 7/161 (4%) bzw. 8/161 Patienten (5%) auf.

Bei pädiatrischen Patienten in der Studie wurden Anomalien WI203581 (ITCC-059) Lebertests bei 11/53 (21%) 11/53 (21%) und 5/53 (9%) der Patienten bei 11/53 (21%) 11/53 (21%) und 5/53 (9%) der Patienten auftraten. Nebenwirkungen ].

Bei allen Patienten überwachen Lebertests, einschließlich Alt AST Total Bilirubin und alkalische Phosphatase vor und nach jeder Dosis von Besponsa. Basierend auf Erhöhungen der Lebertests, die die Dosis reduzieren oder Besponsa dauerhaft einstellen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Erhöhtes Risiko für die Nichtbewegungssterblichkeit nach der Transplantation

Bei erwachsenen Patienten in der INO-Vate wurde bei Patienten, die Besponsa erhielten, eine höhere Mortalitätsrate der Nicht-Relapse-Sterblichkeit nach dem HSCT im Vergleich zur Wahl des Chemotherapie-Arms durch den Forscher, was zu einer höheren Mortalitätsrate von Tag 100 nach der HSCT-Sterblichkeit führte.

Insgesamt 79/164 Patienten (48%) im Besponsa-Arm und 35/162 Patienten (22%) in der Chemotherapie-Auswahl des Forschers hatten eine Nachuntersuchung HSCT. Die Post-HSCT-Sterblichkeitsrate der Nicht-Relapse betrug 31/79 (39%) und 8/35 (23%) im Besponsa-Arm im Vergleich zur Auswahl des Chemotherapiearms des Forschers.

Im Besponsa-Arm gehörten die häufigsten Ursachen für die Nicht-Relaps-Mortalität nach dem HSCT VOD und Infektionen. Fünf der 18 VOD-Ereignisse, die nach dem HSCT stattfanden, waren tödlich. Im Besponsa -Arm bei Patienten mit anhaltendem VOD zum Zeitpunkt des Todes starben 6 Patienten an einem Multiorganversagen (MOF) oder einer Infektion (3 Patienten starben an MOF -2 -Patienten, die aufgrund einer Infektion starben und 1 Patient an MOF und Infektion starb).

Bei pädiatrischen Patienten in der Studie hatten 26/53 Patienten (49%) einen Nachuntersuchungs-HSCT. Die Sterblichkeitsrate der Nicht-Relapse-Sterblichkeit nach dem HSC betrug 7/26 (27%).

Überwachen Sie die Toxizitäten nach dem HSCT einschließlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen und VOD [siehe Hepatotoxizität einschließlich hepatischer veno-akklusiver Erkrankung (VOD) (auch als Sinusoidal Obstruction-Syndrom bekannt) Myelosuppression ].

Myelosuppression

Besponsa can cause myelosuppression including thrombocytopenia Und Neutropenie [sehen Nebenwirkungen ].

Bei erwachsenen Patienten in der Ino-Vate traten alle Studien-Thrombozytopenie und Neutropenie bei 83/164 Patienten (51%) bzw. 81/164 Patienten (49%) auf. Grad 3 Thrombozytopenie und Neutropenie traten bei 23/164 Patienten (14%) bzw. 33/164 Patienten (20%) auf. Grad 4 Thrombozytopenie und Neutropenie traten bei 46/164 Patienten (28%) bzw. 45/164 Patienten (27%) auf. Bei 43/164 Patienten (26%) trat fieberhafte Neutropenie auf, die lebensbedrohlich sein kann. Bei Patienten, die sich am Ende der Behandlung in CR oder CRI befanden, betrug die Wiederherstellung der Thrombozytenzahlen auf> 50000/mm3 später als 45 Tage nach der endgültigen Dosis bei 15/164 Patienten (9%), die Besponsa und 3/162 Patienten (2%) erhielten, die die Chemotherapie des Untersuchers erhalten hatten.

Komplikationen im Zusammenhang mit Myelosuppression (einschließlich Infektionen und Blutungen/Blutungen) traten bei Patienten auf, die Besponsa erhielten [siehe Nebenwirkungen ]. Infektionen including serious Infektions some of which were life-threatening oder fatal occurred in 79/164 patients (48%). Fatal Infektions including pneumonia neutropenic sepsis sepsis septic shock Und pseudomonal sepsis occurred in 8/164 patients (5%). Bacterial viral Und fungal Infektions occurred.

Blutung trat bei 54/164 Patienten auf (33%). Die Blutung 3 oder 4 trat bei 8/164 Patienten (5%) auf, einschließlich eines Todes bei 1/164 Patienten (1%) (intraabdominale Blutung). Die häufigste Art von Blutung war die Epistaxis, die bei 24/164 Patienten (15%) auftrat.

Bei pädiatrischen Patienten in der Studie trat bei 24/53 (45%) Patienten die WI203581 (ITCC-059) -Sthrombozytopenie auf. Grad 3 oder 4 Neutropenie trat bei 21/53 (40%) Patienten auf. Infektionen traten bei 23/53 (43%) Patienten auf und Blutungen traten bei 22/53 (42%) Patienten auf. Die häufigsten Blutungen waren Hämatom bei 8/53 (15%) Mundblutung bei 6/53 (11%) und Epistaxis bei 6/53 (11%) Patienten [siehe Nebenwirkungen ].

Überwachen Sie die vollständigen Blutzahlen vor jeder Dosis Besponsa und überwachen Sie Anzeichen und Symptome von Infektionsblutungen/Blutungen oder andere Auswirkungen der Myelosuppression während der Behandlung mit Besponsa. Angemessene Verabreichung prophylaktischer Anti-Infektiven und Überwachungstests während und nach der Behandlung mit Besponsa. Basierend auf der Schwere der Myelosuppression reduzieren Dosierung und Verwaltung ].

Infusionsbezogene Reaktionen

Besponsa can cause infusion related reactions. In adult patients in the INO-VATE ALL trial infusion related reactions occurred in patients who received Besponsa. Infusionsbezogene Reaktions (all Grade 2) occurred in 4/164 patients (2%) [sehen Nebenwirkungen ]. Infusionsbezogene Reaktions generally occurred in Cycle 1 shodertly after the end of the Besponsa infusion Und resolved spontaneously oder with medical management.

Bei pädiatrischen Patienten in der Studie WI203581 (ITCC-059) infusionsbezogene Reaktionen traten bei 4/53 (8%) Patienten auf [siehe Nebenwirkungen ].

Prämedikat mit einem Kortikosteroid -Antipyretiker und Antihistaminer vor der Dosierung [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Überwachen Sie die Patienten während und mindestens 1 Stunde nach dem Ende der Infusion auf den potenziellen Beginn von infusionsbezogenen Reaktionen, einschließlich Symptomen wie Fieberschüttelschlag oder Atemproblemen. Interrupt Infusion und Institut angemessenes medizinisches Management, wenn eine infusionsbezogene Reaktion auftritt. Abhängig von der Schwere der infusionsbezogenen Reaktion berücksichtigen Sie das Absetzen der Infusion oder Verabreichung von Steroiden und Antihistaminika. Für schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktionen dauerhaft Besponsa einstellen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

QT -Intervallverlängerung

Besponsa can cause QT interval prolongation. In adult patients in the INO-VATE ALL trial increases in QT interval coderrected foder heart rate using Fridericia’s fodermula (QTcF) of ≥ to 60 msec from baseline occurred in 4/162 patients (3%). Grade 2 QT prolongation was repoderted in 2/164 patients (1%) [sehen Nebenwirkungen Und Klinische Pharmakologie ].

Bei pädiatrischen Patienten in der Studie wurde bei 7/49 (14%) Patienten WI203581 (ITCC-059) von> 60 ms aus dem Ausgangswert erhöht. 3/52 (6%) der Patienten hatten QTCF -Werte> 500 ms [siehe Nebenwirkungen ].

Besponsa mit Vorsicht bei Patienten verabreichen, die eine Vorgeschichte oder Veranlagung für die QTC -Verlängerung haben, die medizinische Produkte einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT -Intervall verlängern [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ] und bei Patienten mit Elektrolytstörungen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Obtain electrocardiograms (ECGs) Und electrolytes prioder to the start of treatment after initiation of any drug known to prolong QTc Und periodically monitoder as clinically indicated during treatment [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ]).

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus und Erkenntnissen aus Tierstudien kann Besponsa bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen Embryo-Fetal-Schaden verursachen. In Tierstudien verursachte Inotuzumab-Ozogamicin mit einer Dosis, die bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis basierend auf der Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) die Exposition von ungefähr 0,4-fach war. Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential, während der Behandlung mit Besponsa und 8 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Beraten Sie Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotenzials, während der Behandlung mit Besponsa und 5 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus. Raten Sie Frauen, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn Schwangerschaft während der Behandlung mit Besponsa vermutet wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie Und Nichtklinische Toxikologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien zur Karzinogenität durchgeführt. In Toxizitätsstudien wurden Ratten 4 oder 26 Wochen lang wöchentlich mit Inotuzumab Ozogamicin bei Dosen von bis zu 4,1 mg/m dosiert ² Und 0.73 mg/m ² jeweils. Nach 26 Wochen Dosierungsratten entwickelten Ratten hepatozelluläre Adenome in der Leber bei 0,73 mg/m ² (Etwa das 2 -fache der Exposition bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis basierend auf AUC).

Inotouzumab Ozogamicin war klassengreifig vergeblich im Knochenmark männlicher Mäuse, die einzelne Dosen ≥ 1,1 mg/m erhielten ² . Dies steht im Einklang mit der bekannten Induktion von DNA -Bruchs durch Calicheamicin. N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid (das aus Inotuzumab Ozogamicin freigesetzte zytotoxische Mittel) war mutagen in einem in vitro Bakterieller Reverse -Mutation (AMES) -Assay.

In einer weiblichen Fruchtbarkeit und einer frühen Embryonalentwicklungsstudie wurden weibliche Ratten tägliche intravenöse Dosen von Inotuzumab Ozogamicin bis zu 0,11 mg/m verabreicht ² 2 Wochen vor der Paarung über Tag 7 der Schwangerschaft. Bei 0,11 mg/m wurden ein Anstieg des Anteils der Resorptionen und der Abnahme der Anzahl lebensfähiger Embryonen und Gravid -Uterusgewichte beobachtet ² Dosisspiegel (ungefähr das 2 -fache der Exposition bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis basierend auf AUC). Zusätzliche Befunde bei weiblichen Fortpflanzungsorganen traten in toxiologischen Studien mit wiederholten Dosis auf und umfassten verringerte Ovarial- und Uterusgewichte sowie Ovarial- und Uterusatrophie. Die Befunde in männlichen Fortpflanzungsorganen traten in tozialen Studien zur toxikologischen Wiederholungsdosis auf und umfassten die Hypospermie der Hodengewichte mit der Hodendegeneration sowie die Atrophie von Prostata und Samenvesikel. Die Hodendegeneration und Hypospermie waren nach einer 4-wöchigen Nichtdoseperiode nicht reversibel. In den chronischen Studien von 26-Wochen-Dauer traten nachteilige Auswirkungen auf Fortpflanzungsorgane bei ≥ 0,07 mg/m auf ² bei männlichen Ratten und bei 0,73 mg/m ² bei weiblichen Affen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Last-Minute-Kreuzfahrtangebote

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus und Erkenntnisse aus Tierstudien [siehe Klinische Pharmakologie Und Nichtklinische Toxikologie ] Besponsa kann bei Verabreichung einer schwangeren Frau Embryo-Fetal-Schaden verursachen. Es stehen keine Daten zum Einsatz von Besponsa bei schwangeren Frauen zur Verfügung, um ein drogenassoziiertes Risiko zu informieren. In Studien zur Entwicklung von Rattenembryo-fetalen Entwicklungen inotuzumab Ozogamicin verursachte Embryo-Fetal-Toxizität bei mütterlichen systemischen Expositionen, die ≥ 0,4-mal die Exposition bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis basierend auf AUC waren [siehe Daten ]. Advise patients of the potential risk to a fetus.

In der US-allgemeinen Bevölkerung betragen das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

In Embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten, die schwangere Tiere täglich intravenöse Dosen von Inotuzumab Ozogamicin bis zu 0,36 mg/m erhalten haben ² während der Organogenese. Embryo-fetale Toxizitäten, einschließlich erhöhter Resorptionen und Verzögerung des fetalen Wachstums, wie durch verminderte lebende fetale Gewichte und verzögerte Skelett-Ossifikation nachgewiesen wurden, wurden bei ≥ 0,11 mg/m beobachtet ² (Etwa das 2 -fache der Exposition bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis basierend auf AUC). Fetal growth retardation also occurred at 0.04 mg/m ² (Etwa das 0,4 -fache der Exposition bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis basierend auf AUC).

In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie an Kaninchen erhielten schwangere Tiere tägliche intravenöse Dosen von bis zu 0,15 mg/m ² (Ungefähr das Dreifache der Exposition bei Patienten mit der maximal empfohlenen Dosis basierend auf AUC) während der Organogenesezeit. Bei einer Dosis von 0,15 mg/m ² Eine leichte mütterliche Toxizität wurde ohne Auswirkungen der Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Inotuzumab Ozogamicin oder seinen Metaboliten in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen in einem gestillten Kind raten Frauen, während der Behandlung mit Besponsa und 2 Monaten nach der letzten Dosis 2 Monate nicht zu stillen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus und Erkenntnissen aus Tierstudien kann Besponsa bei Verabreichung einer schwangeren Frau Embryo-Fetal-Schaden verursachen [siehe Schwangerschaft ].

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen des Fortpflanzungspotentials, bevor Besponsa eingeleitet wird.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beratung von Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Besponsa und 8 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Männer

Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Besponsa und 5 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Unfruchtbarkeit

Frauen

Basierend auf Ergebnissen bei Tieren kann Besponsa die Fruchtbarkeit bei Frauen des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Männer

Basierend auf Ergebnissen bei Tieren kann Besponsa die Fruchtbarkeit bei Männern des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr und älter mit rezidiviertem oder refraktärem CD22-positiven B-Zell-Vorläufer wurde festgestellt. Die Verwendung von Besponsa für diese Indikation wird durch Hinweise auf Sicherheit und Wirksamkeit in der Studie WI203581 (ITCC-059) gestützt [siehe Nebenwirkungen Und Klinische Studien ]. The study included patients in the following age groups: 2 patients 1 year to <2 years old 10 patients 2 years to < 6 years old 20 patients 6 years to < 12 years old Und 20 patients 12 years to < 17 years old. Compared to adults pediatric patients had a higher incidence of liver test abnodermalities; with grade 3-4 increases in AST ALT Und total bilirubin in 21% 21% Und 9% respectively in pediatric patients treated with Besponsa compared to 4% 4% Und 5% in adults.

Mulberry Leaf Vorteile und Nebenwirkungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten <1 year of age with relapsed oder refractodery CD22-positive B-cell precursoder ALL have not been established.

Geriatrische Verwendung

In der Ino-vate waren alle mit Besponsa behandelten 30/164 Patienten (18%) ≥ 65 Jahre alt. Es wurden keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Population bei 765 Patienten ist keine Anpassung an die Startdosis auf der Grundlage des Alters erforderlich [siehe Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

Basierend auf einer populations pharmakokinetischen Analyse die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung (Gesamtbilirubin weniger als oder gleich uln und ast größer als ULN oder totaler Bilirubin, der größer als 1,0-1,5 × uln und AST-Niveau; n = 611). Bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin von mehr als 1,5-3 × ULN und ASTE ANDE-Niveau; n = 3) und schwere Leberbeeinträchtigungen (Gesamtbilirubin größer als 3 × ULN und ASTE ANE BEWERT; Klinische Pharmakologie ].

Bei der Verabreichung von Besponsa an Patienten mit Gesamtbilirubin, die weniger als 1,5 × ULN und AST/ALT weniger als 2,5 × ULN sind, ist keine Anpassung an die Startdosis erforderlich Dosierung und Verwaltung ]. There is limited safety infodermation available in patients with total bilirubin greater than 1.5 × ULN Und/oder AST/ALT greater than 2.5 × ULN prioder to dosing. Interrupt dosing until recovery of total bilirubin to less than oder equal to 1.5 × ULN Und AST/ALT to less than oder equal to 2.5 × ULN prioder to each dose unless due to Gilbert’s syndrome oder hemolysis. Permanently discontinue treatment if total bilirubin does not recover to less than oder equal to 1.5 × ULN oder AST/ALT does not recover to less than oder equal to 2.5 × ULN [sehen Dosierung und Verwaltung Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Überdosierungsinformationen für Besponsa

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Besponsa

Keiner.

Klinische Pharmakologie foder Besponsa

Wirkungsmechanismus

Inotuzumab Ozogamicin ist ein CD22-inszeniertes Antikörper-Arzneimittelkonjugat (ADC). Inotuzumab erkennt menschliche CD22. Das kleine Molekül N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin ist ein zytotoxisches Mittel, das über einen Linker kovalent an den Antikörper gebunden ist. Nichtklinische Daten legen nahe, dass die Antikrebsaktivität von Inotuzumab Ozogamicin auf die Bindung des ADC an CD22-exprimierende Tumorzellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-CD22-Komplexes und der intrazellulären Freisetzung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydylhydylhydrazidien durch hydrolytische Spaltungen der Linker. Die Aktivierung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid induziert doppelte Strang-DNA-Bruchs, die anschließend den Zellzyklusstillstand und den apoptotischen Zelltod induzieren.

Pharmakodynamik

Während des Behandlungszeitraums wurde die pharmakodynamische Reaktion auf Besponsa durch die Erschöpfung von CD22-positiven Leukämie-Explosionen gekennzeichnet.

Herzelektrophysiologie

In einer randomisierten klinischen Studie an Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Anstieg der QTCF von ≥ 60 ms von der Studienbeginn wurden bei 4/162 Patienten (3%) im Besponsa -Arm und 3/124 Patienten (2%) in der Wahl des Investigators der Chemotherapie -Armsmessung gemessen. Bei keinem der Patienten im Besponsa -Arm und 1/124 Patienten (1%) wurden bei keinem der Patienten im Besponsa -Arm und bei der Wahl des Chemotherapiearms durch den Forschern eine Erhöhung der qtcf von> 500 ms beobachtet. Analyse der zentralen Tendenzanalyse der qTCF-Intervalländerungen gegenüber dem Ausgangswert zeigte, dass die höchste Mittelwert (Obergrenze des 2-seitigen 90% CI) für QTCF 15,3 (NULL,1) ms betrug, was in Zyklus 4/Tag 1/1 Stunde im Besponsa-Arm beobachtet wurde [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pharmakokinetik

Der mittlere Cmax von Inotuzumab Ozogamicin betrug 308 ng/ml. Der mittlere simulierte Gesamt -AUC pro Zyklus betrug 100000 ng • H/ml. Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Arzneimittelkonzentration der Steady-State wurde durch Zyklus 4 erreicht. Nach Verabreichung mehrerer Dosen wurde eine 5,3-fache Akkumulation von Inotuzumab-Ozogamicin in Zyklus 4 vorhergesagt.

Verteilung

N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ist ungefähr 97% an menschliche Plasmaproteine ​​gebunden in vitro . Beim Menschen betrug das Gesamtvolumen der Verteilung von Inotuzumab Ozogamicin ungefähr 12 l.

Beseitigung

Die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin war durch ein 2-Kompartiment-Modell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut gekennzeichnet. Bei 234 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem die gesamte Clearance von Inotuzumab Ozogamicin im stationären Zustand betrug 0,0333 l/h und die terminale Halbwertszeit (T½) 12,3 Tage. Nach Verabreichung mehrerer Dosen wurde eine 5,3 -fache Akkumulation von Inotuzumab Ozogamicin in Zyklus 4 vorhergesagt.

Stoffwechsel

In-vitro-N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid wurde hauptsächlich durch nichtszymatische Reduktion metabolisiert. Im Menschen lagen die N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid-Serumspiegel typischerweise unter der Quantifizierungsgrenze.

Spezifische Populationen

Die Wirkung von intrinsischen Faktoren auf die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin wurde unter Verwendung einer pharmakokinetischen Population bewertet, sofern nicht anders angegeben. Alter (18 bis 92 Jahre alt) Geschlecht und Rasse (asiatisch versus nicht asiatisch [kaukasisch schwarz und nicht spezifiziert]) hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin. Es wurde festgestellt, dass die Körperoberfläche die Inotuzumab -Ozogamicin -Disposition signifikant beeinflusst. Besponsa wird auf der Basis der Körperoberfläche dosiert [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Patienten mit Nierenbehinderung

The clearance of inotuzumab ozogamicin in patients with mild renal impairment (creatinine clearance [CLcr; based on the Cockcroft-Gault formula] 60-89 mL/min; n=237) moderate renal impairment (CLcr 30-59 mL/min; n=122) or severe renal impairment (CLcr 15-29 mL/min; n=4) was similar to patients with normal renal function (CLcr ≥ 90 ml/min; Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium mit oder ohne Hämodialyse ist unbekannt.

Patienten mit Leberbehinderung

Die Clearance von Inotuzumab-Ozogamicin bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung (Gesamtbilirubin ≤ Uln und Ast> Uln oder Gesamtbilirubin> 1,0-1,5 × ULN und ASTE ANDEM PLECT; n = 150) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Total Bilirubin/Ast ≤ uln; n = 611). Es gibt nicht genügend Daten bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberbeeinträchtigung (Gesamtbilirubin> 1,5 ULN).

Pädiatrische Patienten

Die Exposition von Inotuzumab Ozogamicin steigt mit abnehmender Körpergröße bei der empfohlenen Dosierung. Bei pädiatrischen Patienten wurde der AUC von Inotuzumab Ozogamicin bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr und älter im Vergleich zu Erwachsenen um ungefähr 30% gesteigert.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

In vitro

Einfluss von Stoffwechselwegen und Transportersystemen auf Besponsa

N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-GP).

Einfluss von Besponsa auf Stoffwechselwege und Transportersysteme

Bei klinisch relevanten Konzentrationen hatte N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid ein geringes Potential zu:

• Hemmung von Cytochrom P450 (CYP 450) Enzymen: CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 und CYP3A4/5.
• CYP450 -Enzyme induzieren: CYP1A2 CYP2B6 und CYP3A4.
• Hemmung von UGT -Enzymen: UGT1A1 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 und UGT2B7.
• Hemmung von Arzneimitteltransportern: P-gp Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) Organischer Anionentransporter (OAT) 1 und OAT3 Organischer Kationentransporter (OCT) 2 und organischer Anionen transportieren Polypeptid (OATP) 1B1 und OATP1B3.

Bei klinisch relevanten Konzentrationen hatte Inotuzumab Ozogamicin ein geringes Potenzial zu:

• Hemmung von CYP450 -Enzymen: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 und CYP3A4/5.
• CYP450 -Enzyme induzieren: CYP1A2 CYP2B6 und CYP3A4.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern (ADA) hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Assay -Methoden schließen aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von ADA in den nachstehend beschriebenen Studien aus, die mit der Inzidenz von ADA in anderen Studien einschließlich der von Inotuzumab Ozogamicin beschrieben wurden.

In klinischen Untersuchungen von Besponsa bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Untersuchung wurde die Immunogenität von Inotuzumab-Ozogamicin unter Verwendung eines Elektrochemilumineszenz (ECL) -basierten Immunoassays bewertet, um auf ADA zu testen. Für Patienten, deren Seren positiv auf ADA getestet wurden, wurde ein zellbasierter Assay durchgeführt, um neutralisierende Antikörper (NAB) nachzuweisen.

Während maximal 6 Zyklen der Behandlungszeit in klinischen Studien von Besponsa bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Patienten wurden alle 7/236 (3%) Patienten positiv auf ADA getestet. Keine Patienten, die positiv auf NAB getestet wurden. Bei Patienten, die positiv auf ADA getestet wurden, hatte das Vorhandensein einer positiven ADA die Clearance nach Inotuzumab -Ozogamicin -Behandlung nicht. Aufgrund des geringen Auftretens von ADA ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin unbekannt.

Während einer maximalen 4 Zyklen der Behandlungszeit in der klinischen Studie WI203581 (ITCC-059) von Besponsa bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (n = 51) wurden keine Patienten positiv auf ADA gegen Inotuzumab Ozogamcin positiv getestet.

Klinische Studien

Rezidiviert oder refraktär

Ino-vate alle Studien-erwachsene Patienten-Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa wurde in Ino-Vate All (NCT01564784) eine randomisierte (1: 1) internationale multizentrische Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem ALL bewertet. Die Patienten wurden bei der Randomisierung aufgrund der Dauer der ersten Remission (Randomisierung () geschichtet ( <12 months oder ≥ 12 months salvage treatment (Salvage 1 oder 2) Und patient age at rUndomization ( < 55 oder ≥ 55 years). Eligible patients were ≥ 18 years of age with Philadelphia chromosome-negative oder Philadelphia chromosome-positive relapsed oder refractodery B-cell precursoder ALL. All patients were required to have ≥ 5% bone marrow blasts Und to have received 1 oder 2 previous induction chemotherapy regimens foder ALL. Patients with Philadelphia chromosome-positive B-cell precursoder ALL were required to have disease that failed treatment with at least 1 tyrosine kinase inhibitoder Und stUndard chemotherapy. Table 1 shows the dosing regimen used to treat patients.

Bei allen 326 Patienten, die randomisiert wurden, um Besponsa (n = 164) oder die Wahl der Chemotherapie (N = 162) durch den Forscher zu erhalten, hatten 215 Patienten (66%) 1 vorherige Behandlungsregime für alle und 108 Patienten (33%) erhalten 2 vorherige Behandlungsregime für alle erhalten. Das Durchschnittsalter betrug 47 Jahre (Bereich: 18-79 Jahre) 276 Patienten (85%) hatten Philadelphia chromosom-negativ alle 206 Patienten (63%) hatten eine Dauer der ersten Remission <12 months Und 55 patients (17%) had undergone a HSCT prioder to receiving Besponsa oder Investigatoder’s choice of chemotherapy. The two treatment groups were generally balanced with respect to the baseline demographics Und disease characteristics.

Alle evaluierlichen Patienten hatten einen B-Zell-Vorläufer, der CD22 mit ≥ 90% der evaluierbaren Patienten exprimierte, die vor der Behandlung ≥ 70% leukämische BLAST-CD22-Positivität aufwiesen, wie durch Durchflusszytometrie in einem zentralen Labor durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Besponsa wurde auf der Grundlage der Cr-Dauer der Cr und des Anteils von MRD-negativen CR ( <1 × 10 ^-4 von Knochenmark -Kernzellen durch Durchflusszytometrie) bei den ersten 218 Patienten randomisiert. Die Cr -Dauer der Remission (DOR) und die MRD -Ergebnisse bei den ersten 218 randomisierten Patienten stimmten mit denen überein, die bei allen 326 randomisierten Patienten beobachtet wurden.

Unter den anfänglichen 218 randomisierten Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der reagierten Patienten pro EAC CR/CRI in den Zyklen 1 bzw. 2 im Besponsa -Arm und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) bei der Reaktionspatienten pro EAC -ACC -ACC -AUS -AUS -ARM.

Tabelle 11 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse aus dieser Studie.

Tabelle 11. Wirksamkeit führt zu Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Vorläufer, die alle Besponsa oder die Wahl der Chemotherapie durch den Forscher erhielten (Flag MXN/ARA-C oder HIDAC)

Unter den anfänglichen 218 Patienten gemäß EAC -Bewertung 32/109 Patienten (29%) im Besponsa -Arm erreichte eine vollständige Remission mit teilweise hämatologischer Erholung (CRH; definiert als <5% blasts in the bone marrow ANC> 0,5 × 10 ⁹ /L und Thrombozytenzahlen> 50 × 10 ⁹ /L but not meeting full recovery of peripheral blood counts) versus 6/109 patients (6%) in the Investigatoder’s choice of chemotherapy arm Und 71/109 patients (65%) in the Besponsa arm achieved Cr/Crh versus 25/109 patients (23%) in the Investigatoder’s choice of chemotherapy arm.

Insgesamt 79/164 Patienten (48%) im Besponsa-Arm und 35/162 Patienten (22%) in der Chemotherapie-Auswahl des Forschers hatten eine Nachuntersuchung HSCT.

Abbildung 1 zeigt die Analyse des Gesamtüberlebens (OS). Die Analyse von OS entsprach nicht der vorgegebenen Grenze für statistische Signifikanz.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (Intent-to-to-Treat-Population)

WI203581 (ITCC-059)-pädiatrische Patienten

Besponsa was evaluated in a multicenter single-arm open-label study in 53 pediatric patients ≥ 1 Und <18 years of age with relapsed oder refractodery CD22-positive B-cell precursoder ALL.

Nebenwirkungen der Rituxanerhaltungstherapie

Bei 53 Patienten gab es zwei Dosiswerte: eine anfängliche Dosis von 1,4 mg/m ² /Zyklus (ungefähr das 0,78 -fache der empfohlenen anfänglichen Dosierung) bei 12 Patienten und 1,8 mg/m ² /Zyklus bei 41 Patienten (Prämedikation umfasste Methylprednisolon 1 mg/kg mit maximal 50 mg Antipyretikum und Antihistaminikum). Tabelle 1 zeigt das Dosierungsschema zur Behandlung von Patienten. Die Patienten erhielten einen Median von 2 Therapiezyklen (Bereich: 1 bis 4 Zyklen). Das Durchschnittsalter betrug 9 Jahre (Bereich: 1 bis 17 Jahre) und 55% der Patienten hatten einen zweiten oder mehr rezidivierten B-Zell-Vorläufer.

Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der vollständigen Remissionsrate (CR) [CR wurde als definiert als definiert <5% blasts in the bone marrow Und the absence of peripheral blood leukemic blasts full recovery of peripheral blood counts (platelets ≥ 100 × 10 ⁹ /L Und ANC ≥ 1 × 10 ⁹ /L) Und resolution of any extramedullary disease] duration of Cr Und propodertion of patients with MRD Negative CR [MRD wurde durch Leukämiezellen definiert <1 × 10 ^-4 ( <0.01%) of bone marrow nucleated cells by flow cytometry oder by PCr]. In all patients 22/53 (42% 95% CI 28.1-55.9%) patients achieved Cr Und the median duration of Cr (DOCr) was 8.2 months (95% CI: 2.6-NE). The minimal residual disease (MRD) negativity rate in patients with Cr was 21/22 [95.5% (95% CI: 77.2-99.9)] based on flow cytometry Und 19/22 [86.4% (95% CI: 65.1-97.1)] based on RQ-PCr.

Patienteninformationen für Besponsa

Hepatotoxizität einschließlich hepatischer veno-akklusiver Erkrankung (VOD) (auch als Sinus-Obstruktions-Syndrom bekannt)

Informieren die Patienten, dass Leberprobleme einschließlich schwerer lebensbedrohlicher oder tödlicher VOD und Anstieg der Lebertests während der Besponsa-Behandlung entwickeln können. Informieren Sie die Patienten, dass sie einen sofortigen medizinischen Rat einholen sollten, wenn sie Symptome von VOD aufweisen, zu denen eine erhöhte schnelle Gewichtszunahme von Bilirubin und eine schmerzhafte Bauchschwellung und eine Schwellung der Bauchschwellung gehören können. Informieren Sie die Patienten, dass sie den Nutzen/das Risiko einer Besponsa -Behandlung sorgfältig berücksichtigen sollten, wenn sie eine Vorgeschichte von VOD oder schwerwiegende Lebererkrankungen haben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Erhöhtes Risiko einer Nicht-Relaps-Mortalität nach dem HSCT

Informieren Sie die Patienten, dass ein erhöhtes Risiko für die Nicht-Relap-Mortalität nach dem HSCT nach Erhalt von Besponsa besteht Raten Sie den Patienten, Anzeichen und Infektionssymptome zu melden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Myelosuppression

Die Patienten informieren, dass sich während der Besponsa-Behandlung eine lebensbedrohliche Blutzählung verringern kann und dass Komplikationen, die mit verminderten Blutzahlen verbunden sind, Infektionen umfassen können, die lebensbedrohlich oder tödlich und blutend/blutten. Informieren Sie die Patienten, dass während der Behandlung mit Besponsa Anzeichen und Symptome von Blutungen/Blutungen oder anderen Auswirkungen verringerter Blutzahlen berichtet werden sollten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Infusionsbezogene Reaktionen

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren, wenn sie Symptome wie Fieberschüttelschlag oder Atemprobleme während der Infusion von Besponsa aufweisen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

QT -Intervallverlängerung

Informieren Sie Patienten über Symptome, die auf eine signifikante QTC -Verlängerung hinweisen können, einschließlich Schwindel -Benommenheit und Synkope. Raten Sie den Patienten, diese Symptome und die Verwendung aller Medikamente an ihren Gesundheitsdienstleister zu melden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Männer und Weibchen des Fortpflanzungspotentials, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Besponsa -Behandlung und 5 und 8 Monate nach der letzten Dosis zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Advise women to contact their healthcare provider if they become pregnant oder if pregnancy is suspected during treatment with Besponsa. Infoderm the patient of the potential risk to the fetus [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Beraten Sie Frauen gegen das Stillen beim Erhalten von Besponsa und 2 Monate nach der letzten Dosis [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].