Lupron Depot 3.75

Beschreibung für Lupron Depot 3,75 mg

Leuprolidacetat ist ein synthetisches Nonapeptid-Analogon des natürlich vorkommenden Gonadotropin-freisetzenden Hormons (GNRH oder LH-RH). Das Analogon besitzt eine größere Potenz als das natürliche Hormon. Der chemische Name ist 5-Oxo-L-Prolyl-L-Histidyl-L-Tryptophyl-L-Seryl-L-Tyrosyldleucyl-L-Leucyl-L-Arginyl-N-Ethyl-L-Prolinamid-Acetat (Salz) mit der folgenden strukturellen Formel:

Das Lupron-Depot ist in einer vorgefüllten Dual-Kammer-Spritze erhältlich, die sterile lyophilisierte Mikrokugeln enthält, die beim Mischung mit Verdünnungsmittel zu einer Suspension werden, die als monatliche intramuskuläre Injektion gedacht ist.

Die vordere Kammer des Lupron-Depots 3,75 mg vorgefüllter Dual-Chamber-Spritze enthält Leuprolidacetat (NULL,75 mg) gereinigte Gelatine (NULL,65 mg) dl-blactisch und glykolsäurecopolymer (NULL,1 mg) und d-mannitol (NULL,6 mg). Die zweite Verdünnungskammer enthält Carboxymethylcellulose-Natrium (5 mg) D-Mannitol (50 mg) Polysorbat 80 (1 mg) Wasser zur Injektion USP und Gletscher Essigsäure USP zur Kontrolle pH.

Während der Herstellung von Lupron -Depot geht 3,75 mg Essigsäure verloren und lassen das Peptid ab.

Verwendung für Lupron Depot 3,75 mg

Endometriose

Das Lupron -Depot 3,75 mg ist für die Behandlung von Endometriose einschließlich Schmerzlinderung und Verringerung von endometriotischen Läsionen angezeigt. Das monatliche Lupron -Depot mit Norethindrone Acetat 5 mg täglich ist auch für die anfängliche Behandlung der Endometriose und zur Behandlung des Wiederauftretens von Symptomen angezeigt. (Siehe auch Norethindrone -Acetat, die Informationen für Warnungen für Vorsichtsmaßnahmen und nachteilige Reaktionen im Zusammenhang mit Norethindrone Acetat verschreiben). Die Dauer der anfänglichen Behandlung oder Rücknahme sollte auf 6 Monate begrenzt sein.

Uterus Leiomyomata (Myome)

Das Lupron -Depot 3,75 mg gleichzeitig mit Eisentherapie ist für die präoperative hämatologische Verbesserung von Patienten mit Anämie durch Uterus -Leiomyomata angezeigt. Der Kliniker möchte möglicherweise allein eine einmonatige Studienzeit für Eisen in Betracht ziehen, da einige der Patienten allein auf Eisen reagieren. (Siehe Tabelle 1.) Lupron kann hinzugefügt werden, wenn die Reaktion auf Eisen allein als unzureichend angesehen wird. Empfohlene Therapiedauer mit Lupron Depot 3,75 mg beträgt bis zu drei Monate.

Die Erfahrung mit Lupron Depot bei Frauen war auf Frauen im Alter von 18 Jahren und älter beschränkt.

Tabelle 1: Prozent der Patienten, die Hämoglobin ≥ 12 g/dl erreichen

Dosierung für Lupron Depot 3.75 mg

Das Lupron -Depot muss unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden.

Endometriose

Die empfohlene Behandlungsdauer mit Lupron Depot 3,75 mg allein oder in Kombination mit Norethindrone Acetat beträgt sechs Monate. Die Wahl des Lupron -Depots allein oder des Lupron -Depots plus Norethindronacetat -Therapie zur anfänglichen Behandlung der Symptome und Anzeichen einer Endometriose sollte vom Gesundheitswesen in Rücksprache mit dem Patienten vorgenommen werden und die Risiken und Vorteile der Hinzufügung von Norethindrone zu Lupron -Depot allein berücksichtigen.

Wenn sich die Symptome der Endometriose nach einer Therapie-Rücknahme mit einem sechsmonatigen Verlauf von Lupron-Depot monatlich und Norethindrone Acetat täglich verabreicht haben. Die Rücknahme über diesen einen sechsmonatigen Kurs hinaus kann nicht empfohlen werden. Es wird empfohlen, die Knochendichte zu bewerten, bevor sich die Rücknahme beginnt, um sicherzustellen, dass die Werte innerhalb der normalen Grenzen liegen. Das Lupron -Depot allein wird nicht zur Rückbehandlung empfohlen. Wenn Norethindrone -Acetat für den einzelnen Patienten kontraindiziert ist, wird keine Rücknahme empfohlen.

Eine Bewertung des kardiovaskulären Risikos und der Behandlung von Risikofaktoren wie Zigarettenrauchen wird vor Beginn der Behandlung mit Lupron Depot und Norethindrone Acetat empfohlen.

Uterus Leiomyomata (Myome)

Empfohlene Therapiedauer mit Lupron Depot 3,75 mg beträgt bis zu 3 Monate. Die mit Uterus -Leiomyomata verbundenen Symptome werden nach Absetzen der Therapie wieder auftreten. Wenn eine zusätzliche Behandlung mit Lupron -Depot 3,75 mg in Betracht gezogen wird, sollte die Knochendichte vor Beginn der Therapie bewertet werden, um sicherzustellen, dass die Werte innerhalb der normalen Grenzen liegen.

Die empfohlene Dosis von Lupron -Depot beträgt 3,75 mg in einer Depotformulierung.

Für eine optimale Leistung der vorgefüllten Doppelkammerspritze (PDS) lesen Sie die folgenden Anweisungen und befolgen Sie die folgenden Anweisungen:

Rekonstitution und Verwaltungsanweisungen

• Die lyophilisierten Mikrokugeln sollen rekonstituiert und als einzelne intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
• Da das Lupron -Depot kein Konservierungsmittel enthält, sollte die Suspendierung sofort injiziert oder verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von zwei Stunden verwendet wird.
• Wie bei anderen durch Injektion verabreichten Arzneimitteln sollte die Injektionsstelle regelmäßig variiert werden.

1.Das Lupron -Depotpulver sollte visuell geprüft werden und die Spritze sollte nicht verwendet werden, wenn das Klumpen oder Cabing ersichtlich ist. Eine dünne Pulverschicht an der Wand der Spritze wird vor dem Mischen mit dem Verdünnungsmittel als normal angesehen. Das Verdünnung sollte klar erscheinen.

2. Um sich auf die Einspritzung vorzubereiten, schrauben Sie den weißen Kolben in den Endstopper, bis sich der Stopper zu drehen beginnt.

3. Halten Sie die Spritze aufrecht. Lassen Sie das Verdünnung frei, indem Sie den Kolben langsam (6 bis 8 Sekunden) drücken, bis sich der erste Stopper an der blauen Linie in der Mitte des Laufs befindet.

4. Halten Sie die Spritze aufrecht. Mischen Sie die Mikrokugeln (Pulver) gründlich, indem Sie die Spritze sanft schütteln, bis das Pulver eine gleichmäßige Suspension bildet. Die Suspendierung wird milchig erscheinen. Wenn das Pulver an den Stopper haftet oder auf das Cabing/Klumpen vorhanden ist, tippen Sie mit dem Finger auf die Spritze, um sich zu dispergieren. Verwenden Sie nicht, wenn eines Pulvers nicht in die Suspension geraten ist.

5. Halten Sie die Spritze aufrecht. Ziehen Sie die entgegengesetzte Hand die Nadelkappe nach oben, ohne sich zu verdrehen.

6. Halten Sie die Spritze aufrecht. Bringen Sie den Kolben vor, um die Luft aus der Spritze auszuschalten. Jetzt ist die Spritze in die Injektion bereit.

7. Nach der Reinigung des Injektionsortes mit einem Alkoholabstrich sollte die intramuskuläre Injektion durchgeführt werden, indem die Nadel in einem Winkel von 90 Grad in den vorderen Oberschenkel oder Deltama der Gesäßfläche in den Glutealbereich eingefügt wird. Injektionsstellen sollten abwechselnd gewechselt werden.

HINWEIS: Aspirated Blood wäre direkt unterhalb der Luer -Lock -Verbindung sichtbar, wenn ein Blutgefäß versehentlich durchdrungen wird. Wenn das vorhandene Blut durch das transparente LUPROLOC® -Sicherheitsgerät gesehen werden kann. Wenn Blut vorhanden ist, entfernen Sie die Nadel sofort. Injizieren Sie die Medikamente nicht.

8. Intieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze zum Zeitpunkt der Rekonstitution intramuskulär. Die Suspendierung setzt sich nach der Rekonstitution sehr schnell ab; Daher sollte das Lupron -Depot sofort gemischt und verwendet werden.

Nebenwirkungen der Erhöhung der Paxil -Dosierung

Nach der Injektion

9. Ziehen Sie die Nadel zurück. Sobald die Spritze zurückgezogen wurde, aktivieren Sie sofort das LUPROLOC® -Sicherheitsgerät, indem Sie den Pfeil auf das Schloss nach oben zur Nadelspitze mit dem Daumen oder dem Finger nach oben drücken, wie die Nadelabdeckung des Sicherheitsgeräts über der Nadel vollständig verlängert und ein Klick gehört oder gefühlt wird.

Weitere Informationen

• Entsorgen Sie die Spritze gemäß den örtlichen Vorschriften/Verfahren.

Wie geliefert

Jedes Lupron -Depot 3,75 mg Kit ( NDC 0074-3641-03) enthält:

• eine vorgefüllte Dual-Kammer-Spritze
• ein Kolben
• Zwei Alkoholabfälle
• Ein vollständiges Verschreibungsinformationsgehäuse

Jede Spritze enthält sterile lyophilisierte Mikrokugeln, die in einem biologisch abbaubaren Copolymer aus Laktik- und Glykolsäuren integriert sind. Bei gemischt mit verdünntem Lupron -Depot werden 3,75 mg als einzelne monatliche IM -Injektion verabreicht.

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die zu 15-30 ° C zulässig sind (59-86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]

Referenzen

1.. 2004. US-amerikanisches Ministerium für Gesundheits- und Humandienstleistungen öffentliche Gesundheitsdienste für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten und Prävention Nationales Institut für Arbeitssicherheit und Gesundheit DHHS (NIOSH) Veröffentlichung Nr. 2004-165.

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4. Die Hälfte von M. White J.M.

Hergestellt für Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 von Takeda Pharmaceutical Company Limited Osaka Japan 540-8645. Überarbeitet: Okt. 2013

Nebenwirkungen für Lupron Depot 3,75 mg

Klinische Studien

Die Östradiolspiegel können in den ersten Wochen nach der anfänglichen Injektion von Lupron zunehmen, dann jedoch auf den Wechseljahresniveau sinken. Diese vorübergehende Zunahme von Östradiol kann mit einer vorübergehenden Verschlechterung von Anzeichen und Symptomen in Verbindung gebracht werden (siehe Warnungen Abschnitt).

Wie bei einem Arzneimittel, das den Serum -Östradiolspiegel senkt, erwartete, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen diejenigen, die mit der Hypoöstrogenismus zusammenhängen.

Der Monatliche Formulierung von Lupron Depot 3,75 mg wurde in kontrollierten klinischen Studien verwendet, in denen das Medikament in 166 Endometriose- und 166 -Uterusfibroidenpatienten untersucht wurde. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 5% der Patienten in einer dieser Bevölkerungsgruppen berichtet wurden und die angenommen werden, dass sie möglicherweise mit dem Arzneimittel zusammenhängen, sind in der folgenden Tabelle festgestellt.

Tabelle 2: unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 5% der Patienten kausal mit dem Arzneimittel verwandt sind

In einer kontrollierten klinischen Studie unter Verwendung der monatlichen Formulierung von Lupron -Depot -Patienten, bei denen Uterusmyome diagnostiziert wurden, erhielten eine höhere Dosis (NULL,5 mg) Lupron -Depot. Ereignisse, die mit dieser Dosis beobachtet wurden, von denen angenommen wurde, dass sie potenziell mit dem Arzneimittel zusammenhängen und in der niedrigeren Dosis nicht beobachtet wurden, umfassten eine Pyelonephritis der Glossitis -Hypästhesie -Laktation und die Erkrankungen im Harn. Im Allgemeinen wurde bei der höheren Dosis eine höhere Inzidenz hypoöstrogener Wirkungen beobachtet.

Tabelle 3 listet die potenziell medikamentenbedingten unerwünschten Ereignisse auf, die bei mindestens 5% der Patienten in jeder Behandlungsgruppe während der ersten 6 Monate der Behandlung in den klinischen Add-Back-Studien beobachtet wurden.

In der kontrollierten klinischen Studie gaben 50 von 51 (98%) Patienten in der LD -Gruppe und 48 von 55 (87%) Patienten in der LD/N -Gruppe an, bei einer oder mehreren Gelegenheiten während der Behandlung Hitzewallungen zu erleben. Während der 6er Behandlung der Behandlung von 32 von 37 (86%) Patienten in der LD -Gruppe und 22 von 38 (58%) Patienten in der LD/N -Gruppe gaben an, Hitzewallungen zu verzeichnen. Die durchschnittliche Anzahl von Tagen, an denen in diesem Monat der Behandlung die Hitzewallungen gemeldet wurden, betrug 19 und 7 in den Behandlungsgruppen der LD- und LD/N. Die mittlere maximale Anzahl von Hitzewallungen an einem Tag in diesem Monat der Behandlung betrug 5,8 und 1,9 in den Behandlungsgruppen der LD- und LD/N.

Tabelle 3: Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 5% der Patienten auftreten

Veränderungen der Knochendichte

In kontrollierten klinischen Studien wurden Patienten mit Endometriose (sechs Monate Therapie) oder Uterusfibroiden (drei Monate Therapie) mit Lupron -Depot 3,75 mg behandelt. Bei Endometriose-Patienten nahm die Wirbelkochendichte gemessen, gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) nach sechs Monaten um durchschnittlich 3,2% im Vergleich zum Vorbehandlungswert. Klinische Studien zeigen, dass eine gleichzeitige hormonelle Therapie (Norethindronacetat 5 mg täglich) und die Calcium -Supplementierung wirksam den Verlust der Knochenmineraldichte, die bei Lupron -Behandlung auftritt, signifikant reduziert werden, ohne die Wirksamkeit von Lupron bei der Linderung von Endometriosen zu beeinträchtigen.

Lupron Depot 3,75 mg plus norethindrone acetate 5 mg daily was evaluated in two clinical trials. Der results from this regimen were similar in both studies. Lupron Depot 3,75 mg was used as a control group in one study. Der bone mineral density data of the lumbar spine from these two studies are presented in Table 4.

Tabelle 4: Durchschnittlicher Prozentwechsel von Ausgangswert in der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule

Wenn das Lupron -Depot 3,75 mg für drei Monate in Uterusfibroidpatienten verabreicht wurde, zeigte Wirbelkörpermineraldichte, wie durch quantitative digitale Radiographie (QDR) bewertet, eine durchschnittliche Abnahme von 2,7% gegenüber dem Ausgangswert. Sechs Monate nach Absetzen der Therapie wurde ein Trend zur Genesung beobachtet. Die Verwendung von Lupron -Depot für länger als drei Monate (Uterusfibroide) oder sechs Monate (Endometriose) oder in Gegenwart anderer bekannter Risikofaktoren für einen verringerten Gehalt und wird nicht empfohlen.

Die häufigste Nebenwirkung von Prozac

Änderungen der Laborwerte während der Behandlung

Plasmaenzyme

Endometriose

In frühen klinischen Studien mit dem Lupron -Depot 3,75 mg regelmäßige Laborüberwachung ergaben, dass die AST -Spiegel bei nur einem Patienten mehr als doppelt so hoch waren wie die Obergrenze von Normal. Es gab keine klinischen oder sonstigen Laborbeweise für eine abnormale Leberfunktion.

In zwei weiteren klinischen Studien 6 von 191 Patienten, die das Lupron -Depot 3,75 mg plus Norethindrone -Acetat täglich für bis zu 12 Monate erhielten, entwickelten eine erhöhte (mindestens doppelte Obergrenze des Normalen) SGPT oder GGT. Fünf der 6 Erhöhungen wurden mehr als 6 Monate Behandlung beobachtet. Keiner war mit einer erhöhten Bilirubin -Konzentration verbunden.

Uterus Leiomyomata (Myome)

In klinischen Studien mit dem Lupron-Depot 3,75 mg fünf (3%) hatten die Patienten einen Transaminase-Wert nach der Behandlung, der mindestens doppelt so hoch war wie der Grundlinienwert und über der Obergrenze des Normalbereichs. Keiner der Laborsteigerungen war mit klinischen Symptomen verbunden.

Lipide

Endometriose

In früheren klinischen Studien hatten 4% des Lupron -Depots 3,75 mg Patienten und 1% der Danazol -Patienten bei der Aufnahme insgesamt Cholesterinwerte über dem normalen Bereich. Diese Patienten hatten auch Cholesterinwerte über dem normalen Bereich am Ende der Behandlung.

Von den Patienten, deren Vorbehandlungscholesterinwerte im normalen Bereich lagen, hatten 7% des Lupron-Depots 3,75 mg Patienten und 9% der Danazol-Patienten nach der Behandlung über dem normalen Bereich.

Der mean (±SEM) pretreatment values for total cholesterol from all patients were 178.8 (2.9) mg/dL in the Lupron Depot 3,75 mg groups and 175.3 (3.0) mg/dL in the danazol group. At the end of treatment the mean values for total cholesterol from all patients were 193.3 mg/dL in the Lupron Depot 3,75 mg group and 194.4 mg/dL in the danazol group. Derse increases from the pretreatment values were statistically significant (p <0.03) in both groups.

Triglyceride waren bei 12% der Patienten, die das Lupron -Depot 3,75 mg und bei 6% der Patienten, die Danazol erhielten, über die Obergrenze des Normalwerts erhöht.

Am Ende der Behandlung nahmen die HDL -Cholesterinfraktionen unter der unteren Grenze des Normalbereichs bei 2% des Lupron -Depot -Depot -Patienten im Vergleich zu 54% der Patienten, die Danazol erhielten LDL -Cholesterinfraktionen stieg bei 6% der Patienten, die das Lupron -Depot erhielten, über die Obergrenze des Normalbereichs an 3,75 mg im Vergleich zu 23% der Patienten, die Danazol erhielten. Das LDL/HDL-Verhältnis bei Patienten, die ein LUPRON-Depot 3,75 mg erhielten, war jedoch nicht zugenommen, aber bei Patienten, die Danazol erhielten, stieg das LDL/HDL-Verhältnis um ungefähr zweifach.

In zwei weiteren klinischen Studien wurde das LUPRON -Depot 3,75 mg plus Norethindrone -Acetat täglich 5 mg für 12 Monate der Behandlung bewertet. Lupron Depot 3,75 mg wurde in einer Studie als Kontrollgruppe verwendet. Prozentuale Änderungen gegenüber dem Ausgangswert für Serum Lipide und Prozentsätze der Patienten mit Serumlipidwerten außerhalb des normalen Bereichs in beiden Studien sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.

Tabelle 5: Serumlipide: Mittelwerte prozentuale Änderungen gegenüber den Ausgangswerten bei der Behandlungswoche 24

Die Veränderungen der Basislinie waren in Woche 52 tendenziell größer. Nach der Behandlung der Behandlung von Patienten mit Nachverfolgungsdaten, die in die Vorbehandlungswerte zurückgeführt wurden, wurden die Serum -Lipidspiegel in der Regel größer.

Tabelle 6: Prozentsatz der Patienten mit Serumlipidwerten außerhalb des normalen Bereichs

Niedriger HDL-Cholesterin ( <40 mg/dL) and elevated LDL-cholesterol (> 160 mg/dl) sind anerkannte Risikofaktoren für Herz -Kreislauf -Erkrankungen. Die langfristige Signifikanz der beobachteten Behandlungsveränderungen in Serumlipiden bei Frauen mit Endometriose ist unbekannt. Daher sollte die Bewertung von kardiovaskulären Risikofaktoren vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Lupron und Norethindroneacetat berücksichtigt werden.

Uterus Leiomyomata (Myome)

Bei Patienten, die ein LUPRON-Depot 3,75 mg (11 mg/dl bis 29 mg/dl) ldl Cholesterin (8 mg/dl bis 22 mg/dl) erhalten, wurden ein HDL-Cholesterin-Cholesterin (0 bis 6 mg/dl) und das LDL/HDL-Verhältnis (-0,1 bis 0,5) über Studien beobachtet. In der einen Studie, in dem Triglyceride bestimmt wurden, betrug der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert 32 mg/dl.

Andere Änderungen

Endometriose

Der following changes were seen in approximately 5% to 8% of patients. In the earlier comparative studies Lupron Depot 3,75 mg was associated with elevations of LDH and phosphorus and decreases in WBC counts. Danazol therapy was associated with increases in hematocrit platelet count and LDH. In the hormonal add-back studies Lupron DEPOT in combination with norethindrone acetate was associated with elevations of GGT and SGPT.

Uterus Leiomyomata (Myome)

Hämatologie: (siehe Klinische Studien Abschnitt) In Lupron Depot 3,75 mg behandelte Patienten, obwohl es statistisch signifikante mittlere Abnahmen der Thrombozytenzahlen von der Grundlinie bis zum letzten Besuch gab, lag die letzten mittleren Thrombozytenzahlen im normalen Bereich. Die Gesamtzahl der WBC und Neutrophile wurden beobachtet, waren jedoch klinisch nicht signifikant.

Chemie: Für Glucose -Harnsäure -Bun -Kreatinin -Protein -Albumin -Bilirubin -alkalische Phosphatase -LDH -Calcium und Phosphor wurden leichte bis mittelschwere mittlere mittlere mittlere Erhöhungen festgestellt. Keiner dieser Erhöhungen war klinisch signifikant.

Nachmarkting

Der following adverse reactions have been identified during postapproval use of Lupron DEPOT. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

During postmarketing surveillance the following adverse events were reported. Like other drugs in this class mood swings including depression have been reported. There have been rare reports of suicidal ideation and attempt. Many but not all of these patients had a history of depression or other psychiatric illness. Patients should be counseled on the possibility of development or worsening of depression during treatment with LUPRON.

Symptome, die mit einem Anaphylaktoid- oder Asthmatikprozess übereinstimmen, wurden selten berichtet. Es wurden auch Rasches -Urtikaria- und Photosensitivitätsreaktionen berichtet.

An der Injektionsstelle wurden lokalisierte Reaktionen einschließlich Verhärtung und Abszess gemeldet. Symptome, die mit Fibromyalgie übereinstimmen (z. B. Gelenk- und Muskelschmerzen Kopfschmerzen, Magen -Darm -Belastungen und Atemnot) wurden individuell und gemeinsam berichtet.

Andere gemeldete Ereignisse sind:

Tri Sprinesc Geburtenkontrolle verpasste Pille

Hepato-Biliary-Störung: Selten berichtete schwere Leberverletzung

Verletzungsvergiftung und Verfahrenskomplikationen: Wirbelsäulenfraktur

Untersuchungen: Verringerte WBC

Muskuloskelett- und Bindegewebestörung: Tenosynovitis-ähnliche Symptome

Nervensystem Disorder: Schuldige periphere Neuropathie -Lähmung

Gefäßstörung: Hypotonie

Es wurden Fälle eines schwerwiegenden venösen und arteriellen Thromboembolies berichtet, einschließlich einer tiefen Venenthrombose -Lungenembolie -Embolie -Myokardinfarktschlag und einem vorübergehenden ischämischen Angriff.

Obwohl in einigen Fällen in einigen Fällen über eine zeitliche Beziehung berichtet wurde, wurden die meisten Fälle durch Risikofaktoren oder ein gleichzeitiger Einsatz von Medikamenten verwechselt. Es ist nicht bekannt, ob es einen kausalen Zusammenhang zwischen der Verwendung von GnRH -Analoga und diesen Ereignissen gibt.

Hypophyse Apoplexie

Während der Überwachung nach dem Marketing wurde nach Verabreichung von Gonadotropin-freisetzenden Hormonagonisten seltene Fälle von Hypophysen-Apoplexie (ein klinisches Syndrom sekundär zum Infarkt der Hypophysendrüse) berichtet. In den meisten Fällen wurde bei einem Hypophysen -Adenom die Mehrheit der Hypophysen -Apoplex -Fälle diagnostiziert, die innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis und einige innerhalb der ersten Stunde auftraten. In diesen Fällen hat sich die Hypophysen -Apoplexie als plötzliche Kopfschmerzen vorgestellt, die sich über visuelle Veränderungen widmen, die Ophthalmoplegie veränderte den mentalen Status und manchmal kardiovaskulären Kollaps. Sofortige medizinische Versorgung war erforderlich.

Sehen Andere Injektionspakete von Lupron Depot und Lupron für andere Ereignisse in verschiedenen Patientenpopulationen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Lupron Depot 3,75 mg

Sehen Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik .

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Die Verabreichung von Lupron-Depot in therapeutischen Dosen führt zu einer Unterdrückung des Hypophysen-Gonadensystems. Die normale Funktion wird normalerweise innerhalb von drei Monaten nach dem Absetzen der Behandlung wiederhergestellt. Daher können diagnostische Tests von Gonadotropen- und Gonadenfunktionen von Hypophysen während der Behandlung und für bis zu drei Monate nach Absetzen des Lupron -Depots irreführend sein.

Warnungen for Lupron Depot 3.75 mg

Sichere Verwendung von Leuprolidacetat oder Norethindronacetat in der Schwangerschaft wurde klinisch nicht festgestellt. Vor Beginn der Behandlung mit Lupron Depot muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei monatlicher Verwendung in der empfohlenen Dosis hemmt Lupron -Depot normalerweise den Eisprung und stoppt die Menstruation. Die Verhütung ist jedoch nicht durch die Einnahme von Lupron Depot versichert. Daher sollten Patienten nicht hormonelle Verhütungsmethoden anwenden.

Patienten sollten empfohlen werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie glauben, dass sie schwanger sind. Wenn ein Patient während der Behandlung schwanger wird, muss das Medikament abgesetzt werden und der Patient muss über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

In der frühen Phase der Therapie -Sexualsteroide steigen aufgrund der physiologischen Wirkung des Arzneimittels vorübergehend über die Grundlinie hinaus. Daher kann während der ersten Therapiezeiten eine Erhöhung der klinischen Anzeichen und Symptome beobachtet werden, aber diese werden mit fortgesetzter Therapie aufgelöst.

Die Symptome, die mit einem Anaphylaktoid- oder Asthmatikprozess übereinstimmen, wurden nach dem Marketing selten berichtet.

Der following applies to co-treatment with Lupron and norethindrone acetate:

Die Norethindrone -Acetatbehandlung sollte abgesetzt werden, wenn ein plötzlicher teilweise oder vollständiger Sehverlust vorliegt oder plötzlich die Proptosen -Diplopie oder Migräne auftritt. Wenn die Untersuchung aufzeigt, dass Papestal- oder Netzhautgefäßenläsionen Medikamente zurückgezogen werden sollten.

Aufgrund des gelegentlichen Auftretens von Thrombophlebitis und Lungenembolie bei Patienten, die Stoffogene einnehmen, sollte der Arzt auf die frühesten Manifestationen der Krankheit bei Frauen, die Norethindrone -Acetat einnehmen, aufmerksam sein.

Die Bewertung und Behandlung von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird vor Beginn der Add-Back-Therapie mit Norethindrone Acetat empfohlen. Norethindrone Acetat sollte bei Frauen mit Risikofaktoren wie Lipidanomalien oder Zigarettenrauchen mit Vorsicht verwendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen for Lupron Depot 3.75 mg

Krämpfe

Derre have been postmarketing reports of convulsions in patients on leuprolide acetate therapy. Derse included patients with and without concurrent medications and comorbid conditions.

Labortests

Sehen Nebenwirkungen Abschnitt.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde bei Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten wurde nach 24 Monaten eine dosisbedingte Erhöhung der gutartigen Hypophysenhyperplasie und gutartiger Hypophyse-Adenome festgestellt, als dem Medikament bei hohen täglichen Dosen (NULL,6 bis 4 mg/kg) subkutan verabreicht wurde. Es gab eine signifikante, aber nicht dosisbedingte Erhöhung der Pankreas-Inselzelladenome bei Frauen und von testikulären interstitiellen Zelladenomen bei Männern (höchste Inzidenz in der Gruppe mit niedriger Dosis). Bei Mäusen wurden in einer Dosis von bis zu 60 mg/kg für zwei Jahre keine Leuprolidacetat-induzierten Tumoren oder Hypophysenanomalien beobachtet. Die Patienten werden seit bis zu drei Jahren mit Leuprolidacetat behandelt, wobei Dosen bis zu 10 mg/Tag und zwei Jahre lang mit einer Dosen von bis zu 20 mg/Tag ohne nachweisbare Hypophysenanomalien behandelt wurden.

Mutagenitätsstudien wurden mit Leuprolidacetat unter Verwendung von Bakterien- und Säugetiersystemen durchgeführt. Diese Studien lieferten keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Klinische und pharmakologische Studien bei Erwachsenen (> 18 Jahre) mit Leuprolidacetat und ähnlichen Analoga haben die Reversibilität der Fruchtbarkeitsunterdrückung gezeigt, wenn das Arzneimittel nach kontinuierlicher Verabreichung in Zeiten von bis zu 24 Wochen abgesetzt wird. Obwohl bei Kindern keine klinischen Studien durchgeführt wurden, um die volle Reversibilität von Tierunterdrückungsstudien (prepubertäre und erwachsene Ratten und Affen) mit Leuprolidacetat und anderen GnRH -Analoga zu bewerten, haben eine funktionelle Erholung gezeigt.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Category X (sehen Kontraindikationen Abschnitt).

Bei der Verabreichung am Tag 6 der Schwangerschaft bei Testdosierungen von 0,00024 0,0024 und 0,024 mg/kg (1/300 bis 1/3 der menschlichen Dosis) zu Kaninchen lupron-Depot erzeugte einen dosisbedingten Anstieg der Hauptanormalitäten der Fötus. Ähnliche Studien an Ratten zeigten keinen Anstieg der fetalen Fehlbildungen. Es gab eine erhöhte fetale Mortalität und verringerte die fetalen Gewichte mit den beiden höheren Dosen des Lupron -Depots bei Kaninchen und mit der höchsten Dosis (NULL,024 mg/kg) bei Ratten.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob das Lupron -Depot in die Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in Muttermilch ausgeschieden sind und die Auswirkungen des Lupron-Depots auf die Laktation und/oder das gestillte Kind nicht bestimmt wurden, sollte das Lupron-Depot von stillenden Müttern nicht verwendet werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Erfahrung mit Lupron Depot 3,75 mg zur Behandlung der Endometriose war auf Frauen ab 18 Jahren beschränkt. Sehen Lupron DEPOT-PED® (Leuprolidacetat zur Depotsuspension) Kennzeichnung für die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit zentraler vorzeitiger Pubertät.

Geriatrische Verwendung

Dieses Produkt wurde bei Frauen über 65 Jahre nicht untersucht und ist in dieser Bevölkerung nicht angegeben.

Überdosierungsinformationen für Lupron Depot 3,75 mg

Bei Ratten führte die subkutane Verabreichung von 250 bis 500 -fachen der empfohlenen menschlichen Dosis, die auf einer Basis pro Körpergewicht exprimiert wurde, zu einer abnehmenden Aktivität und der lokalen Reizung an der Injektionsstelle. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es ein klinisches Gegenstück zu diesem Phänomen gibt. In frühen klinischen Studien unter Verwendung täglich subkutaner Leuprolidacetat bei Patienten mit Prostatakrebsdosen von bis zu zwei Jahren wurden keine nachteiligen Auswirkungen von denen, die mit der 1 mg/Tag -Dosis beobachtet wurden, unterschieden.

Kontraindikationen für Lupron Depot 3,75 mg

1. Überempfindlichkeit gegenüber GnRH -GnRH -Agonistenanaloga oder einer der Hilfsstoffe im Lupron -Depot.
2. Nicht diagnostizierte abnormale Vaginalblutungen.
3. Lupron DEPOT is contraindicated in women who are or may become pregnant while receiving the drug. Lupron DEPOT may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Major fetal abnormalities were observed in rabbits but not in rats after administration of Lupron DEPOT throughout gestation. Derre was increased fetal mortality and decreased fetal weights in rats and rabbits. (Sehen Schwangerschaft Abschnitt.) Der effects on fetal mortality are expected consequences of the alterations in hormonal levels brought about by the drug. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
4. Verwendung bei Frauen, die stillen. (Sehen Pflegemütter Abschnitt.)
5. Norethindrone Acetat ist bei Frauen mit den folgenden Bedingungen kontraindiziert:
   • Thrombophlebitis thromboembolische Störungen zerebrale Apoplexie oder eine Vergangenheit dieser Zustände
   • Deutlich gestörte Leberfunktion oder Lebererkrankung
   • Bekannt oder vermutetes Karzinom der Brust

Klinische Pharmakologie for Lupron Depot 3.75 mg

Leuprolidacetat ist ein langwirksames GnRH-Analogon. Eine einzelne monatliche Injektion von Lupron Depot 3,75 mg führt zu einer anfänglichen Stimulation, gefolgt von einer längeren Unterdrückung von Hypophysen -Gonadotropinen.

Die wiederholte Dosierung in monatlichen Intervallen führt zu einer verminderten Sekretion von Gonadensteroiden; Folglich werden Gewebe und Funktionen, die von Gonadensteroiden für ihre Wartung abhängen, ruhig. Dieser Effekt ist beim Absetzen der medikamentösen Therapie reversibel.

Leuprolidacetat ist nicht aktiv, wenn sie oral verabreicht werden. Die intramuskuläre Injektion der Depotformulierung liefert Plasmakonzentrationen von Leuprolid über einen Zeitraum von einem Monat.

Pharmakokinetik

Absorption

Eine einzelne Dosis von Lupron -Depot 3,75 mg wurde durch intramuskuläre Injektion an gesunde Freiwillige weibliche weibliche Helfer verabreicht. Die Absorption von Leuprolid wurde durch einen anfänglichen Anstieg der Plasmakonzentration mit einer Spitzenkonzentration im Bereich von 4,6 bis 10,2 ng/ml nach vier Stunden nach der Nachdosierung gekennzeichnet. Intakt Leuprolid und ein inaktiver Metaboliten konnten jedoch nicht durch den in der Studie verwendeten Assay unterschieden werden. Nach dem anfänglichen Anstieg begann die Leuprolidkonzentrationen innerhalb von zwei Tagen nach der Dosierung zu plateau und blieb für etwa vier bis fünf Wochen relativ stabil, wobei die Plasmakonzentrationen von etwa 0,30 ng/ml.

Verteilung

Der mean steady-state volume of distribution of leuprolide following intravenous bolus administration to healthy male volunteers was 27 L. In vitro Die Bindung an menschliche Plasmaproteine ​​lag zwischen 43% und 49%.

Stoffwechsel

Bei gesunden männlichen Freiwilligen zeigte ein 1 mg Bolus Leuprolid intravenös, dass die mittlere systemische Clearance 7,6 l/h mit einer terminalen Eliminierungs-Halbwertszeit von ca. 3 Stunden basierend auf einem zwei Kompartimentmodell betrug.

Bei Ratten und Hunden Verabreichung von ¹⁴ Es wurde gezeigt, dass C-markierte Leuprolid zu kleineren inaktiven Peptiden ein Pentapeptid (Metabolit I) Tripeptide (Metaboliten II und III) und ein Dipeptid (Metabolit IV) metabolisiert ist. Diese Fragmente können weiter katabolisiert werden.

Der major metabolite (M-I) plasma concentrations measured in 5 prostate cancer patients reached maximum concentration 2 to 6 hours after dosing and were approximately 6% of the peak parent drug concentration. One week after dosing mean plasma M-I concentrations were approximately 20% of mean leuprolide concentrations.

Ausscheidung

Nach Verabreichung von Lupron-Depot 3,75 mg bis 3 Patienten, weniger als 5% der Dosis, wurden als Elternteil und M-I-Metaboliten im Urin gewonnen.

Besondere Populationen

Der pharmacokinetics of the drug in hepatically and renally impaired patients have not been determined.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Mit Lupron-Depot wurden keine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien auf pharmakokinetischer Wirkstoffwechselwirkung durchgeführt. Da Leuprolidacetat jedoch ein Peptid ist, das hauptsächlich durch Peptidase abgebaut wird und nicht durch Cytochrom-P-450-Enzyme, wie in bestimmten Studien angegeben, und das Arzneimittel nur etwa 46% an Plasmaproteine-Arzneimittel-Wechselwirkungen auftreten.

Klinische Studien

Endometriose

In kontrollierten klinischen Studien wurde das monatliche Lupron -Depot 3,75 mg für sechs Monate mit Danazol 800 mg/Tag vergleichbar, um das klinische Anzeichen/die Symptome der Endometriose (Beckenschmerzdysmenorrhoe -Dyspareunia -Becken -Zartheit und -verdünnung) und bei der Reduzierung der Größe der Endometriumation zu lindern. Die klinische Bedeutung einer Abnahme der endometriotischen Läsionen ist zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt, und zusätzlich korreliert die laparoskopische Staging der Endometriose nicht unbedingt mit der Schwere der Symptome.

Lupron Depot 3,75 mg monthly induced amenorrhea in 74% and 98% of the patients after the first and second treatment months respectively. Most of the remaining patients reported episodes of only light bleeding or spotting. In the first second and third post-treatment months normal menstrual cycles resumed in 7% 71% and 95% of patients respectively excluding those who became pregnant.

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit Symptomen zum endgültigen endgültigen Behandlungsbesuch und wurde nach Abbruch der Behandlung für die verschiedenen Symptome, die in zwei kontrollierten klinischen Studien bewertet wurden, 6 und 12 Monate nach Abbruch der Behandlung. Dies umfasste alle Patienten am Ende der Behandlung und diejenigen, die sich für die Teilnahme an der Nachbeobachtungszeit entschieden. Dies könnte eine leichte Verzerrung der Ergebnisse bei der Nachuntersuchung liefern, da 75% der ursprünglichen Patienten in die Follow-up-Studie eintraten und 36% nach 6 Monaten und 26% nach 12 Monaten bewertet wurden.

Abbildung 1

Hormoner Ersatztherapie

Zwei klinische Studien mit einer Behandlungsdauer von 12 Monaten zeigen, dass eine gleichzeitige hormonelle Therapie (Norethindronacetat 5 mg täglich) wirksam den Verlust der mit Lupron assoziierten Knochenmineraldichte signifikant verringert, ohne die Wirksamkeit von Lupron zu beeinträchtigen. (Alle Patienten in diesen Studien erhielten eine Kalziumergänzung mit 1000 mg elementarem Kalzium). Eine kontrollierte randomisierte und doppelblinde Studie umfasste 51 Frauen, die allein mit Lupron-Depot behandelt wurden, und 55 Frauen, die mit Lupron plus Norethindrone Acetat 5 mg täglich behandelt wurden. Die zweite Studie war eine offene Studie, in der 136 Frauen mit Lupron plus Norethindrone Acetat 5 mg täglich behandelt wurden. Diese Studie bestätigte die Verringerung des Verlusts der Knochenmineraldichte, die in der kontrollierten Studie beobachtet wurde. Die Unterdrückung der Menstruation wurde während der gesamten Behandlung bei 84% und 73% der Patienten, die in der kontrollierten Studie bzw. offene Label -Studie LD/N erhielten, beibehalten. Die mittlere Zeit für die Wiederaufnahme der Menstrus nach der Behandlung mit LD/N betrug 8 Wochen.

Abbildung 2 zeigt die mittleren Schmerzwerte für die LD/N -Gruppe aus der kontrollierten Studie.

Abbildung 2

Uterus Leiomyomata (Myome)

In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Lupron -Depot 3,75 mg für einen Zeitraum von drei oder sechs Monaten das Uterin- und Fibroidvolumen verringert, wodurch die Linderung klinischer Symptome (abdominaler Blähungen Beckenschmerzen und Druck) ermöglicht. Übermäßige vaginale Blutungen (Menorrhagie und Menometrorrhagie) nahmen ab, was zu einer Verbesserung der hämatologischen Parameter führte.

In drei klinischen Studien beruhte die Einschreibung nicht auf dem hämatologischen Status. Das mittlere Uterusvolumen nahm um 41% ab und das Myomvolumen nahm beim letzten Besuch um 37% ab, was durch Ultraschall oder MRT belegt wurde. Diese Patienten verzeichneten auch eine Abnahme der Symptome, einschließlich übermäßiger vaginaler Blutungen und Beckenbeschwerden. Der Nutzen trat durch drei Monate Therapie auf, aber mit weiteren drei Monaten von Lupron Depot 3,75 mg wurde zusätzlicher Gewinn beobachtet. Fünfundneunzig Prozent dieser Patienten wurden mit 61% 25% und 4% Amenorrhoe in den ersten und dritten Behandlungsmonaten Amenorrhoe.

Nach der Behandlung wurde die Nachuntersuchung für einen geringen Prozentsatz von Lupron-Depot-Patienten mit 3,75 mg Patienten unter den 77% durchgeführt, die während der Therapie eine Abnahme des Uterusvolumens um ≥ 25% zeigten. Menstruation kehrte normalerweise innerhalb von zwei Monaten nach Beendigung der Therapie zurück. Die mittlere Zeit, um zur Uterusgröße der Vorbehandlung zurückzukehren, betrug 8,3 Monate. Nachwachsen schien nicht mit dem Gebärmuttervolumen vor der Behandlung zusammenhängen.

In einer anderen kontrollierten klinischen Studie basierte die Registrierung auf Hämatokrit ≤ 30% und/oder Hämoglobin ≤ 10,2 g/dl. Die Verabreichung von Lupron -Depot 3,75 mg gleichzeitig mit Eisen führte zu einem Anstieg von ≥ 6% Hämatokrit und ≥ 2 g/dl -Hämoglobin bei 77% der Patienten nach drei Monaten der Therapie. Die mittlere Änderung des Hämatokrits betrug 10,1% und die mittlere Änderung des Hämoglobins 4,2 g/dl. Das klinische Ansprechen wurde als Hämatokrit von ≥ 36% und Hämoglobin von ≥ 12 g/dl beurteilt, wodurch vor der Operation eine autologe Blutspende ermöglicht. Nach drei Monaten erfüllten 75% der Patienten dieses Kriterium.

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Nach drei Monaten erleichterte 80% der Patienten eine Erleichterung von Menorrhagie oder Menometrorrhagie. Wie bei den vorherigen Studien wurden bei einigen Patienten Episoden von Spotting und Menstruationsblutungen festgestellt.

In derselben Studie wurde eine Abnahme von ≥ 25% bei Uterus- und Myoma -Volumina bei 60% bzw. 54% der Patienten beobachtet. Es wurde festgestellt, dass Lupron Depot 3,75 mg Symptome von blähenden Beckenschmerzen und Druck lindert.

Derre is no evidence that pregnancy rates are enhanced or adversely affected by the use of Lupron Depot 3,75 mg.

Patienteninformationen für Lupron Depot 3,75 mg

Die Patienten sollten sich der folgenden Informationen bewusst sein:

1. Da die Menstruation normalerweise mit wirksamen Dosen von Lupron Depot stoppt, sollte der Patient ihren Arzt benachrichtigen, wenn die regelmäßige Menstruation bestehen bleibt. Patienten, die aufeinanderfolgende Dosen von Lupron Depot fehlen, können durch bahnbrechende Blutungen auftreten.
2. Die Patienten sollten das Lupron -Depot nicht verwenden, wenn sie schwanger sind, die nicht diagnostizierte abnormale Vaginalblutungen haben oder gegen einen der Inhaltsstoffe im Lupron -Depot allergisch sind.
3. Der sichere Einsatz des Arzneimittels in der Schwangerschaft wurde klinisch nicht festgestellt. Daher sollte während der Behandlung eine nicht hormonelle Verhütungsmethode angewendet werden. Den Patienten sollte empfohlen werden, dass die aufeinanderfolgenden Dosen von Blutungen oder Eisprung von Lupron Depot mit dem Empfängnispotential auftreten können. Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte sie die Behandlung absetzen und ihren Arzt konsultieren.
4. Unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Studien mit Lupron -Depot auftreten, die mit Hypoestrogenismus verbunden sind, umfassen: HILLE TICKES Kopfschmerzen emotionale Labilität verringerten die Verringerung der Brustgröße und die Vaginalerwäsche der Libido -Akne -Myalgie. Die Östrogenspiegel kehrten nach Abbruch der Behandlung wieder normal.
5. Die Patienten sollten über die Möglichkeit der Entwicklung oder Verschlechterung der Depression und des Auftretens von Gedächtnisstörungen beraten werden.
6. Der induced hypoestrogenic state also results in a loss in bone density over the course of treatment some of which may not be reversible. Clinical studies show that concurrent hormonal therapy with norethindrone acetate 5 mg daily is effective in reducing loss of bone mineral density that occurs with Lupron. (All patients received calcium supplementation with 1000 mg elemental calcium.) (Sehen Veränderungen der Knochendichte Abschnitt ).
7. Wenn sich die Symptome der Endometriose nach einer Therapie-Rücknahme mit einem sechsmonatigen Verlauf von Lupron-Depot und Norethindrone Acetat täglich aufnehmen können. Die Rücknahme über diesen einen sechsmonatigen Kurs hinaus kann nicht empfohlen werden. Es wird empfohlen, die Knochendichte zu bewerten, bevor sich die Rücknahme beginnt, um sicherzustellen, dass die Werte innerhalb der normalen Grenzen liegen. Die Rücknahme mit Lupron -Depot allein wird nicht empfohlen.
8. Bei Patienten mit schweren Risikofaktoren für einen verringerten Knochenmineralgehalt wie chronischer Alkohol und/oder Tabak, die eine starke Familienanamnese der Osteoporose oder die chronische Anwendung von Arzneimitteln verwenden, die die Knochenmasse wie Antikonvulsiva oder Kortikosteroide lupron -Depot -Therapie verringern können, kann ein zusätzliches Risiko darstellen. Bei diesen Patienten müssen die Risiken und Vorteile sorgfältig abgewogen werden, bevor die Therapie mit dem Lupron -Depot allein eingeführt wird und eine gleichzeitige Behandlung mit Norethindronacetat täglich in Betracht gezogen werden sollte. Die Rücknahme mit Gonadotropin-freisetzenden Hormonanaloga einschließlich Lupron ist bei Patienten mit schwerwiegenden Risikofaktoren für den Verlust des Knochenmineralgehalts nicht ratsam.
9. Da Norethindrone-Acetat einen gewissen Grad an Erkrankungen der Flüssigkeitsretention verursachen kann, die durch diesen Faktor beeinflusst werden können, wie z.
10. Patienten mit Depressionsanamnese sollten während der Behandlung mit Noretroneacetat und Norethindronacetat sorgfältig beobachtet werden, wenn eine schwere Depression auftritt.