Taigna

WARNUNG

QT -Verlängerung und plötzliche Todesfälle

• Taigna verlängert das QT -Intervall. Vor der Verabreichung von Taigna und regelmäßig die Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und korrekte Mängel überwachen. Erhalten Sie EKGs, um die QTC zu Studienbeginn sieben Tage nach der Einweihung und periodisch danach und nach den Dosisanpassungen zu überwachen.
• Bei Patienten, die Tadera erhielten, wurden plötzliche Todesfälle berichtet. Patienten mit Hypokaliämie -Hypomagnesiämie oder langem QT -Syndrom Tasigna nicht verabreichen.
• Vermeiden Sie die Verwendung von gleichzeitigen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT -Intervall und starke CYP3A4 -Inhibitoren verlängern.
• Vermeiden Sie Nahrung 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme der Dosis.

Beschreibung für Taigna -Kapseln

Tasigna contains nilotinib which belongs to a pharmacologic class of drugs known as kinase inhibitors.

Nilotinib -Arzneimittelsubstanz in Form von Monohydrochlorid -Monohydrat ist mit der molekularen Formel bzw. das Gewicht von C weiß bis leicht gelblich bis leicht grünlich gelb ₂₈ H ₂₂ F ₃ N ₇ O • HCl • h ₂ O und 584 (entsprechende molekulare Formel und Gewicht von Nilotinib -Basen wasserfrei sind C28H22F3N7O bzw. 529). Die Löslichkeit von Nilotinib in wässrigen Lösungen nimmt mit zunehmendem pH -Wert ab. Nilotinib ist nicht optisch aktiv. Der PKA1 wurde als 2,1 festgestellt; PKA2 wurde auf 5,4 geschätzt.

Der chemische Name des Nilotinib-Monohydrochloridmonohydrat ist 4-methyl-n- [3- (4-methyl-1H-Imidazol-1-yl) -5- (Trifluormethyl) -Phenyl -3-[4- (3-Pyridinyl) -2-Pyrimidinyl] Amino-Amino-Amino-Amino-Amino-Amino-Amino-Amino. Seine Struktur ist unten gezeigt:

Taigna (Nilotinib) -Kapseln für den oralen Gebrauch enthalten 50 mg 150 mg oder 200 mg Nilotinib -Basen wasserfrei (äquivalent zu 55 mg 166 mg und 221 mg Nilotinib -Monohydrochlorid -Monohydrat -Monohydrochlorid -Dioxid -Monohydrochlorid -Monohydioxid -Monohydioxid -Monohydioxid -Monohydioxid -Monohydioxid -Monohydioxid -Monohydioxid -Monohydoni -Lacton -Monohydoni -Monohydoni -Lotinib. und Poloxamer 188. Die Kapseln enthalten Gelatin -Eisenoxid (rotes) Eisenoxid (gelb) Eisenoxid (schwarz) und Titandioxid.

Verwendung für Taigna -Kapseln

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP

Taigna ist für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten über ein oder gleich 1 Jahr mit neu diagnostizierter Philadelphia -Chromosomen -positiver chronischer myeloischer Leukämie (pH CML) in chronischer Phase angezeigt.

Erwachsene Patienten mit resistenter oder intolerantem pH-CML-CP und CML-AP

Taigna ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Phase und zur beschleunigten Phase Philadelphia Chromosom Positive chronische myelogene Leukämie (PH CML) resistent oder intolerant gegenüber einer vorherigen Therapie, die Imatinib umfasste, angezeigt.

Pädiatrische Patienten mit resistenter oder intolerantem pH-CML-CP und CML-AP

Taigna ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten über ein oder gleich 1 Jahr mit chronischer Phase und beschleunigter Phase Philadelphia Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie (pH-CML) mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber früherer Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI) -Therapie angezeigt.

Dosierung für Taigna Kapseln

Empfohlene Dosierung

Dosis Tadera zweimal täglich in Intervallen von ungefähr 12 Stunden auf leerem Magen. Mindestens 2 Stunden lang sollten keine Lebensmittel konsumiert werden, bevor die Dosis eingesetzt wird und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme der Dosis. Raten Sie den Patienten, die Kapseln Ganzes mit Wasser zu schlucken [siehe WARNUNG BOXED Klinische Pharmakologie ].

Bei Patienten, die keine Kapseln schlucken können, kann der Inhalt jeder Kapsel in 1 Teelöffel Apfelmus (Puré ed Apple) verteilt werden. Die Mischung sollte sofort (innerhalb von 15 Minuten) eingenommen und nicht für die zukünftige Verwendung gespeichert werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Taigna kann in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren wie Erythropoietin oder G-CSF verabreicht werden, falls klinisch angezeigt. Taigna kann mit Hydroxyharnstoff oder Anagrelid verabreicht werden, wenn sie klinisch angezeigt werden.

Dosierung Bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP

Die empfohlene Dosierung von Taigna beträgt 300 mg oral zweimal täglich.

Dosierung Bei erwachsenen Patienten mit resistenter oder intolerantem pH-CML-CP und CML-AP

Die empfohlene Dosierung von Taigna beträgt 400 mg oral zweimal täglich.

Dosierung Bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP oder resistenten oder intoleranten pH-CML-CP And CML-AP

Die empfohlene Dosierung von Taigna für pädiatrische Patienten beträgt 230 mg/m² oral zweimal täglich auf die nächstgelegene 50 mg Dosis (auf eine maximale Einzeldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Bei Bedarf die gewünschte Dosis erreichen, indem sie unterschiedliche Stärken von Tadera -Kapseln kombinieren. Fortsetzung der Behandlung, sofern der klinische Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Tabelle 1: pädiatrische Dosierung von Taigna (230 mg/m² zweimal täglich maximale Einzeldosis von 400 mg)

Einstellung der Behandlung nach einer anhaltenden molekularen Reaktion (MR4.5) auf Taigna

Patientenauswahl

Berechtigung zum Absetzen der Behandlung

PH-CML-CP-Patienten mit typischen BCR-ABL-Transkripten, die seit mindestens 3 Jahren Taigna einnehmen und eine anhaltende molekulare Reaktion erreicht haben (MR4.5 entsprechend = bcr-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) kann zur Behandlung von Behandlungen berechtigt sein [siehe [siehe Klinische Studien ]. Information on FDA authorized tests for the detection and quantitation of BCR-ABL transcripts to determine eligibility for treatment discontinuation is available at https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Patienten mit typischen BCR-ABL-Transkripten (E13A2/B2A2 oder E14A2/B3A2), die die anhaltenden MR4.5-Kriterien erreichen, sind zum Absetzen von Taigna in Frage kommen. Die Patienten müssen nach Absetzen der Behandlung weiterhin auf einen möglichen Verlust der molekularen Remission überwacht werden. Verwenden Sie denselben FDA-autorisierten Test, um die molekularen Reaktionsniveaus während der Behandlung und Aus- und Ausschaltungsniveau konsequent zu überwachen.

Betrachten Sie die Abnahme von Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP, die:

• wurde mindestens 3 Jahre mit Taigna behandelt
• behielt eine molekulare Reaktion von mindestens MR4,0 (entsprechend = bcr-Abl/ABL ≤ 0,01%) ein Jahr vor Abbruch der Therapie bei
• Erreichte einen MR4.5 für die letzte Einschätzung unmittelbar vor Abbruch der Therapie
• wurde bestätigt, um die typischen BCR-ABL-Transkripte auszudrücken (E13A2/B2A2 oder E14A2/B3A2)
• Keine Geschichte der beschleunigten Phase oder der Explosionskrise
• Keine Vorgeschichte früherer Versuche eines behandlungsfreien Remissionsabbruchs, der zu einem Rückfall führte.

Betrachten Sie das Absetzen bei Patienten mit pH-CML-CP, die gegen Imatinib resistent oder intolerant sind und eine anhaltende molekulare Reaktion (MR4.5) auf Taigna erreicht haben, die:

• wurde mindestens 3 Jahre mit Taigna behandelt
• wurde erst vor der Behandlung mit Taigna mit Imatinib behandelt
• Erreichte eine molekulare Reaktion von MR4.5 (entspricht = bcr-Abl/ABL ≤ 0,0032% ist)
• mindestens ein Jahr vor Abbruch der Therapie einen Mr. 4,5 für mindestens ein Jahr erhalten
• wurde bestätigt, um die typischen BCR-ABL-Transkripte auszudrücken (E13A2/B2A2 oder E14A2/B3A2)
• Keine Geschichte der beschleunigten Phase oder der Explosionskrise
• Keine Vorgeschichte früherer Versuche eines behandlungsfreien Remissionsabbruchs, der zu einem Rückfall führte.

Überwachen Sie die BCR-ABL-Transkriptionswerte und die vollständige Blutzahl (CBC) mit Differential bei Patienten, die die Taigna-Therapie monatlich für ein Jahr abgelegt haben, dann alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen [siehe danach alle 12 Wochen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nach dem Verlust von MR4.0 (entsprechend = bcr-ABL/ABL ≤ 0,01%) während des behandlungsfreien Phasenmonitors BCR-ABL-Transkriptionsniveaus alle 2 Wochen, bis die BCR-ABL-Spiegel niedriger bleiben als die molekulare Molekularantwort [(MMR) entsprechen MR3.0 oder = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%] für 4 aufeinanderfolgende Messungen. Der Patient kann dann zum ursprünglichen Überwachungsplan fortfahren.

Reinitiation der Behandlung bei Patienten, die nach Absetzen der Therapie mit Taigna das molekulare Ansprechen verlieren

• Neu diagnostizierte Patienten, die MMR verlieren WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Patients who reinitiate Taigna therapy should have their BCR-ABL transcript levels monitored monthly until major molecular response is re­established and every 12 weeks thereafter.
• Patienten resistent oder intolerant gegenüber einer früheren Behandlung, die Imatinib mit bestätigten Verlust von MR4.0 (2 aufeinanderfolgende Maßnahmen, die durch mindestens 4 Wochen auftreten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Patients who reinitiate Taigna therapy should have their BCR-ABL transcript levels monitored monthly until previous major molecular response or MR4.0 is re-established and every 12 weeks thereafter.

Dosierung Modification For QT Interval Prolongation

Siehe Tabelle 2 für Dosisanpassungen für die QT -Intervallverlängerung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 2: Dosierungsanpassungen für erwachsene und pädiatrische Patienten mit QT -Verlängerung

Dosierung Modifications For Myelosuppression

Tasigna -Dosierung für hämatologische Toxizitäten zurückhalten oder reduzieren ( Neutropenie Thrombozytopenie), die nicht mit der zugrunde liegenden Leukämie zusammenhängen (Tabelle 3) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tabelle 3: Dosierungsanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie

Abkürzungen: ANC Absolute Neutrophile Count; PH CML Philadelphia Chromosom Positive chronische myeloische Leukämie.

Dosierung Modifications For Selected Non-Hematologic Laboranomalien And Other Toxicities

Siehe Tabelle 4 für Dosierungsanpassungen für Erhöhungen von Lipase Amylase Bilirubin und/oder Lebertransaminasen. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ].

Tabelle 4: Dosierungsanpassungen für ausgewählte nicht-hematologische Laboranomalien

Wenn klinisch signifikante mittelschwere oder schwere nicht-hämatologische Toxizität entsteht (einschließlich medizinisch schwerer Flüssigkeitsretention), siehe Tabelle 5 für Dosierungsanpassungen [siehe Nebenwirkungen ].

Tabelle 5: Dosierungsanpassungen für andere nicht-hematologische Toxizitäten

Abkürzungen: CML-AP Chronische myeloische Leukämie-beschleunigte Phase; CML-CP chronische myeloische Leukämie-chronische Phase; Philadelphia Chromosom positiv.

Dosierung Modification For Hepatische Beeinträchtigung

Wenn möglich, sollten Sie alternative Therapien betrachten. Wenn Taigna Patienten mit Leberbeeinträchtigung verabreicht werden muss, berücksichtigen Sie die folgende Dosisreduktion [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]:

Tabelle 6: Dosisanpassungen für erwachsene Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Dosierung Modification With Concomitant Strong CYP3A4 Inhibitors

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung starker CYP3A4 -Inhibitoren. Sollte eine Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe erforderlich sein. Wenn die Patienten koadministeriert werden müssen, reduzieren ein starker CYP3A4-Inhibitor bei Patienten mit resistenter oder intoleranter pH-CML auf 300 mg einmal täglich oder einmal täglich bei Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP. Es gibt jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung bei Patienten, die starke CYP3A4 -Inhibitoren erhalten. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, lassen Sie eine Auswaschzeit vor der Einstellung der Tadera -Dosis nach oben zur angegebenen Dosis. Bei Patienten, die die Verwendung starker CYP3A4 -Inhibitoren nicht vermeiden können, überwachen Sie die Verlängerung des QT -Intervalls genau [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Kapseln

• 50 mg red opaque cap and light-yellow opaque body hard gelatin capsules with black radial imprint NVR/ABL.
• 150 mg red opaque hard gelatin capsules with black axial imprint NVR/BCR.
• 200 mg light-yellow opaque hard gelatin capsules with a red axial imprint NVR/TKI.

Lagerung und Handhabung

Taigna (Nilotinib) 50 mg Kapseln sind rote undurchsichtige Kappe und hellgelbe undurchsichtige Körperharte Gelatinekapseln Größe 4 mit schwarzem radialen Abdruck NVR/ABL. Taigna (Nilotinib) 150 mg Kapseln sind rote undurchsichtige Hard -Gelatin -Kapseln Größe 1 mit schwarzem axialem Abdruck NVR/BCR. Taigna (Nilotinib) 200 mg Kapseln sind hellgelbe und undurchsichtige harte Gelatin -Kapseln Größe 0 mit dem roten axialen Abdruck NVR/TKI. Taigna 50 mg Kapseln werden in Flaschen geliefert und Tadera 150 mg und 200 mg Kapseln werden in Blasenpackungen geliefert.

50 mg

Flasche mit 120 Kapseln ............... NDC 0078-0951-66

150 mg

Karton von 4 Blasenpackungen von (4x28) ............... NDC 0078-0592-87

Blasen von 28 Kapseln ............... NDC 0078-0592-51

200 mg

Karton von 4 Blasenpackungen von (4x28) ............... NDC 0078-0526-87

Blasen von 28 Kapseln ............... NDC 0078-0526-51

Taigna (nilotinib) capsules should be stored at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F) [see USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Verteilt von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Überarbeitet: Februar 2024

Nebenwirkungen for Taigna Kapseln

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen können mit Taigna auftreten und werden in anderen Kennzeichnungsabschnitten ausführlicher erörtert:

• Myelosuppression [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• QT -Verlängerung [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Plötzliche Todesfälle [sehen WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Herz- und arterielle vaskuläre okklusive Ereignisse [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Pankreatitis und erhöhte Serumlipase [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hepatotoxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Elektrolytanomalien [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Blutung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Flüssigkeitsretention [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber Taigna aus einer randomisierten Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem pH -CML in chronischer Phase wider, die zweimal täglich 300 mg behandelt wurden (n = 279). Die mediane Zeit bei der Behandlung in der zweimal täglichen Gruppe von Taigna 300 mg betrug 61 Monate (Bereich 0,1 bis 71 Monate). Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 593 mg/Tag in der Taigna 300 mg zweimal täglich.

Die häufigsten (mehr als 10%) nicht-hematologischen unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren Hautausschlag für Kopfschmerzen, die Übelkeit Müdigkeit alopezie Myalgie und Schmerzen im Oberbauch. Verstopfung durch Durchfall trockene Hautmuskelkrämpfe Arthralgie Bauchschmerzen periphere Öde und Asthenie wurden seltener beobachtet (weniger als oder gleich 10% und mehr als 5%) und eine leichte bis mittelschwere Schwere waren und im Allgemeinen keine Dosisreduzierung erfordern.

Bei 1 Patienten (NULL,4%) in der 300 mg zweimal täglichen Behandlungsgruppe wurde eine Erhöhung der QTCF um mehr als 60 ms von der Ausgangswert beobachtet. Kein Patient hatte während des Studienmedikaments einen absoluten QTCF von mehr als 500 ms.

Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (alle Klassen) waren Myelosuppression, einschließlich: Thrombozytopenie (18%) Neutropenie (15%) und Anämie (8%). Siehe Tabelle 9 für Laboranomalien der Klasse 3/4.

Bei 10% der Patienten wurde ein Absetzen aufgrund unerwünschter Reaktionen unabhängig von der Beziehung zum Studienmedikament beobachtet.

Bei erwachsenen Patienten mit resistenter oder intolerantem pH-CML-CP und CML-AP

In der einarmigen offenen klinischen Studie mit offener Label wurden insgesamt 458 Patienten mit pH-CML-CP und CML-AP resistent oder intolerant gegenüber mindestens einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib wurden behandelt (CML-CP = 321; CMLAP = 137) bei der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich.

Die mediane Expositionsdauer in Tagen für CML-CP- und CML-AP-Patienten beträgt 561 (Bereich 1 bis 1096) bzw. 264 (Bereich 2 bis 1160). Die mittlere Dosisintensität für Patienten mit CML-CP und CML-AP beträgt 789 mg/Tag (Bereich 151 bis 1110) bzw. 780 mg/Tag (Bereich 150 bis 1149) und entsprach der geplanten 400 mg zweimal täglichen Dosierung.

Die mediane kumulative Dauer in Tagen von Dosisunterbrechungen für die CML-CP-Patienten betrug 20 (Bereich 1 bis 345) und die mittlere Dauer in Tagen der Dosisunterbrechungen für die CML-AP-Patienten 23 (Bereich 1 bis 234).

Bei Patienten mit CML-CP waren die am häufigsten berichteten nicht-hematologischen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (größer als oder gleich 10%) Hautpilitus-Übelkeit Müdigkeit Kopfschmerz Verstopfung Durchfall Erbrechen und Myalgie. Die häufigen schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen (größer als oder gleich 1% und weniger als 10%) waren Thrombozytopenie-Neutropenie und Anämie.

Bei Patienten mit CML-AP waren die am häufigsten berichteten nicht-hematologischen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (größer als oder gleich 10%) Hautanschlag und Müdigkeit. Die häufigen schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen (größer oder gleich 1% und weniger als 10%) waren Thrombozytopenie -Neutropenie -Febril -Neutropenie -Pneumonien -Leukopenia intrakranielle Blutungen erhöhter Lipase und Pyrexie.

Es wurden plötzliche Todesfälle und QT -Verlängerungen gemeldet. Die maximale mittlere qTCF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert im stationären Zustand betrug 10 ms. Bei 4,1% der Patienten wurde eine Zunahme von QTCF um mehr als 60 ms von der Ausgangswert beobachtet, und bei 4 Patienten (weniger als 1%) wurde ein QTCF von mehr als 500 ms beobachtet [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ].

Das Absetzen aufgrund unerwünschter Arzneimittelreaktionen wurde bei 16% der CML-CP und 10% der CML-AP-Patienten beobachtet.

Am häufigsten berichtete nachteilige Reaktionen

Die Tabellen 7 und 8 zeigen den Prozentsatz der erwachsenen Patienten mit nicht-hematologischen Nebenwirkungen (ohne Laboranomalien), unabhängig von der Beziehung zum Studium von Medikamenten. Neben 10% der erwachsenen Patienten, die mindestens 1 Dosis Taigna erhielten, werden unerwünschte Reaktionen aufgeführt.

Tabelle 7: Am häufigsten berichteten nicht hematologische Nebenwirkungen (unabhängig von der Beziehung zum Studium) bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP (mehr oder gleich 10% in Tasigna 300 mg zweimal täglich oder imatinib 400 mg einmal tägliche Gruppen) 60-Monats-Analyse ^a

Tabelle 8: Am häufigsten berichteten nicht hämatologische Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit resistenter oder intolerantem pH-CML, die zweimal täglich TaNIGNA 400 mg (unabhängig von der Beziehung zum Studienmedikament) (größer oder gleich 10% in keiner Gruppe) 24-Monats-Analyse erhalten ^a

Laboranomalien

Tabelle 9 zeigt den Prozentsatz der erwachsenen Patienten, die bei Patienten, die mindestens eine Dosis Tadera erhielten, mit einer Behandlung von Laborstörungen des 3/4-Labors von Behandlungen betroffen sind.

Tabelle 9: prozentuale Inzidenz klinisch relevanter Klasse 3/4* Laboranomalien

Erhöhter Gesamtcholesterinspiegel (alle Klassen) traten in 28% (Taigna 300 mg zweimal täglich) und 4% (Imatinib) auf. Erhöhte Triglyceride (alle Klassen) traten bei 12% bzw. 8% der Patienten in den Armen Taigna und Imatinib auf. Hyperglykämie (alle Klassen) traten bei 50% und 31% der Patienten in den Armen Taigna und Imatinib auf.

Die häufigsten Biochemie -Laboranomalien (alle Klassen) waren Alaninaminotransferase erhöht (72%) Blutbilirubin (59%) Aspartataminotransferase erhöhte (47%) Lipase (28%).

Behandlungsabbruch bei Patienten mit pH-CML-CP, die eine anhaltende molekulare Reaktion erreicht haben (MR4.5)

Bei berechtigten Patienten, die die Taigna -Therapie nach einer anhaltenden molekularen Reaktion (MR4.5) absagten, waren muskuloskelettale Symptome (z. B. Myalgieschmerzen in der Extremität Arthralgie -Knochenschmerzen Wirbelsäulenschmerzen oder Muskuloskelettschmerzen). Abbruch.

In der neu diagnostizierten Bevölkerung, in der muskuloskelettale Symptome zu irgendeinem Zeitpunkt während der TFR-Phase 23/53 (43%) auftraten, hatten sie nach dem TFR-Enddatum oder dem Datum des Datenabschlusses nicht aufgelöst. In der zuvor mit Imatinib behandelten Bevölkerung, bei der muskuloskelettale Ereignisse zu irgendeinem Zeitpunkt während der TFR-Phase 32/57 (56%) auftraten, hatten sie nach dem Datum des Datengrenzwerts nicht aufgelöst.

Die Rate der muskuloskelettalen Symptome nahm bei Patienten, die in der neu diagnostizierten Population und 14/56 (25%) in der zuvor mit Imatinib behandelten Bevölkerung in die mit Imatinib behandelte Bevölkerung in die mit Imatinib behandelte Bevölkerung in die neu diagnostizierte Bevölkerung (25%) in die Taigna -Behandlung in die Taigna -Behandlung eingetreten waren, ab. Andere nachteilige Reaktionen, die in der Taigna-Wiedereinrichtungsphase beobachtet wurden, ähnelten denen, die während der Verwendung von Tasigna bei Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP und resistenten oder intoleranten pH-CML-CP und CML-AP beobachtet wurden.

Tabelle 10: muskuloskelettale Symptome, die beim Absetzen der Behandlung im Kontext einer behandlungsfreien Remission (TFR) auftreten

Zusätzliche Daten aus klinischen Studien

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurden bei erwachsenen Patienten in den empfohlenen Dosen in den klinischen Tasigna -Studien berichtet. Diese unerwünschten Arzneimittelreaktionen werden unter der folgenden Konvention unter einer Frequenzüberschriften eingestuft: gemeinsam (mehr oder gleich 1% und weniger als 10%) ungewöhnlich (größer als oder gleich 0,1% und weniger als 1%) und unbekannte Frequenz (einzelne Ereignisse). Bei Laboranomalien werden sehr häufige Ereignisse (größer oder gleich 10%), die in den Tabellen 7 und 8 nicht enthalten waren, ebenfalls berichtet. Diese nachteiligen Reaktionen werden auf der Grundlage der klinischen Relevanz beruht und in der Reihenfolge der Ernsthaftigkeit in jeder Kategorie eingestuft, die aus 2 klinischen Studien erhalten wurde:

• Erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP 60-Monats-Analyse und
• Erwachsene Patienten mit resistenter oder intoleranter pH-CML-CP und CMP-AP 24-Monate-Analyse.

Infektionen und Befall

Gemeinsam: Follikulitis. Ungewöhnliche: Lungenentzündung Bronchitis Harnwegsinfektion Candidiasis (einschließlich oraler Candidiasis). Unbekannte Frequenz: Hepatitis B Reaktivierung Sepsis Subkutanes Abszessanalabszess Furkel Tinea Pedis.

Neoplasien gutartige bösartig und nicht spezifiziert

Gemeinsam: Hautpapilloma. Unbekannte Frequenz: Orales Papillomparaproteinämie.

Blut- und Lymphsystemstörungen

Gemeinsam: Leukopenie Eosinophilie Febile Neutropenie Pancytopenia Lymphopenie. Unbekannte Frequenz: Thrombocythämie -Leukozytose.

Immunsystemstörungen

Unbekannte Frequenz: Überempfindlichkeit.

Endokrine Störungen

Ungewöhnliche: Hyperthyreose -Hypothyreose. Unbekannte Häufigkeit: Hyperparathyreoidismus Sekundär -Thyreoiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie. Häufiger: Elektrolyt -Ungleichgewicht (einschließlich Hypomagnesiämie -Hyperkaliämie -Hypokaliämie -Hyponatriämie -Hypokalzämie Hyperkalzämie Hyperphosphatämie) Diabetes mellitus Hyperglykämie Hypercholesterinämie Hyperlipidämie Hypertriglyceridämie. Ungewöhnlich: Gicht Dehydration erhöhte den Appetit. Unbekannte Frequenz: Hyperurikämie Hypoglykämie .

Psychiatrische Störungen

Gemeinsam: Depressionsangst. Unbekannte Häufigkeit: Desorientierungsverwirrungsstaat Amnesie Dysphorie.

Störungen des Nervensystems

Gemeinsam: Periphere Neuropathie Hypoästhesie Parästhesie. Ungewöhnliche: Intrakranielle Blutung ischämischer Schlaganfall Transienten ischämischer Angriff zerebraler Infarkt -Migräneverlust des Bewusstseins (einschließlich Synkope) Tremorstörung in der Aufmerksamkeit Hyperästhesie Gesichtslähmung. Unbekannte Häufigkeit: Basilararter -Stenose -Hirnödeme -Neuritis -Lethargie -Dysästhesie Ruhless -Legs -Syndrom.

Augenstörungen

Häufiger: Augenblutung Augen -Pruritus -Konjunktivitis trockenes Auge (einschließlich Xerophthalmie). Ungewöhnliche: Sehbehinderung Sehbehinderte Sehschärfe reduzierte die Photopsie -Hyperämie (skleraler Konjunktival Ocular) Augenreizungskonjunktivalblutung. Unbekannte Frequenz: Papilledema Diplopia Photophobia Eye Schwellung Blepharitis Augenschmerzen Chorioretinopathie Konjunktivitis Allergische Augenoberfläche Erkrankung.

Ohr- und Labyrinthstörungen

Gemeinsam: Schwindel. Unbekannte Frequenz: Hörgeschädigte Ohrschmerzen Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufiger: Angina pectoris Arrhythmie (einschließlich atrioventrikulärer Block -Herzflattern -Extraser -Vorhofflimmern Tachykardie Bradykardie) Palpitationen Elektrokardiogramm QT verlängert. Ungewöhnliche: Herzversagen Myokardinfarkterkrankungskrankheiten Herzmurmeln Herzmurmeln Koronararterien -Stenose Myokardischämie Perikard Ergusszyanose. Unbekannte Frequenz: Abnahme der Ejektionsfraktion von ventrikulärer Dysfunktion Perikarditis.

Gefäßstörungen

Gemeinsam: Flushing. Ungewöhnliche: Hypertensive Krise periphere arterielle okklusive Erkrankung zeitweise Claudicatio Arterielle Stenose Gliedmaßen Hämatom Arteriosklerose. Unbekannte Frequenz: Schock Hämorrhagische Hypotonie -Thrombose Periphere Arterienstenose.

Atemstillstand und Mediastinalstörungen

Gemeinsam: Dyspnoe -Exertional Epistaxis Dysphonia. Ungewöhnliche: Lungenödeme Pleura -Erguss Interstitielle Lungenerkrankung Pleuritischer Schmerz Pleurisy Pharyngolaryngeal Schmerz Halsreizung. Unbekannte Frequenz: Lungenhochdruckkeuchen.

Magen -Darm -Störungen

Häufiger: Pankreatitis Bauchbeschwerde Bauchbauchdzündung Dysgusia -Flatulenz. Ungewöhnlich: gastrointestinale Blutung Melena Mund Ulzeration gastroösophagealer Reflux Stomatitis Speiseröhre Schmerzen Trockener Mund Gastritisempfindlichkeit von Zähnen. Unbekannte Frequenz: Magen -Darm -Ulkus -Perforation Retroperitoneales Blutung Hämatemese Magengeschwüreophagitis Ulcerosa Subileus -Enterokolitis Hämorrhoiden Hiatus Hernia Rektale Blutung Gingivitis.

Lebererkrankungen

Sehr häufig: Hyperbilirubinämie. Gemeinsam: hepatische Funktion abnormal. Ungewöhnlich: Hepatotoxizität toxischer Hepatitis Gelbsucht . Unbekannte Frequenz: Cholestase Hepatomegalie.

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen

Gemeinsam: Ekzem Urtikaria erytheme Hyperhidrose -Kontusionsnakne Dermatitis (einschließlich allergischer Exfoliativ und Akniziform). Ungewöhnliche: Peeling -Ausbruchsdrogenausbruchschmerzen der Haut Ecchymose. Unbekannte Frequenz: Psoriasis Erythema Multiforme erytheme nodosum haut ulcer palmbar-pflanzlich erythrodysästhesie-syndrom Petechiae Photosensitivität Blister dermal Zysten -Talghyperplasie Hautatrophie Hautverfärbungshaut Peeling Hauthauthyperpigmentierung Hauthypertrophie Hyperkeratose.

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen

Gemeinsam: bone pain musculoskeletal Brustschmerzen musculoskeletal pain Rückenschmerzen neck pain flank pain muscular weakness. Uncommon: musculoskeletal stiffness joint Schwellung. Unknown frequency: arthritis.

Nieren- und Harnstörungen

Gemeinsam: pollakiuria. Uncommon: dysuria micturition urgency nocturia. Unknown frequency: renal failure hematuria urinary incontinence chromaturia.

Fortpflanzungssystem und Bruststörungen

Ungewöhnliche: Brustschmerz Gynäkomastie erektile Dysfunktion. Unbekannte Frequenz: Brustverdauer -Menorrhagie -Brustwarzenschwellung.

Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungsortbedingungen

Gemeinsam: pyrexia Brustschmerzen (including non-cardiac Brustschmerzen) pain chest discomfort malaise. Uncommon: gravitational edema influenza-like illness Schüttelfrost feeling body temperature change (including feeling hot feeling cold). Unknown frequency: localized edema.

Untersuchungen

Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöhte die Aspartataminotransferase erhöhte Lipase erhöhte das Lipoproteincholesterin (einschließlich sehr niedriger Dichte und hohe Dichte) erhöhte das Gesamtcholesterinsteiger. Erhöhte Bluttriglyceride erhöhten. Gemeinsam: Hämoglobin Eine verminderte Blutamylase erhöhte die Gammaglutamyltransferase erhöhte Blutkreatininphosphokinase erhöhte die alkalische Blutphosphatase erhöhte das Gewicht des Gewichts erhöhte die Erhöhung der Globuline. Ungewöhnliche: Blutlaktat -Dehydrogenase erhöhte die Blutharnstoffharnstoff. Unbekannte Frequenz: Troponin erhöhte Blut Bilirubin Unkonjugiertes erhöhtes Insulin-C-Peptid verringerte das Blutschilddrüsenhormon des Blutes erhöht.

Bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP oder resistenten oder intoleranten pH-CML-CP

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber TaNIGNA aus zwei Studien bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und weniger als 18 Jahren mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP oder Imatinib/Dasatinib resistant oder intolerantem pH-CML-CP, der in der empfohlenen Dosis von 230 mg/m² zweimal täglich behandelt wurde (n = 69) behandelt wurde. Klinische Studien ]. The median time on treatment with Taigna was 39.6 months (range 0.7 to 63.5 months). The median actual dose intensity was 427.7 mg/m²/day (range 149.1 to 492.8 mg/m²/day) and the median relative dose intensity was 93% (range 32.4 to 107.1%). Thirty-nine patients (57%) had relative dose intensity superior to 90%.

Bei pädiatrischen Patienten mit pH-CML-CP waren die häufigsten (größer als 20%) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen Hyperbilirubinämie-Kopfschmerzen Alanin Aminotransferase erhöhte Hautausschlag Pyrexia nämlichsa-Aspartat Aminotransferase Schmerzen bei der oberen Atmatrant-Infektionsinfektionsinfektionsinfektionstraktitis. Die häufigsten (mehr als 5%) nicht-hematologischen Nebenwirkungen von Grad 3/4 waren Hyperbilirubinämie-Rash-Alanin-Aminotransferase erhöht und Neutropenie.

Laboranomalien von Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 16%) und Transaminase -Erhöhung (AST -Grad 3/4: 2,9%Alt Grad 3/4: 10%) wurden bei einer höheren Häufigkeit berichtet als bei erwachsenen Patienten.

Die häufigsten hämatologischen Laboranomalien (größer oder gleich 30%der Patienten aller Klassen) waren eine Abnahme der Totrophile der Thrombozyten (54%) der Thrombozyten (44%) und absoluten Lymphozyten (36%).

Bei 15 Patienten (22%) trat ein Absetzen der Studienbehandlung durch Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Hyperbilirubinämie (9%) und Hautausschlag (6%).

Bei 19 Patienten (28%) wurde eine Erhöhung der QTCF um mehr als 30 ms von der Ausgangswert beobachtet. Kein Patient hatte einen absoluten QTCF von mehr als 500 ms oder QTCF -Anstieg von mehr als 60 ms von der Basislinie.

Wachstumsverzögerung in der pädiatrischen Bevölkerung

In einer multizentrischen Open-Label-Ein-Arm-Studie an 58 pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem oder resistenten pH-CML-CP, die mit Taigna mit einer medianen Exposition von 56,7 Monaten unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit dem Wachstum und einer Verzögerung des Wachstums in Bezug auf die Höhe in Bezug auf die Höhe behandelt wurden, wurden bei 3 Patienten berichtet (5%). Die nachteiligen Reaktionen umfassen Wachstumsverzögerung bei 2 jugendlichen Patienten und Wachstumshormonmangel mit einer kurzen Statur bei der verbleibenden Patienten (Alterskategorie: Kind). Von den 58 pädiatrischen Patienten überquerten fünf (9%) zwei Hauptprozentil -Linien aus dem Ausgangswert und drei (5%) drei Hauptperzentillinien aus dem Ausgangswert (Perzentillinien: 5. 10. 25. 50. 75. 90. und 95.). Eine genaue Überwachung des Wachstums bei pädiatrischen Patienten unter Taigna -Behandlung wird empfohlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Taigna nach der Anbetung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystemstörungen: Thrombotische Mikroangiopathie

Störungen des Nervensystems: Gesichtslähmung

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Osteonekrose

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Taigna Kapseln

Auswirkung anderer Medikamente auf Taigna

Starke CYP3A -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung mit einem starken CYP3A -Inhibitor erhöhte die Nilotinib -Konzentrationen im Vergleich zu Taigna allein [siehe Klinische Pharmakologie ], die das Risiko für Tasigna -Toxizitäten erhöhen können. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung starker CYP3A -Inhibitoren mit Taigna. Wenn Patienten koadministeriert werden müssen, reduzieren ein starker CYP3A4 -Inhibitor die Tadera -Dosis [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Starke CYP3A -Induktoren

Die gleichzeitige Verwendung mit einem starken CYP3A -Induktor verringerte die Nilotinib -Konzentrationen im Vergleich zu Taigna allein [siehe Klinische Pharmakologie ], die die Wirksamkeit von Taigna verringern können. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung starker CYP3A -Induktoren mit Tasigna.

Protonenpumpenhemmer

Die gleichzeitige Verwendung mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) verringerte die Nilotinib -Konzentrationen im Vergleich zu Taigna allein [siehe Klinische Pharmakologie ], die die Wirksamkeit von Taigna verringern können. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von PPI mit Taigna. Als Alternative zu PPIs verwenden Sie H2 -Blocker ungefähr 10 Stunden vor oder ungefähr 2 Stunden nach der Dosis von Taigna oder etwa 2 Stunden vor oder ungefähr 2 Stunden nach der Dosis von Taigna.

Medikamente, die das QT -Intervall verlängern

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Tasigna mit Wirkstoffen, die das QT-Intervall wie Anti-Anarrhythmika-Medikamente verlängern können [siehe WARNUNG BOXED Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Taigna -Kapseln

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Taigna -Kapseln

Myelosuppression

Die Behandlung mit Taigna kann zu einer Neutropenie und Anämie von Neutropenie und Anämie von Grad 3/4 führen. Führen Sie in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen CBCs durch und dann danach monatlich oder wie klinisch angegeben. Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und wurde normalerweise durch Zurückhalten von Taigna vorübergehend oder Dosisreduktion verwaltet [siehe Dosierung und Verwaltung ].

QT -Verlängerung

Taigna has been shown to prolong cardiac ventricular repolarization as measured by the QT interval on the surface electrocardiogram (ECG) in a concentration-dependent manner [see Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie ]. Prolongation of the QT interval can result in a type of ventricular tachycardia called torsade de pointes which may result in syncope Beschlagnahme and/or death. Electrocardiograms should be performed at baseline 7 days after initiation of Taigna and periodically as clinically indicated and following dose adjustments [see Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Taigna should not be used in patients who have hypokalemia hypomagnesemia or long QT syndrome. Before initiating Taigna and periodically test Elektrolyt calcium and magnesium blood levels. Hypokaliämie or hypomagnesemia must be corrected prior to initiating Taigna and these Elektrolyts should be monitored periodically during therapy [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Eine signifikante Verlängerung des QT -Intervalls kann auftreten, wenn Taigna unangemessen mit Nahrungsmitteln und/oder starken CYP3A4 -Inhibitoren und/oder medizinischen Produkten mit einem bekannten Potenzial zur Verlängerung der QT eingenommen wird. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit Nahrung vermieden und mit starken CYP3A4 -Inhibitoren und/oder medizinischen Produkten mit einem bekannten Potenzial zur Verlängerung der QT einhergehen [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. The presence of hypokalemia and hypomagnesemia may further prolong the QT interval [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Plötzliche Todesfälle

Bei 0,3% der mit Taigna behandelten Patienten mit CML, die in klinischen Studien von 5661 Patienten behandelt wurden, wurden plötzliche Todesfälle berichtet. Das relative frühzeitige Auftreten einiger dieser Todesfälle im Vergleich zur Initiierung von Taigna deutet darauf hin, dass die Möglichkeit, dass ventrikuläre Repolarisationsstörungen Anomalien, zu ihrem Auftreten beigetragen haben könnten.

Herz- und arterielle Gefäßverträte Ereignisse

In einer randomisierten klinischen Studie bei neu diagnostizierten CML -Patienten wurden kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich arterieller vaskulärer Okklusiveignisse Nebenwirkungen ]. With a median time on therapy of 60 months in the clinical trial cardiovascular events including arterial vascular occlusive events occurred in 9% and 15% of patients in the Taigna 300 and 400 mg twice daily arms respectively and in 3.2% in the imatinib arm. These included cases of cardiovascular events including ischemic heart disease-related cardiac events (5% and 9% in the Taigna 300 mg and 400 mg twice daily arms respectively and 2.5% in the imatinib arm) peripheral arterial occlusive disease (3.6% and 2.9% in the Taigna 300 mg and 400 mg twice daily arms respectively and 0% in the imatinib arm) and ischemic cerebrovascular events (1.4% and 3.2% in the Taigna 300 mg and 400 mg twice daily arms respectively and 0.7% in the imatinib arm). If acute signs or Symptome von cardiovascular events occur advise patients to seek immediate medical attention. The cardiovascular status of patients should be evaluated and cardiovascular risk factors should be monitored and actively managed during Taigna therapy according to standard guidelines [see Dosierung und Verwaltung ].

Pankreatitis und erhöhte Serumlipase

Taigna can cause increases in serum lipase [see Nebenwirkungen ]. Patients with a previous history of pancreatitis may be at greater risk of elevated serum lipase. If lipase elevations are accompanied by abdominal symptoms interrupt dosing and consider appropriate diagnostics to exclude pancreatitis [see Dosierung und Verwaltung ]. Test serum lipase levels monthly or as clinically indicated.

Hepatotoxizität

Taigna may result in hepatotoxicity as measured by elevations in bilirubin aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase. Grade 3-4 elevations of bilirubin AST and ALT were reported at a higher frequency in pediatric than in adult patients. Monitor hepatic function tests monthly or as clinically indicated [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] und folgende Dosisanpassungen. [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Elektrolytanomalien

Die Verwendung von Tasigna kann eine Hypokalzämie von Hypokaliämie und Hyponatriämie von Hypokaliämie verursachen. Richtige Elektrolytanomalien vor der Einleitung von Taigna und während der Therapie. Überwachen Sie diese Elektrolyte während der Therapie regelmäßig [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tumor -Lyse -Syndrom

Fälle von Tumor -Lyse -Syndrom (TLS) wurden bei behandelten Patienten mit resistenten oder intoleranten CML berichtet. In den meisten dieser Fälle waren maligne Erkrankungen mit hoher Zahlen und/oder Dehydration der weißen Blutkörperchen (WBC) und/oder Dehydration vorhanden. Aufgrund des Potentials für TLS haben vor der Therapie mit Taigna eine angemessene Hydratation und korrekte Harnsäurespiegel beibehalten.

Blutung

Bei Patienten mit CML, die mit Taigna behandelt wurden, sind schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse einschließlich tödlicher Ereignisse aufgetreten. In einer randomisierten Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem pH -CML in chronischer Phase traten bei 1,1% der Patienten in der Tasigna 300 mg zweimal täglicher Arm bei 1,8% der Patienten in der Tasigna 400 mg zweimal tägliche arm und 0,4% der Patienten im Imatinib -Arm zweimal tägliche arm bei 1,8% der Patienten im Tasigna -400 mg auf. GI -Blutungen traten bei 2,9% und 5% der Patienten in der Taigna 300 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal tägliche Arme bzw. bei 1,4% der Patienten im Imatinib -Arm auf. Ereignisse der 3 oder 4 Grad 3 oder 4 traten bei 0,7% und 1,4% der Patienten in der Taigna 300 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal tägliche Waffen und bei keinen Patienten im Imatinib -Arm auf. Überwachen Sie Anzeichen und Symptome von Blutungen und medizinisch zu bewältigen.

Gesamtgastektomie

Da die Exposition von Taigna bei Patienten mit Gesamt -Gastrektomie reduziert wird, führen diese Patienten häufiger durch. Betrachten Sie die Dosiszunahme oder eine alternative Therapie bei Patienten mit Gesamt -Gastrektomie [siehe Klinische Pharmakologie ].

Laktose

Da die Kapseln Lactose-Tadera enthalten, wird für Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktose-Intoleranz schwerer Lactasemangel mit schwerem Grad an Intoleranz gegenüber laktosehaltigen Produkten oder der Glukose-Galactose-Malabsorption nicht empfohlen.

Überwachung von Labortests

In den ersten 2 Monaten und monatlich danach sollten alle 2 Wochen komplette Blutzahlen durchgeführt werden. Führen Sie Chemie -Paneele einschließlich Elektrolyte Calcium -Magnesium -Leberenzyme Lipidprofil und Glukose vor der Therapie und regelmäßig durch. Elektrokardiogramme sollten 7 Tage nach Beginn und danach zu Studienbeginn sowie nach der Dosisanpassungen erhalten werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Monitor lipid profiles and glucose periodically during the first year of Taigna therapy and at least yearly during chronic therapy. Should treatment with any HMG-CoA reductase inhibitor (a lipid lowering agent) be needed to treat lipid elevations evaluate the potential for a drug-drug interaction before initiating therapy as certain HMG-CoA reductase inhibitors are metabolized by the CYP3A4 pathway [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Assess glucose levels before initiating treatment with Taigna and monitor during treatment as clinically indicated. If test results warrant therapy physicians should follow their local standards of practice and treatment guidelines.

Flüssigkeitsretention

In der randomisierten Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem pH -CML in der chronischen Phase trat schwerwiegendes (Grad 3 oder 4) Fluidretention bei 3,9% und 2,9% der Patienten auf, die zweimal täglich 300 mg und zweimal täglich 400 mg und bei 2,5% der Patienten, die Imatinib erhalten, erhielten. Ergüsse (einschließlich Pleura -Erguss -Perikardfusionen -Aszites) oder Lungenödeme wurden bei 2,2% und 1,1% der Patienten, die zweimal täglich 300 mg Tasigna erhielten, und 400 mg zweimal täglich bzw. bei 2,1% der Patienten, die Imatinib erhalten, erhielten. Die Ergüsse waren bei 0,7% und 0,4% der Patienten, die zweimal täglich 300 mg 300 mg erhielten, schwerwiegend (Grad 3 oder 4) und 400 mg zweimal täglich und bei keinen Patienten, die Imatinib erhielten. Ähnliche Ereignisse wurden auch in Berichten nach dem Stempeln beobachtet. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer schweren Flüssigkeitsretention (z. B. unerwartete schnelle Gewichtszunahme oder Schwellung) und für Symptome von Atemweg oder kardialen Kompromissen (z. B. Atemnot) während der Tasigna -Behandlung; Bewerten Sie die Ätiologie und behandeln Sie die Patienten entsprechend.

Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung bei pädiatrischen Patienten

Bei pädiatrischen Patienten mit pH -CML in chronischer Phase, die mit Taigna behandelt wurden, wurde bei pädiatrischen Patienten berichtet. In einer pädiatrischen Studie mit 58 Patienten mit pH -CML in chronischer Phase mit einer medianen Exposition von 56,7 Monaten wurde bei acht Patienten beobachtet: Fünf (9%) überschreiteten zwei Hauptprozentwicklungslinien aus dem Ausgangswert (5%). Die Wachstumsabbrachung war bei Kindern, die zu Studienbeginn weniger als 12 Jahre alt waren, stärker ausgeprägt. Bei 3 Patienten (5%) wurden unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Wachstumsverzögerung berichtet. Überwachen Sie das Wachstum und die Entwicklung bei pädiatrischen Patienten, die eine Tadera -Behandlung erhalten.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und ihrem Wirkungsmechanismus kann Taigna bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. In tierischen Fortpflanzungsstudien führte die Verabreichung von Nilotinib gegenüber schwangeren Ratten und Kaninchen während der Organogenese unerwünschte Entwicklungsergebnisse, einschließlich Embryo-fetaler Letalität/fetaler Effekte (kleine Nierenpapilla-Ödeme und skelettale Variationen von Skelettvariationen und erhöhten Resorptionen von Fetus und fetalen Skelett-Variationen bei den Rabbits bei den Rabbits bei den Rabbits bei den Rabbiten bei den Rabbiten bei den Rabben. Die AUC bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.

Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 14 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie ].

Überwachung von BCR-ABL-Transkriptionsniveaus

Überwachung von BCR-ABL-Transkriptionsniveaus In Patients Who Discontinued

Taigna Monitor BCR-ABL transcript levels in patients eligible for treatment discontinuation using an FDA authorized test validated to measure molecular response levels with a sensitivity of at least MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS). In patients who discontinue Taigna therapy assess BCR-ABL transcript levels monthly for one year then every 6 weeks for the second year and every 12 weeks thereafter during treatment discontinuation [see Klinische Studien Dosierung und Verwaltung ].

Neu diagnostizierte Patienten müssen die Tadera-Therapie innerhalb von 4 Wochen nach einem Verlust der molekularen Reaktion der molekularen [(MMR) entsprechend MR3.0 oder = bcr-ABL/ABL ≤ 0,1%] neu einstellen.

Patienten, die resistent oder intolerant gegen vorherige Behandlung, einschließlich Imatinib, muss die Tadera-Therapie innerhalb von 4 Wochen nach einem MMR-Verlust oder einem bestätigten Verlust von MR4,0 wieder initiieren (zwei aufeinanderfolgende Maßnahmen, die durch mindestens 4 Wochen getrennt sind, die einen Verlust von MR4,0 entsprechen, entsprechend = bcr-bel/abl ≤ 0,01% IS).

Bei Patienten, die MMR nach dreimonatigen Behandlung nicht erreichen, sollten die Mutationstests von BCR-ABL-Kinase-Domänen durchgeführt werden.

Überwachung von BCR-ABL-Transkriptionsniveaus In Patients Who Have Reinitiated Therapy After Loss Of Molecular Response

Überwachen Sie CBC- und BCR-ABL-Transkripte bei Patienten, die die Behandlung mit Taigna aufgrund des Verlusts der molekularen Reaktionsquantifizierung alle 4 Wochen wieder in Betrieb nehmen, bis eine molekulare Reaktion alle 12 Wochen wiederhergestellt ist.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Medikamentenhandbuch ).

Für die Verteilung mit Taigna ist ein Medikamentenhandbuch erforderlich. Der vollständige Text des Medikamentenhandbuchs wird am Ende dieses Dokuments nachgedruckt.

Myelosuppression

Beraten Sie die Patienten, dass die Behandlung mit Taigna schwerwiegende Thrombozytopenie -Neutropenie und Anämie verursachen kann. Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Hilfe zu suchen, wenn Symptome, die auf niedrige Blutzahlen deuten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

QT -Verlängerung

Beraten Sie den Patienten, dass Tadera möglicherweise lebensbedrohlich abnormaler Herzschlag verursachen kann. Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Hilfe zu suchen, wenn Symptome eines abnormalen Herzschlags auftreten, wie z. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herz- und arterielle Gefäßverträte Ereignisse

Es wurde berichtet, dass kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich ischämischer Krankheitserkrankungen periphere arterielle okklusive Erkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse) berichtet wurden. Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Hilfe zu suchen, wenn Symptome, die auf ein kardiovaskuläres Ereignis hinweisen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pankreatitis und erhöhte Serumlipase

Beraten Sie den Patienten, dass Tadera das Risiko einer Pankreatitis erhöhen kann und dass Patienten mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt sind. Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Versorgung zu suchen, wenn Symptome, die auf Pankreatitis hindeuten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hepatotoxizität

Beraten Sie den Patienten, dass Taigna das Risiko einer Hepatotoxizität erhöhen kann und dass Patienten mit Vorgeschichte von Lebererkrankungen möglicherweise gefährdet sind. Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Versorgung zu suchen, wenn Symptome, die auf Hepatotoxizität hinweisen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tumor -Lyse -Syndrom

Beraten Sie den Patienten, dass Taigna TLS verursachen kann und sofortige medizinische Hilfe einholen kann, wenn Symptome, die auf TLs hindeuten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Blutung

Bei Patienten mit CML, die mit Taigna behandelt wurden, sind Patienten mit schwerwiegenden hämorrhagischen Ereignissen einschließlich tödlicher Ereignisse aufgetreten. Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Versorgung zu suchen, wenn Symptome aufgrund von Blutungen auftreten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Flüssigkeitsretention

Beraten Sie den Patienten, dass Tasigna Flüssigkeitsretention verursachen und sofortige medizinische Hilfe einholen kann, wenn Symptome auf Flüssigkeitsretention wie eine schnelle Gewichtszunahme oder Schwellung von Atemstücken auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung bei pädiatrischen Patienten

Informieren Sie pädiatrische Patienten und ihre Betreuer über die Möglichkeit, Wachstumsanomalien zu entwickeln. Bei pädiatrischen Patienten, die mit Taigna behandelt wurden, wurde über eine Wachstumsverzögerung berichtet. Überwachen Sie daher das Wachstum und die Entwicklung bei pädiatrischen Patienten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Behandlungsfreie Remission (TFR)

Beraten Sie Patienten, dass eine häufige Überwachung erforderlich ist, um einen möglichen Remissionsverlust festzustellen, wenn TFR versucht wird. Beraten Sie den Patienten, dass muskuloskelettale Symptome wie Muskelschmerzen Schmerzen bei Schmerzschmerzen im Extremitäten Gelenkschmerzen oder Schmerzen in der Wirbelsäule häufiger auftreten können als vor dem Absetzen der Behandlung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 14 Tage nach Erhalt der letzten Dosis Taigna eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Taigna und 14 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Beraten Sie den Patienten, dass Taigna und bestimmte andere Medikamente, einschließlich rezeptfreier Medikamente oder Kräuterpräparate (wie St. Johns Würze), miteinander interagieren [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Taigna nehmen

Raten Sie den Patienten, Tadera -Dosen zweimal täglich ungefähr 12 Stunden auseinander zu nehmen. Die Kapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden.

Raten Sie den Patienten, Tadera auf niete Magen zu nehmen. Mindestens 2 Stunden lang sollten keine Lebensmittel konsumiert werden, bevor die Dosis eingesetzt wird und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme der Dosis. Patienten sollten keine Grapefruitprodukte und andere Lebensmittel konsumieren, von denen bekannt ist Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wenn der Patient eine Dosis Taigna verpasste, sollte der Patient die nächste geplante Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen. Der Patient sollte nicht gleichzeitig zwei Dosen einnehmen.

Sollten Patienten nicht in der Lage sein, Kapseln zu schlucken, kann der Inhalt jeder Kapsel in einem Teelöffel Apfelmus dispergiert werden und die Mischung sofort (innerhalb von 15 Minuten) verschluckt werden.

Einhaltung

Beratung der Patienten über die folgenden:

• Nehmen Sie Taigna jeden Tag weiter, solange ihr Arzt es ihnen sagt.
• Dies ist eine langfristige Behandlung.
• Ändern Sie nicht die Dosis oder hören Sie nicht auf, Taigna einzunehmen, ohne zuerst ihren Arzt zu konsultieren.
• Wenn eine Dosis verpasst wird, nehmen Sie die nächste Dosis wie geplant. Nehmen Sie keine doppelte Dosis, um die verpassten Kapseln auszugleichen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie wurde bei Ratten in Nilotinib-Dosen von 5 15 und 40 mg/kg/Tag oral durchgeführt. Die Expositionen bei Tieren bei der höchsten getesteten Dosis betrugen ungefähr 2- bis 3-fach die menschliche Exposition (basierend auf AUC) bei der Nilotinib-Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die Studie war negativ für krebserregende Befunde. Eine 26-wöchige Karzinogenitätsstudie wurde oral in TG.Rash2-Mäusen durchgeführt, ein Modell, das genetisch verändert wurde, um die Anfälligkeit für die neoplastische Transformation bei Nilotinib-Dosen von 30 100 und 300 mg/kg/Tag zu verbessern. Nilotinib in der Haut und Subkutis statistisch signifikante Zunahme der Inzidenz von Papillomen bei Frauen und von Papillomen und kombinierten Papillomen und Karzinomen bei Männern bei 300 mg/kg/Tag. Die NOAEL-Niveau (NOAEL) für Haut neoplastische Läsionen betrug 100 mg/kg/Tag.

Nilotinib war weder mutagen in einem bakteriellen Mutagenese -Assay (AMES) in einem Chromosomen -Aberrationstest in menschlichen Lymphozyten nicht klastogen. Mg/kg/Dosis.

Es gab keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Ratten- und weibliche Kaninchen-Paarung oder -fruchtbarkeit bei Dosen bis zu 180 mg/kg bei Ratten (ungefähr 4 bis 7-fach für Männer und Weibchen der AUC bei Patienten bei der Dosis von 400 mg zweimal täglich) oder 300 mg/kg bei Rabbits (ungefähr ein Hal). Die Wirkung von Taigna auf die menschliche Fruchtbarkeit ist unbekannt. In einer Studie, in der männliche und weibliche Ratten mit Nilotinib in oralen Dosen von 20 bis 180 mg/kg/Tag (ungefähr 1- bis 6,6-fach das AUC bei Patienten bei der Dosis von 400 mg zweimal täglich) behandelt wurden. Während des Vorbetts und der Paarungszeiträume, die zu einer höheren Gewährung von Schwangerschaftswachstum und einer gegenwärtigen Gewährung der Schwierigkeitsgrenze und der Gewährung der Schwierigkeitsgrenze und der Gewährung der Schwierigkeitsgrenze und der Gewährung der Steuelmation und der Gewährung der Stubri-6-Null-Verluste und der Verluste des Steuers wurden die Verluste der Stubrise fortgesetzt. Feten und Wurfgröße in allen getesteten Dosen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und dem Wirkungsmechanismus kann Taigna bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden zufügen [siehe Klinische Pharmakologie ]. There are no available data in pregnant women to inform the drug-associated risk. In animal reproduction studies administration of nilotinib to pregnant rats and rabbits during organogenesis caused adverse developmental outcomes including embryo-fetal lethality fetal effects and fetal variations in rats and rabbits at maternal exposures (AUC) approximately 2 and 0.5 times respectively the exposures in patients at the recommended dose (see Daten ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung betragen das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Daten

Tierdaten

In Embryo-Fetal-Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen erhielten schwangere Tiere orale Nilotinib-Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag bzw. 300 mg/kg/Tag während des Zeitraums der Organogenese.

Bei den Ratten produzierte die orale Verabreichung von Nilotinib in Dosen von ≥ 30 mg/kg/kg/kg/kg/Tag eine Embryo-Letalität/fetale. Bei ≥ 30 mg/kg/Tag wurden Skelettvariationen der unvollständigen Ossifikation der Frontalen und missbretteten Sternebra festgestellt, und es gab eine erhöhte Inzidenz von kleinen Nierenpapilla und fetalen Ödemen. Bei 100 mg/kg/Tag war Nilotinib mit der mütterlichen Toxizität (verringerte Schwangerschaftsgewichtsgewichts -Netto -Gewichtszunahme und Nahrungsverbrauch) verbunden und führte zu einer einzigen Inzidenz von Gaumenspalten, und zwei Fälle von blassen Haut wurden in den Feten festgestellt. Eine einzige Inzidenz von erweiterten Harnleitern wurde in einem Fötus festgestellt, der auch eine kleine Nierenpapille bei 100 mg/kg/Tag zeigte. Zusätzliche Variationen von Vorepaw- und Hinterpfoten -Phalanx -Ungedamm -Sternebra -Sternebra -Ossifikation und unvollständiger Ossifikation des Halswirbels wurden bei 100 mg/kg/Tag festgestellt.

Bei Kaninchen führte die orale Verabreichung von Nilotinib zu einem frühen Opfer von zwei weiblichen mütterlichen Toxizität und einer erhöhten Resorption von Feten bei 300 mg/kg/Tag. Fetale Skelettvariationen (unvollständige Ossifikation der Hyoid Bent Hyoid überzähligen kurzen abgelösten Rippen und das Vorhandensein zusätzlicher Ossifikationsstellen in der Nähe der Nasals -Frontalen und in der Brustralsäule) waren in dieser Dosis auch in Gegenwart einer Muttertoxizität erhöht. Eine leichte mütterliche Toxizität war bei 100 mg/kg/Tag erkennbar, aber es gab keine reproduktiven oder embryo-fetalen Wirkungen bei dieser Dosis.

Bei 30 mg/kg/Tag bei Ratten und 300 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die mütterliche systemische Exposition (AUC) 72700 ng*Stunde/ml und 17100 ng*Std.

Wenn schwangere Ratten während der Organogenese mit Nilotinib dosiert wurden und durch die Laktation eine längere Schwangerschaftszeit mit niedrigerem PUP -Körpergewicht bis zum Absetzen und verringerten Fruchtbarkeitsindizes in den Welpen, wenn sie die Reife erreichten, in einer maternalen Dosis von 60 mg/kg (d. H. 360 mg (360 mg). Bei Dosen von bis zu 20 mg/kg (d. H. 120 mg/m² ungefähr das 0,25 -fache der klinischen Dosis von 400 mg zweimal täglich basierend auf der Körperoberfläche) wurden bei den mütterlichen Tieren oder den Welpen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Nilotinib oder seinen Metaboliten in Muttermilch oder deren Auswirkungen auf ein gestilltes Kind oder auf die Milchproduktion. Nilotinib ist jedoch in der Milch stillender Ratten vorhanden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen in einem gestillten Kind raten Frauen, während der Behandlung mit Taigna und 14 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Tierdaten

Nach einer einzigen 20 mg/kg [ ¹⁴ C] Nilotinib -Dosis für stillende Ratten Der Transfer von Elternmedikamenten und seine Metaboliten in Milch wurde beobachtet. Das Gesamtmilch-zu-Plasma-Expositionsverhältnis der Gesamtradioaktivität betrug ungefähr 2, basierend auf den AUC0-24H- oder AUC0-Inf-Werten. Es wurden keine Rattenmetaboliten von Nilotinib festgestellt, die für Milch einzigartig waren.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Basierend auf Tierstudien kann Taigna einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaft Testing

Frauen des Fortpflanzungspotentials sollten vor Beginn der Behandlung mit Taigna einen Schwangerschaftstest durchführen.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential, während der Behandlung mit Taigna und 14 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden.

Unfruchtbarkeit

Das Risiko einer Unfruchtbarkeit bei Frauen oder Männern des Fortpflanzungspotenzials wurde beim Menschen nicht untersucht. In Studien an Ratten und Kaninchen war die Fruchtbarkeit bei Männern und Frauen nicht betroffen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taigna wurde bei pädiatrischen Patienten eingerichtet, die mehr oder gleich 1 Jahr mit neu diagnostiziertem und resistenten oder intoleranten pH -CML in chronischer Phase sind [siehe Klinische Studien ]. There are no data for pediatric patients under 2 years of age. Use of Taigna in pediatric patients 1 year to less than 2 years of age with newly diagnosed or resistant or intolerant Ph+ CML in chronic phase is supported by efficacy in pediatric patients 2 to 6 years of age for these indications. The safety and effectiveness of Taigna have been established in pediatric patients greater than or equal to 1 year of age with resistant or intolerant Ph+ CML in accelerated phase based on evidence of effectiveness from an adequate and well-controlled single-arm study in adults [see Klinische Studien ] mit Sicherheitsdaten aus zwei pädiatrischen Studien, wie im nächsten Absatz beschrieben.

Die Verwendung von Taigna bei pädiatrischen Patienten 1 bis weniger als 18 Jahre alt wird durch Beweise aus zwei klinischen Studien gestützt [siehe Klinische Studien ]. The 25 patients with newly diagnosed Ph+ CML-CP were in the following age groups: 6 children (age 2 to less than 12 years) and 19 adolescents (age 12 to less than 18 years). The 44 patients with resistant or intolerant Ph+ CML-CP included 18 children (age 2 to less than 12 years) and 26 adolescents (age 12 to less than 18 years). All pediatric patients received Taigna treatment at a dose of 230 mg/m² twice daily rounded to the nearest 50 mg dose (to a maximum single dose of 400 mg). No differences in efficacy or safety were observed between the different age subgroups in the two trials.

Der Frequenztyp und der Schweregrad von unerwünschten Reaktionen stimmten im Allgemeinen mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, mit Ausnahme der Laboranomalien der Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 16%) und Transaminase -Erhöhung (AST -Grad 3/4: 2,9%Alt -Grad 3/4: 10%). Nebenwirkungen ]. For pediatric growth and development growth retardation has been reported in pediatric patients with Ph+ CML-CP treated with Taigna [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taigna bei pädiatrischen Patienten unter dem Alter von 1 Jahr mit neu diagnostizierter oder resistenter oder intoleranter pH -CML in chronischer Phase und beschleunigter Phase wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In den klinischen Studien mit Taigna (Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP und resistenter oder intoleranter pH-CML-CP und CML-AP) waren ungefähr 12% und 30% der Patienten 65 Jahre oder über.

• Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML-CP: Es gab keinen Unterschied in der molekularen Reaktion zwischen Patienten im Alter von weniger als 65 Jahren und denjenigen, die größer oder gleich 65 Jahre sind.
• Patienten mit resistenter oder intoleranter CML-CP: Es gab keinen Unterschied in der wesentlichen zytogenetischen Ansprechrate zwischen Patienten im Alter von weniger als 65 Jahren und Patienten, die größer oder gleich 65 Jahre sind.
• Patienten mit resistenter oder intoleranter CML-AP: Die hämatologische Ansprechrate betrug bei Patienten unter 65 Jahren 44% und bei Patienten, die über 65 Jahre größer oder gleich 65 Jahre sind.

Bei Patienten, die im Vergleich zu Patienten weniger als 65 Jahre weniger als 65 Jahre sind, wurden keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit bei Patienten beobachtet.

Herzerkrankungen

In den klinischen Studien Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herz -Kreislauf -Erkrankungen, einschließlich des jüngsten Myokardinfarkts Herzinsuffizienz Instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie wurden ausgeschlossen. Bei Patienten mit relevanten Herzerkrankungen ist Vorsicht geboten [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hepatische Beeinträchtigung

Reduzieren Sie die Taigna -Dosierung bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung und überwachen Sie das QT -Intervall bei diesen Patienten genau [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Taigna -Kapseln

Überdosis mit Nilotinib wurde berichtet, wenn eine nicht näher bezeichnete Anzahl von Tadera -Kapseln in Kombination mit Alkohol und anderen Drogen aufgenommen wurde. Zu den Veranstaltungen gehörten Neutropenie Erbrechen und Schläfrigkeit. Im Falle einer Überdosierung beobachten Sie den Patienten und bieten eine angemessene unterstützende Behandlung.

Kontraindikationen für Taigna -Kapseln

Taigna is contraindicated in patients with hypokalemia hypomagnesemia or long QT syndrome [see WARNUNG BOXED ].

Klinische Pharmakologie for Taigna Kapseln

Wirkungsmechanismus

Nilotinib ist ein Inhibitor der BCR-ABL-Kinase. Nilotinib bindet und stabilisiert die inaktive Konformation der Kinasedomäne des ABL -Proteins. In-vitro-Nilotinib hemmte die BCR-Abl-Vermittlung der Proliferation von Leukämiezelllinien von Mäusen und menschlichen Zelllinien, die von Patienten mit pH-CML abgeleitet wurden. Unter den Bedingungen der Assays konnte Nilotinib die Imatinib-Resistenz überwinden, die sich aus BCR-ABL-Kinase-Mutationen in 32 von 33 getesteten Mutationen ergaben. Nilotinib hemmte die Autophosphorylierung der folgenden Kinasen bei IC50-Werten wie angegeben: BCR-ABL (20 bis 60 nm) PDGFR (69 nm) C-Kit (210 nm) CSF-1R (125 bis 250 nm) und DDR1 (NULL,7 nm).

Pharmakodynamik

Basierend auf Expositions-Wirkungs-Analysen zur Wirksamkeit wurde in klinischen Studien eine Beziehung zwischen Arzneimittelexposition und größerer Wahrscheinlichkeit einer Reaktion beobachtet. Basierend auf Expositions-Response-Analysen für die Sicherheit wurde in klinischen Studien eine Beziehung zwischen Exposition und größerer Wahrscheinlichkeit von Sicherheitsereignissen, einschließlich eines höheren Auftretens von Bilirubin-Erhöhungen der gesamten Bilirubin, beobachtet.

Herzelektrophysiologie

Taigna is associated with concentration-dependent QT prolongation. At a dose of Taigna 400 mg twice daily given without food in healthy subjects the maximum mean placebo-adjusted QTcF changes were 10.4 msec (90% CI: 2.85 18.0). After a single dose of Taigna 800 mg (two times the maximum approved recommended dosage) given with a high fat meal to healthy subjects the maximum mean placebo-adjusted QTcF changes were) 18.0 msec (90% CI: 9.65 25.8). Peak plasma concentrations in the QT study were 26% lower than or comparable with those observed in patients enrolled in the single-arm study [see WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ].

Pharmakokinetik

Die Nilotinib-Exposition des stationären Zustands war dosisabhängig mit weniger als dosisproportionaler Anstieg der systemischen Exposition bei Dosisspiegeln über 400 mg, die ein oder zweimal täglich angegeben wurden. Bei erwachsenen Patienten mit resistenter oder intolerantem pH-CML, das zweimal täglich Tasigna mit 400 mg verabreicht hat, betrugen der Steady-State-Mittelwert (%CV) Cmax und AUC0-12H 2260 ng/ml (35%) bzw. 18000 ng • H/ml (33%). Bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem pH-CML mit Taigna 300 mg zweimal täglich betrugen der Steady-State-Mittelwert (%CV) Cmax und AUC0-12H 1540 ng/ml (48%) bzw. 13337 ng • H/ml (46%).

Die Bedingungen des stationären Zustands wurden am 8. Tag 8 erreicht. Eine Erhöhung der Nilotinib-Serum-Exposition zwischen der ersten Dosis und dem stationären Zustand betrug für die tägliche Dosierung ungefähr 2-fach und für die zweimal tägliche Dosierung von 3,8-fach. Der durchschnittliche Nilotinib -Trog und die Spitzenkonzentrationen des Steady -State -Nilotinibs änderten sich nicht über 12 Monate.

Absorption

Die relative Bioverfügbarkeit der Nilotinib -Kapsel beträgt ungefähr 50% im Vergleich zu einer oralen Getränkelösung (pH von 1,2 bis 1,3). Die Spitzenkonzentrationen von Nilotinib werden 3 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Nilotinib ist in vitro ein Substrat von p-gp.

Die mediane Nilotinib-Konzentration des Steady-State-Trogs war bei Patienten mit Gesamt Gastrektomie um 53% im Vergleich zu Patienten, bei denen keine Operationen unterzogen wurden, verringert [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wirkung von Nahrung

Im Vergleich zu dem fastenbedingten Zustand stieg die systemische Exposition (AUC) um 82%, wenn die Dosis 30 Minuten nach einer hohen Fettmahlzeit verabreicht wurde (Mahl Kohlenhydrate und 500-600 Kalorien aus Fett).

Einzeldosis administration of two 200 mg nilotinib capsules each dispersed in 1 teaspoon of applesauce and administered within 15 minutes was shown to be bioequivalent to a single dose administration of two 200 mg intact capsules.

Verteilung

Das Blut-zu-Serum-Verhältnis von Nilotinib beträgt 0,68. Die Serumproteinbindung beträgt ungefähr 98%.

Beseitigung

Die mittlere (cv%) offensichtliche Eliminations-Halbwertszeit wird auf ungefähr 17 Stunden (69%) geschätzt, und der mittlere (cv%) scheinbare Clearance ungefähr 29 l/h (61%).

Stoffwechsel

Nilotinib wird hauptsächlich durch CYP3A4-vermittelte Oxidation und in geringem Umfang durch CYP2C8 metabolisiert. Nilotinib ist die zirkulierende Hauptkomponente im Serum. Keiner der Metaboliten trägt signifikant zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei.

Ausscheidung

Nach einer einzelnen Dosis aus radioaktiv markiertem Nilotinib wurde mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 7 Tagen beseitigt: 93% der Dosis in Kot. Das Elternmedikament machte 69% der Dosis aus.

Spezifische Populationen

Altersgeschlechtsrasse/ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht beeinflusste die Pharmakokinetik von Nilotinib nicht signifikant. Die Wirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik der Nilotinib ist unbekannt.

Pädiatrische Patienten

Nach der Verabreichung der zugelassenen Empfehlung der pädiatrischen Dosierung der Nilotinib-Exposition von Nilotinib war innerhalb von zweifacher erwachsener Patienten, die zweimal täglich mit 400 mg behandelt wurden, innerhalb von 2-fach. Steady-State Cmin war in allen Altersgruppen (pädiatrische Patienten zwischen 2 und weniger als 18 Jahren) (Patienten mit neu diagnostizierten und resistenten oder intoleranten pH-CML) und Studien vergleichbar.

Körperoberfläche correlated with nilotinib clearance and was the primary factor responsible for the PK differences between pediatrics and adults.

Patienten mit Leberbehinderung

Following a single dose of Tasigna 200 mg (0.5 times the maximum approved recommended dosage) the mean AUC of nilotinib increased 1.4-fold 1.4-fold and 1.6-fold in subjects with mild (Child-Pugh class A) moderate (Child-Pugh class B) and severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment respectively compared to subjects with normal hepatic function.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Klinische Studien

Starke CYP3A -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor) 400 mg einmal täglich erhöhte sich 6 Tage lang die Nilotinib AUC um ungefähr das 3-fache. Eine einzelne gleichzeitige Aufnahme von Grapefruitsaft mit Doppelfest erhöhte den Nilotinib AUC um das 1,3-fache.

Starke CYP3A -Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (einem starken CYP3A -Induktor) 600 mg täglich für 12 Tage verringerte Nilotinib AUC um ungefähr 80%.

Protonenpumpenhemmer (PPIs)

Taigna displays pH-dependent aqueous solubility. Coadministration of multiple doses of esomeprazole (a PPI) at 40 mg daily decreased the nilotinib AUC by 34%. No significant change in nilotinib pharmacokinetics was observed when a single 400 mg dose of Taigna was administered 10 hours after and 2 hours before famotidine (an H2 blocker) or administered 2 hours after and 2 hours before an antacid (e.g. aluminum hydroxide magnesium hydroxide simethicone).

Mäßige CYP3A -Inhibitoren

Nach der gemeinsamen Verabreichung von Nilotinib 400 mg zweimal täglich mit Imatinib (einem mittelschweren CYP3A -Inhibitor) 400 mg täglich oder 400 mg zweimal täglich stieg der AUC für Nilotinib um 30% bis 50% und für Imatinib um ungefähr 20%.

CYP3A4 -Substrate

Mehrere Tadera-Dosen erhöhten die systemische Exposition von oralem Midazolam (ein Substrat von CYP3A4) 2,6-fach.

CYP2C9 -Substrate

Die Einzeldosis von Taigna veränderte die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) nicht.

In -vitro -Studien, bei denen das Arzneimittelwechselwirkungspotential klinisch nicht weiter untersucht wurde

CYP -Substrate

Nilotinib ist ein kompetitiver Inhibitor von CYP2C8 CYP2D6 und ein Induktor von CYP2B6 und CYP2C8.

Substrate von Transportern

Nilotinib ist ein Inhibitor von UGT1A1 und P-GP.

Pharmakogenomik

Taigna can increase bilirubin levels. The (TA)7/(TA)7 genotype of UGT1A1 was associated with a statistically significant increase in the risk of hyperbilirubinemia relative to the (TA)6/(TA)6 and (TA)6/(TA)7 genotypes. However the largest increases in bilirubin were observed in the (TA)7/(TA)7 genotype (UGT1A1*28) patients [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Studien

Erwachsener neu diagnostizierter pH-CML-CP

Die Studie Enestnd (Bewertung von Nilotinib-Wirksamkeit und -sicherheit in klinischen Studien. Die Patienten waren innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose und waren zuvor für CML-CP mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und/oder Anagrelid unbehandelt. Die Wirksamkeit basierte auf insgesamt 846 Patienten: 283 Patienten in der Gruppe 282 in der Gruppe 282 in der Taigna 300 mg zweimal tägliche Patienten in der Gruppe 281 in der Tasigna 400 mg zweimal täglich.

Das Durchschnittsalter betrug 46 Jahre in der Imatinib -Gruppe und 47 Jahre in beiden Taigna -Gruppen mit 12% 13% und 10% der Patienten über 65 Jahre im Alter von 65 Jahren 400 mg Tasigna 300 mg zweimal täglich und Taigna 400 mg zweimal täglich. Es gab etwas mehr männliche als weibliche Patienten in allen Gruppen (56% 56% und 62% in Imatinib 400 mg, einmal täglich zweimal täglich 300 mg und Tasigna 400 mg zweimal tägliche Behandlungsgruppen). Mehr als 60% aller Patienten waren kaukasisch und 25% asiatisch.

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, als alle 846 Patienten 12 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder früher eingestellt wurden). Nachfolgende Analysen wurden durchgeführt, als die Patienten 24 36 48 und 60 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder früher eingestellt wurden). Die mittlere Zeit bei der Behandlung betrug in allen drei Behandlungsgruppen ungefähr 61 Monate.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war 12 Monate nach Beginn des Studienmedikaments eine Haupt molekulare Reaktion (MMR). MMR wurde als weniger als oder gleich 0,1 % BCR-ABL/ABL % durch internationale Skala definiert, gemessen mit RQ-PCR, was einer höheren oder gleich 3 logartigen Reduktion des BCR-ABL-Transkripts von der standardisierten Basislinie entspricht. Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Zwei Patienten im Tasigna -Arm entwickelten sich entweder zu einer beschleunigten Phase oder der Explosionskrise (beide innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung), während 12 Patienten auf dem Imatinib -Arm entweder zu beschleunigten Phasen- oder Explosionskrise (7 Patienten innerhalb der ersten 6 Monate 2 Patienten innerhalb von 6 bis 12 Monaten 2 Patienten innerhalb von 18 Monaten) und 1 Patienten innerhalb von 18 bis 24 Monaten).

Tabelle 11: Wirksamkeit (MMR und CCYR) von Taigna im Vergleich zu Imatinib bei adulten neu diagnostizierten pH-CML-CP (ENESTND)

Nach den 60 Monaten wurde MMR von 77% der Patienten auf Taigna und 60% der Patienten auf Imatinib erreicht; MR4.5 wurde von 53,5% der Patienten auf Taigna und 31,4% auf Imatinib erreicht. Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem Arm erreicht. Zum Zeitpunkt der 60-monatigen Endanalyse betrug die geschätzte Überlebensrate bei Patienten auf Taigna 93,7% und bei Patienten auf Imatinib 91,7%.

Erwachsene Patienten mit resistenter oder intolerantem pH-CML-CP und CML-AP

Studie CAMN107A2101 (als Studie A2101 bezeichnet) (NCT00109707) war eine multizentrische Open-Label-Studie mit einer Open-Label-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Tasigna (400 mg zweimal täglich) bei Patienten mit Imatiniber-resistenten oder -intoleranten CML mit separaten Kohorten für chronische und ascherierte Phasen mit chronischer und apronischem Krankheiten bewertet hat. Die Definition der Imatinib -Resistenz umfasste das Versagen, eine vollständige hämatologische Reaktion (nach 3 Monaten) zytogenetische Reaktion (bis 6 Monate) oder eine wichtige zytogenetische Reaktion (bis 12 Monate) oder das Fortschreiten der Krankheit nach einer früheren zytogenetischen oder hämatologischen Reaktion zu erreichen. Imatinib -Intoleranz wurde als Abnahme der Behandlung aufgrund von Toxizität und dem Fehlen einer wichtigen zytogenetischen Reaktion zum Zeitpunkt des Studieneintritts definiert. Zum Zeitpunkt der Datenabschnitte wurden 321 Patienten mit CML-CP und 137 Patienten mit CML-AP mit einer minimalen Nachuntersuchung von 24 Monaten eingeschlossen. In dieser Studie waren etwa 50% der CML-CP- und CML-AP-Patienten Männer über 90% (CML-CP) und 80% (CML-AP) kaukasisch und ungefähr 30% ab 65 Jahren oder älter.

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Insgesamt 73% der Patienten waren imatinib -resistent, während 27% imatinib intolerant waren. Die mediane Zeit der vorherigen Imatinib-Behandlung betrug ungefähr 32 (CML-CP) und 28 (CML-AP) Monate. Eine frühere Therapie umfasste Hydroxyharnstoff bei 85% der Patienten Interferon in 56% und Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation in 8%. Die durchschnittlich höchste vorherige Imatinib-Dosis betrug 600 mg pro Tag für Patienten mit CML-CP und CML-AP, und die höchste vorherige Imatinib-Dosis war bei 74% aller Patienten mit 40% der Patienten, die Imatinib-Dosen erhielten, größer oder gleich 600 mg/Tag.

Bei Patienten mit CML-CP und 8,7 Monaten bei Patienten mit CML-AP betrug die mediane Dauer der Tadera-Behandlung 18,4 Monate.

Der Wirksamkeitsendpunkt in CML-CP war unbestätigt die wichtigste zytogenetische Reaktion (MCYR), die vollständige und partielle zytogenetische Reaktionen umfasste.

Der Wirksamkeitsendpunkt in CML-AP wurde bestätigt, hämatologische Reaktion (HR) definiert als eine vollständige hämatologische Reaktion (CHR) oder keine Hinweise auf Leukämie (NEL). Die Reaktionsraten für CML-CP- und CMLâap-Patienten sind in Tabelle 12 angegeben.

Zum Zeitpunkt der Datenanalyse waren die medianen Reaktionsdauer nicht erreicht worden.

Tabelle 12: Wirksamkeit von Taigna bei adulten resistenten oder intoleranten pH-CML-CP und CML-AP (Studie A2101)

Erwachsene Patienten mit chronischer Phase

Die MCYR-Rate bei 321 CML-CP-Patienten betrug 51%. Die mittlere Zeit für MCYR unter den Respondern betrug 2,8 Monate (Bereich 1 bis 28 Monate). Die mediane Dauer von MCYR kann nicht geschätzt werden. Die mittlere Expositionsdauer in diesem einzigen Arm-Trial betrug 18,4 Monate. Unter den CML-CP-Patienten, die MCYR erreichten, hatten 62% MCYR mehr als 18 Monate. Die CCYR -Rate betrug 37%.

Erwachsene Patienten mit beschleunigter Phase

Die insgesamt bestätigte hämatologische Ansprechrate bei 137 Patienten mit CML-AP betrug 39%. Die mediane Zeit bis zur ersten hämatologischen Reaktion unter den Respondern betrug 1 Monat (Bereich 1 bis 14 Monate). Unter den CML-AP-Patienten, die 44% von ihnen erreichten, hatten eine Reaktion, die mehr als 18 Monate lang dauerte.

Nach dem Imatinib-Versagen wurden 24 verschiedene BCR-ABL-Mutationen in 42% der chronischen Phase und 54% der beschleunigten Phase-CML-Patienten festgestellt, die auf Mutationen bewertet wurden.

Behandlungsabbruch bei neu diagnostizierten pH-CML-CP-Patienten, die eine anhaltende molekulare Reaktion erreicht haben (MR4.5)

Das EnestFreedom (Bewertung von Nilotinib-Wirksamkeit und Sicherheit in klinischen Studien-Freedom) -Studien (NCT01784068) ist eine multizentrische Open-Label-Ein-Arm-Studie, bei der 215 erwachsene Patienten mit pH-CML-CP mit Tasigna in der ersten Zeile ≥ 2 Jahre mit dem MOLECLUCCULMD-MRDX®-MRDX®-MR-Testen mit dem Molekular-MRDX®-Mr-Ab-Test mit dem Molekular-MRDX®-MR-ABS-Test behandelt wurden. Taigna -Behandlung für weitere 52 Wochen (Taigna -Konsolidierungsphase).

Von den 215 Patienten traten 190 Patienten (NULL,4%) nach der Erlangung einer anhaltenden molekularen Reaktion (MR4.5) während der durch die folgenden Kriterien definierten Konsolidierungsphase in die Phase der Behandlungsfreien Remission (TFR) ein.

• Die 4 letzten vierteljährlichen Bewertungen (alle 12 Wochen) waren mindestens MR4 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%) und 1 Jahr beibehalten
• Die letzte Bewertung ist MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% ist)
• Nicht mehr als zwei Bewertungen zwischen MR4 und MR 4,5 (NULL,0032% sind

Das durchschnittliche Alter der Patienten, die in die TFR -Phase eintraten, betrug 55 Jahre 49,5% waren Frauen und 21,1% der Patienten ≥ 65 Jahre. Die BCR-ABL-Werte wurden alle 4 Wochen in den ersten 48 Wochen der TFR-Phase überwacht. Die Überwachungsfrequenz wurde alle 2 Wochen nach dem Verlust von MR4.0 intensiviert. Die zweiwöchentliche Überwachung endete zu einem der folgenden Zeitpunkte:

• MMR -Verlust, bei dem der Patient die Tasigna -Behandlung wieder initiieren muss
• Wenn die BCR-ABL-Werte in einen Bereich zwischen MR4.0 und MR4.5 zurückkehrten
• Wenn die BCR-ABL-Spiegel für 4 aufeinanderfolgende Messungen niedriger als MMR blieben (8 Wochen nach dem anfänglichen Verlust von MR4.0).

Jeder Patient mit MMR -Verlust während der TFR -Phase hat die Tadera -Behandlung mit 300 mg zweimal täglich oder bei einem verringerten Dosisspiegel von 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen, wenn dies aus der Sicht der Toleranz innerhalb von 5 Wochen nach dem Sammeldatum der Blutprobe erforderlich ist, was den Verlust von MMR zeigt. Patienten, die die Tasigna-Behandlung wieder in die BRCR-ABLE-BEDEUMEN wurden, wurden alle 4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen bei Patienten, die MMR wiedererlangten, überwacht.

Die Wirksamkeit basierte auf dem Datum des Datenabschlusses von 96-Wochen-Analysen zu diesem Zeitpunkt, zu dem 91 Patienten (NULL,9%) aufgrund des Verlusts von MMR und 1 (NULL,5%) 1 (NULL,5%) 1 (NULL,5%) und 3 Patienten (NULL,6%) aufgrund des Todes durch unbekannte Ursache, die die Entscheidung der Folge und der unterworfenen Entscheidung verloren haben, aus der TFR-Phase abgebrochen wurden. Unter den 91 Patienten, die die TFR -Phase aufgrund des Verlusts von MMR 88 -Patienten abbrachen, starteten die Tadera -Behandlung und 3 Patienten dauerhaft aus der Studie ab.

Nach dem 96-wöchigen Datenausfall der 88 Patienten, die die Behandlung aufgrund des MMR-Verlusts in den TFR-Phase 87-Patienten (NULL,9%) wieder aufgenommen haben (NULL,9%), wurden die MMR wiedererlangt (ein Patient stellte die Studie auf, die aufgrund der Entscheidung der Probanden nach 7,1 Wochen der Rücknahme dauerhaft die Entscheidung des Subjekts abgebrochen wurden). Die kumulative Rate von MMR und MR4,5, die nach 24 Wochen nach der Reinitiation der Behandlung zurückgeführt wurden, betrug 97,7% (86/88 Patienten) bzw. 86,4% (76/88 Patienten).

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse für die Enest Freedom

Unter den 190 Patienten in der TFR-Phase 98 hatten Patienten ein behandlungsfreies Überlebensereignis (TFS) (definiert als Absetzen von der TFR-Phase aufgrund eines Grundes, dass der MMR-Tod aufgrund eines Fortschreitens des AP/BC bis zum Ende der TFR-Phase oder der Reinitiation der Behandlung aufgrund einer Ursache in der Studie das Cut-off-Datum der 96-Woche-Behandlung vorliegt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung des behandlungsfreien Überlebens nach Beginn der TFR (Vollanalyse-Set EnestFreedom)

1. Für einen bestimmten Zeitpunkt repräsentieren die Punkte an den gestrichelten Kurven die 95% -Konfidenzgrenzen für die zugehörige KM -Schätzung der durchgezogenen Kurve.

2. Zum Zeitpunkt des 96-wöchigen Datenausschnittdatums verlor ein einzelner Patient in Woche 120 zu dem Zeitpunkt, als nur 8 Patienten als gefährdet waren. Dies erklärt den künstlichen Tropfen am Ende der Kurve.

Behandlungsabbruch bei pH-CML-CP

Die ENSTOP (Bewertung der Nilotinib-Wirksamkeit und -sicherheit in klinischen Studien-Stop) ist eine multizentrische einarmige einarmige Open-Label-Studie, in der 163 erwachsene Patienten mit pH-CML-CP-PH-CP-CP-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIS) (TKIS) (TKIS) (TKIS) (TKIS) (TKIS) (TKIS-MR.-TKIS (TKIS) (TKIs) ohne Dokumentation von ≥ 3 Jahren (IMATINIB ALTE ASSEFORT ASSIG). Der Wechsel zu Taigna wechselte dann mindestens 2 Jahre auf Taigna) und erreichte die MRS-Behandlung von MR4,5 bei Taigna, gemessen mit dem MolekularMD MRDX® BCR-ABLE-Test, um weitere 52 Wochen (Tasigna Consolidation Phase) fortzusetzen. Von den 163 Patienten gingen 126 Patienten (NULL,3%) nach Erlangung einer anhaltenden molekularen Reaktion (MR4.5) während der durch das folgenden Kriterium definierten Konsolidierungsphase in die TFR -Phase ein:

• Die 4 letzten vierteljährlichen Bewertungen (alle 12 Wochen) zeigten während 1 Jahr keinen bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR/ABL ≤ 0,0032%).

Das durchschnittliche Alter der Patienten, die in die TFR -Phase eintraten, betrug 56 Jahre 55,6% und 27,8% der Patienten ≥ 65 Jahre. Die mediane tatsächliche Dosisintensität während der 52-wöchigen Tadera-Konsolidierungsphase betrug 771,8 mg/Tag mit 52,4% 29,4% 0,8% 16,7% und 0,8% der Patienten, die eine tägliche Tasigna-Dosis von 800 mg 450 mg 400 mg und 300 mg kurz vor dem Einstieg in die TFFR-Phase erhielten.

Patienten, die in die TFR-Phase eintraten, aber zwei aufeinanderfolgende Messungen von BCR-ABL/ABL> 0,01% wurden als bestätigter Verlust von MR4,0 als Auslöser der Reinitiation der Taigna-Behandlung angesehen. Patienten mit MMR -Verlust in der TFR -Phase starteten die Tadera -Behandlung sofort ohne Bestätigung neu. Alle Patienten, die die Taigna-Therapie neu gestartet haben, hatten in den ersten 24 Wochen die BCR-ABL-Transkriptionswerte, die alle 4 Wochen dann alle 12 Wochen überwacht wurden.

Die Wirksamkeit basierte auf dem Datum des Datenabschlusses von 96-Wochen-Analysen, bis zu diesem Zeitpunkt 61 Patienten (NULL,4%) von der TFR-Phase abgebrochen wurden: 58 Patienten (NULL,0%) aufgrund des Verlusts von MMR oder einer bestätigten Verlust von MR4,0 2 Patienten (NULL,6%) aufgrund einer Subjekt-/Erziehungsberechtigungsentscheidung und eines Patienten (NULL,8%) aufgrund der Schwangerschaft. Unter den 58 Patienten, die aufgrund eines bestätigten Verlusts von MR4.0 oder einem Verlust von MMR 56 -Patienten aus der TFR -Phase abgebrochen wurden, starteten die Taigna -Therapie und 2 Patienten dauerhaft aus der Studie ab.

Nach dem 96-wöchigen Datenabbau der 56 Patienten, die die Tadera-Behandlung aufgrund eines bestätigten Verlusts von MR4.0 oder einem MMR-Verlust in den TFR-Phase 52-Patienten (NULL,9%) neu gestartet haben, erlangten MR4,0 und MR 4,5 wieder; 4 Patienten (NULL,1%) haben zum Zeitpunkt des Grenzdatums nicht MR 4,0 zurückgegeben. Die kumulative Rate von MR4 und MR4.5, die seit der Reinemitiation der Behandlung durch 48 Wochen zurückgeführt wurden, betrug 92,9% (52/56 Patienten) bzw. 91,1% (51/56 Patienten).

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse für Ensestop

Unter den 126 Patienten in den TFR-Phase 61-Patienten (NULL,4%) hatten ein behandlungsfreies Überlebensereignis (TFS) (definiert als Absetzen der TFR-Phase, aus irgendeinem Grund der Verlust des MMR-Verlusts des MR4-Todes aufgrund einer Angabe von Ursache auf AP/BC bis zum Ende der TFR-Phase oder der Einheit der Behandlung der Behandlung in der Studie).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Schätzung des behandlungsfreien Überlebens nach Beginn von TFR (Vollanalyse-Set Enestop)

1. Für einen bestimmten Zeitpunkt repräsentieren die Punkte an den gestrichelten Kurven die 95% -Konfidenzgrenzen für die zugehörige KM -Schätzung der durchgezogenen Kurve.

Pädiatrische Patienten With Neu diagnostiziert Ph+ CML-CP Or Resistant Or Intolerant Ph+ CML-CP

The safety and efficacy of Tasigna in pediatric patients with Ph CML-CP have been investigated in two studies: Study CAMN107A2120 (NCT01077544) an open-label single-arm multi-center study that evaluated the pharmacokinetics safety and preliminary efficacy of Tasigna in pediatric patients with Ph CML resistant or intolerant to imatinib or dasatinib (n = 11) and Study CAMN107A2203 (NCT01844765) an open-label single-arm multi-center study evaluating the efficacy and safety of Tasigna in pediatric patients (from 2 to less than 18 years of age) with Ph CML-CP resistant or intolerant to imatinib or dasatinib (n = 33) and newly diagnosed Ph CML-CP (n = 25). In beiden Studien erhielten die Patienten eine Tadera -Behandlung in einer Dosis von 230 mg/m² zweimal täglich auf die nächstgelegene 50 mg Dosis (auf eine maximale Einzeldosis von 400 mg). Die Daten bis zu 12 Zyklen wurden von insgesamt 69 pädiatrischen Patienten (von 2 bis weniger als 18 Jahren) mit neu diagnostizierter pH-CML-CP (n = 25; 6 Kinder von 2 bis weniger als 12 Jahren und 19 Jugendlichen von 12 bis weniger als 18 Jahren) oder Imatinib/Dasatinib-Resistenz oder 12-Jahren-26-Jährigen (2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre) und 26-Jährigen und 26-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-2-Jahre-26-Jährigen (2) und 26 und 26-Jahre-26-Jährigen (2) (2) (2) (n = 25; weniger als 18 Jahre).

Bei Patienten mit resistenter oder intolerantem CML ist die Hauptmolekularantwort [(MMR); BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% ist] die Rate 40,9% (18/44 95% CI: 26,3% 56,8%) bei 12 Zyklen (28 Tage pro Zyklus). Bei Patienten mit neu diagnostiziertem CML betrug die MMR -Rate bei 12 Zyklen 60,0% (15/25 95% CI: 38,7% 78,9%). Bei Patienten mit resistenter oder intoleranter CML betrug die kumulative MMR -Rate 47,7% (21/44) durch Zyklus 12. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem CML betrug die kumulative MMR -Rate 64,0% (16/25) nach Zyklus 12.

Unter den 21 Patienten mit resistenter oder intoleranter CML, die jederzeit in MMR waren, betrug der mittlere Zeitpunkt bis zum ersten MMR 2,8 Monate (Bereich 0,0 bis 11,3). Für die 17 Patienten mit neu diagnostiziertem CML, der MMR erreichte, betrug die mediane Zeit bis zum ersten MMR 5,6 Monate (Bereich 2,7 bis 16,6).

Die Studie CAMN107A2203 lieferte langfristige Daten mit einer Follow -up von ungefähr 5 Jahren.

Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse betrug die mediane Zeit bei der Behandlung mit Taigna 51,9 Monate (Bereich 1,4 bis 61,2 Monate) für Patienten mit neu diagnostiziertem CML und 60,5 Monate (Bereich: 0,7 bis 63,5 Monate) für Patienten mit resistenter oder intolerantem CML.

Bei den Patienten mit resistenter oder intolerantem CML betrugen die Hauptmolekularantwort (MMR; BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%) die Raten von 57,6% 57,6% nach den Zyklen 24 bzw. 36. Die MMR -Rate stieg um Zyklus 48 auf 60,6% und war bis zum Ende der Studie gleich (Zyklus 66). Bei den Patienten mit neu diagnostiziertem CML betrugen die MMR -Raten nach Zyklus 24 68,0%. Die MMR -Rate stieg nach Zyklus 36 auf 76,0% und war bis zum Ende der Studie gleich (Zyklus 66).

Bei Patienten mit resistenter oder intolerantem CML-12,1% der Patienten, die BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% erreichten, beträgt der Prozentsatz der Patienten, die MR 4,5 erreichten, 44%.

Keiner der 20 Patienten mit resistenter oder intoleranter CML, die zu irgendeinem Zeitpunkt MMR durch die Behandlung durch Zyklus 66 erreicht hatten, hatte bis zum Ende des Zyklus 66 oder zum Zeitpunkt des frühen Absetzens den MMR -Verlust bestätigt. Unter den 19 Patienten mit neu diagnostiziertem CML, die zu jeder Zeit die Behandlung bis zum Ende des Zyklus 66 MMR erreichten, hatten drei Patienten den Verlust von MMR bestätigt. Die mittleren MMR -Dauer konnten in beiden Bevölkerungsgruppen nicht geschätzt werden, da mehr als die Hälfte der Responder bis zum Ende der Studie keinen bestätigten Reaktionsverlust hatten. Die Dauer der Reaktion betrug 0,03 bis 61 Monate für resistente oder intolerante CML -Patienten und 2,8 bis 57,9 Monate für neu diagnostizierte CML -Patienten. Ein Patient mit resistenter oder intoleranter CML führte nach 10,1 Monaten bei der Behandlung zu AP/BC.

Patienteninformationen für Taigna -Kapseln

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