Verszenio

Beschreibung für Vezenio

Abemaciclib ist ein Kinase -Inhibitor für die orale Verabreichung. Es ist ein weißes bis gelbes Pulver mit der empirischen Formel C. ₂₇ H ₃₂ F ₂ N ₈ Und a molecular weight 506.59.

Der chemische Name für Abemaciclib ist 2-pyrimidinamin n- [5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl) methyl] -2-pyridinyl] -5-fluor-4- [4fluor-2-methyl-1- (1-methylethyl) -1H-Benzimidazol-6-6-yl]-. Abemaciclib hat die folgende Struktur:

Verzenio (Abemaciclib) -Tabletten werden als ovales weißes Beige oder gelbe Tabletten mit sofortiger Freisetzung bereitgestellt. Inaktive Inhaltsstoffe sind wie folgt: Hilfsstoffe-Mikrokristallin-Cellulose 102 Mikrokristalline Cellulose 101 Lactose-Monohydrat-Croscarmellose-Natrium-Stearyl-Fumarat-Siliziumdioxid. Farbmischung Inhaltsstoffe-Polyvinylalkohol Titandioxid Polyethylenglykol Talk-Eisenoxid Gelb und Eisenoxidrot.

Verwendung für Vezenio

Früher Brustkrebs

Verszenio ^® (Abemaciclib) ist angegeben

• In Kombination mit einer endokrinen Therapie (Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor) für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hormonrezeptor (HR) -positiven menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) -Negative Knotenpositiven frühzeitige Brustkrebs mit hohem Rezeptor mit einem hohen Rezidiv [siehe Klinische Studien ].

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs

Verszenio (Abemaciclib) ist angegeben

• In Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor als anfängliche endokrinbasierte Therapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit Hormonrezeptor (HR) -positiv-positives humanes epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) -negative fortgeschrittene oder metastatische Brustkrebs.
• In Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hormonrezeptor (HR) -positivem humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) -negatives fortgeschrittenes oder metastasiertes Brustkrebs mit Fortschreiten der Krankheit nach endokriner Therapie.
• als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit HR-positivem HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit dem Fortschreiten der Krankheit nach endokriner Therapie und früherer Chemotherapie im metastatischen Umfeld.

Dosierung für Verszenio

Empfohlene Dosis und Zeitplan

• Wenn in Kombination mit Fulvestrant Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer verwendet, ist die empfohlene Dosis von Verenio 150 mg zweimal täglich eingenommen. Siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen für die empfohlene Dosis des verwendeten Fulvestrant -Tamoxifen- oder Aromatase -Inhibitors.
• Frauen und Männer vor/perimenopausal, die mit der Kombination von Verenio und einem Aromatasehemmer behandelt werden, sollte mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonagonisten (GNRH) gemäß den aktuellen klinischen Praxisstandards behandelt werden.
• Frauen vor/perimenopausal, die mit der Kombination von Verenio plus Fulvestrant behandelt werden, sollte nach aktuellen klinischen Praxisstandards mit einem GNRH behandelt werden
• Bei der Verwendung als Monotherapie ist die empfohlene Dosis von Verenio 200 mg zweimal täglich oral eingenommen.
• Für frühe Brustkrebs fortzusetzen Verzenio bis zum Abschluss von 2 Jahren Behandlung oder bis zum Wiederauftreten von Krankheiten oder inakzeptabler Toxizität.
• Für fortgeschrittene oder metastatische Brustkrebs wird die Behandlung bis zur Fortschreiten der Krankheit oder der inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Verszenio may be taken with or without food [see Klinische Pharmakologie ].

Weisen Sie die Patienten an, ihre Dosen von Verenio etwa die gleichen Zeiten täglich zu nehmen.

Wenn der Patient eine Dosis Verenio erbricht oder verpasst, weist er den Patienten an, die nächste Dosis zu seiner geplanten Zeit zu nehmen. Weisen Sie die Patienten an, Verzenio -Tabletten ganz zu schlucken und vor dem Schlucken keine Crush- oder Spletten zu kauen oder zu teilen. Weisen Sie die Patienten an, Verzenio -Tabletten nicht aufzunehmen, wenn sie gebrochen sind oder auf andere Weise nicht intakt.

Dosisänderung

Dosisänderungs For Adverse Reactions

Die empfohlenen Verzenio-Dosismodifikationen für unerwünschte Reaktionen sind in den Tabellen 1-7 bereitgestellt. Verzernung von Verzenio für Patienten, die nicht zweimal täglich 50 mg tolerieren können.

Tabelle 1: Verszenio -Dosisänderung - Werbetreibungsreaktionen

Tabelle 2: Verzenio -Dosisänderung und -management - Hämatologische Toxizitäten ^a

Tabelle 3: Verzenio -Dosisänderung und -management - Durchfall

Tabelle 4: Verzenio -Dosisänderung und -management - Hepatotoxizität

Tabelle 5: Verzenio -Dosisänderung und -management - interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Tabelle 6: Verzenio Dosisänderung und -management - venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs)

Tabelle 7: Verzenio -Dosisänderung und -management - Andere Toxizitäten ^a

In den vollständigen Verschreibungsinformationen für koadministerierte Fulvestrant -Tamoxifen oder einen Aromatase -Inhibitor für Dosisänderungen und andere relevante Sicherheitsinformationen finden Sie.

Dosisänderung For Use With Strong And Mäßige CYP3A -Inhibitoren

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung des starken CYP3A -Inhibitors Ketoconazol.

Mit einer gleichzeitigen Verwendung starker CYP3A -Inhibitoren als Ketoconazol bei Patienten mit empfohlenen Startdosen von 200 mg zweimal täglich oder 150 mg zweimal täglich werden die Verzenio -Dosis zweimal täglich auf 100 mg reduziert. Bei Patienten, die eine Dosisreduktion auf 100 mg zweimal täglich hatten, senkte die Verzenio -Dosis zweimal täglich weiter auf 50 mg. Wenn ein Patient, der Verzenio einnimmt Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Bei gleichzeitiger Verwendung von mittelschweren CYP3A -Inhibitoren überwachen Sie unerwünschte Reaktionen und erwägen, die Verzenio -Dosis in 50 mg Dekrements zu reduzieren, wie in Tabelle 1 bei Bedarf gezeigt.

Dosisänderung For Patients With Severe Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child Pugh-C) reduzieren die Verzenio-Dosierungshäufigkeit auf einmal täglich [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen für den koadministereten Fulvestrant Tamoxifen oder Aromatase -Inhibitor für die Dosismodifikationsanforderungen für schwere Leberbeeinträchtigungen.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

50 mg Tabletten : Oval Beige Tablette mit Lilly auf der einen Seite und 50 auf der anderen Seite.
100 mg Tabletten : Ovales Weiß bis praktisch weißes Tablet mit Lilly auf der einen Seite und 100 auf der anderen Seite.
150 mg Tabletten : Ovale gelbe Tablette mit Lilly auf der einen Seite und auf der anderen Seite 150.
200 mg Tabletten : Oval Beige Tablette mit Lilly auf der einen Seite und 200 auf der anderen Seite.

Verszenio 50 mg Tabletten are oval beige tablet with Lilly debossed on one side Und 50 on the other side. Verszenio 100 mg tablet are oval white to practically white tablet with Lilly debossed on one side Und 100 on the other side. Verszenio 150 mg Tabletten are oval yelniedrig tablet with Lilly debossed on one side Und 150 on the other side. Verszenio 200 mg Tabletten are oval beige tablet with Lilly debossed on one side Und 200 on the other side.

Verszenio Tablets werden in 7-tägigen Dosis-Pack-Konfigurationen wie folgt geliefert

• 200 mg Dosis Pack (14 Tabletten) - Jedes Blisterpaket enthält 14 Tabletten (200 mg pro Tablet) (200 mg zweimal täglich). NDC 0002-6216-54
• 150 mg Dosis Pack (14 Tabletten) - Jedes Blasenpaket enthält 14 Tabletten (150 mg pro Tablet) (150 mg zweimal täglich). NDC 0002-5337-54
• 100 mg Dosis Pack (14 Tabletten) - Jedes Blasenpaket enthält 14 Tabletten (100 mg pro Tablette) (100 mg zweimal täglich). NDC 0002-4815-54
• 50 mg Dosispaket (14 Tabletten) - Jedes Blasenpaket enthält 14 Tabletten (50 mg pro Tablet) (50 mg zweimal täglich). NDC 0002-4483-54

Lagerung und Handhabung

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) zulässig sind.

Vermarktet von: Lilly USA LLC Indianapolis in 46285 USA. Überarbeitet: Nov 2024

Nebenwirkungen for Verzenio

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert

• Durchfall [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Neutropenie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Hepatotoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Venöser Thromboembolismus [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Studien Experience

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die in der beschriebene Sicherheitspopulation Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen spiegeln die Exposition gegenüber Verenio bei 3691 Patienten aus vier klinischen Studien wider: Monarche Monarch 1 Monarch 2 und Monarch 3. Die Sicherheitspopulation umfasst die Exposition gegenüber Verenio als Einzelregen bei 200 mg zweimal täglich bei 132 Patienten bei Monarch 1 und mit dem Monarchen mit MONARCHEN MONARCHE -MONARCHE -MONARCHE -MONARCHE -MONARCHE -MONARCHE -MONARCHE -MONARCHE -TAMOXIFEN -TAMOCIFEN -TAMOCIFEN -TAMOCIFEN -TAMOCIFEN -TAMOCIFEN -TAMOXISIO. Die mittlere Expositionsdauer lag zwischen 4,5 Monaten im Monarchen 1 bis 24 Monate in Monarche. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥ 20%) in klinischen Studien waren: Durchfallneutropenie -Übelkeits -Bauch -Schmerzinfektionen Müdigkeit Anämie Leukopenie verringerte den Appetit -Erbrechen Kopfschmerz -Alopezie und Thrombozytopenie.

Früher Brustkrebs

Monarche: Verzenio in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer als adjuvante Behandlung

Erwachsene Patienten mit HR-positiven HER2-negativen Knoten-positiven frühen Brustkrebs mit einem hohen Rezidivrisiko

Die Sicherheit von Verenio wurde in der Monarche eine Studie an 5591 erwachsenen Patienten bewertet, die eine Verenio plus endokrine Therapie (Tamoxifen oder ein Aromataseinhibitor) oder eine endokrine Therapie (Tamoxifen oder ein Aromataseinhibitor) allein [siehe [siehe) erhielten [siehe Klinische Studien ]. Patients were rUndomly assigned to receive 150 mg of Verszenio orally twice daily plus tamoxifen or an aromatase inhibitor or tamoxifen or an aromatase inhibitor for two years or until discontinuation criteria were met. The median duration of Verszenio treatment was 24 months.

Die am häufigsten berichteten (≥ 5%) Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen waren Neutropenie -Leukopenie -Durchfall und Lymphopenie.

Bei 0,8% der Patienten, die Verzenio plus endokriner Therapie (Tamoxifen oder einen Aromataseinhibitor) erhielten, traten bei 0,8% der Patienten auf, einschließlich: Herzversagen (NULL,1%) Herzstillstand Myokardinfarktionsvibrillationsfibrillation Cerebral Hämorrhagebrovaskuläre Pneumonis Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxia -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Hypoxien -Schild.

Bei 19% der Patienten, die Verzenio plus Tamoxifen oder einen Aromataseinhibitor erhielten, wurde eine dauerhafte Verzenio -Behandlung aufgrund einer nachteiligen Reaktion berichtet. Von den Patienten, die Tamoxifen oder einen Aromatase -Inhibitor erhielten, wurde 1% dauerhaft aufgrund einer unerwünschten Reaktion abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Verzenio -Diskontinuationen führen, waren Durchfall (5%) Ermüdung (2%) und Neutropenie (NULL,9%).

Bei 62% der Patienten, die Verzenio plus Tamoxifen- oder Aromatase -Inhibitoren erhielten, trat eine Dosisunterbrechung von Verenio aufgrund einer unerwünschten Reaktion auf. Nebenwirkungen zu Verzenio -Dosisunterbrechungen bei ≥ 5%der Patienten waren Durchfall (20%) Neutropenie (16%) Leukopenie (7%) und Müdigkeit (5%).

Bei 44% der Patienten, die eine Verzenio plus endokrine Therapie (Tamoxifen oder ein Aromatasehemmer) erhielten, trat eine Dosisreduktion von Verzenio aufgrund einer unerwünschten Reaktion auf. Nebenwirkungen, die zu Verzenio -Dosisreduzierungen bei ≥ 5%führten, waren Durchfall (17%) Neutropenie (8%) und Ermüdung (5%).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 20%) im Verzenio plus Tamoxifen oder einen Aromatase -Inhibitor -Arm und ≥ 2% höher als die Tamoxifen- oder ein Aromatasehemmer -Arm, waren: Durchfall -Infektionen Neutropenie -Leukopenia -Übelkeit Anämie und Kopfschmerzen. Nebenwirkungen sind in Tabelle 8 gezeigt und Laboranomalien sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen (≥ 10%) von Patienten, die Verenio plus Tamoxifen oder einen Aromatasehemmer erhalten [mit einem Unterschied zwischen ≥2%] in Monarche

Klinisch relevante Nebenwirkungen in <10% of patients who received Verszenio in combination with tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE include

• Pruritus-9%
• Dyspepsia-8%
• Nagelstörung-6% (inklusive Nagelbettstörung Nagelbettentzündung Nagelverfärbung Nagelstörung Nageldystrophie Nagelpigmentierung Nagel-Rausch-Nagel Toxizität Onychalgie Onychoclasis Onycholyse Onychomadese))
• Die Tränung stieg um 6%
• Dysgeusia-5%
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis-3% (einschließlich Pneumonitis-Strahlung Pneumonitis Interstitielle Lungenerkrankung Lungenfibrose organisiert Pneumonie-Strahlungsfibrose-Lungenlungenelement-Sarkoidose)
• Venöse Thromboembolic-Ereignisse (VTEs) -3% (umfasst die Thrombose der Katheterstelle Thrombose cerebrale Venus-Thrombose Thrombose-Thrombose-Geräte-Thrombose Embolie

Tabelle 9: Laboranomalien (≥ 10%) bei Patienten, die Verzenio plus Tamoxifen oder einen Aromatasehemmer erhalten [mit einem Unterschied zwischen ≥2%] in Monarche

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs

Monarch 3: Verzenio in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor (Anastrozol oder Letrozol) als anfängliche endokrinbasierte Therapie

Postmenopausale Frauen mit HR-positiven HER2-negativen lokoregional rezidivierenden oder metastasierten Brustkrebs ohne vorherige systemische Therapie in dieser Krankheit

Die Sicherheit von Verenio wurde in Monarch 3 bewertet. Eine Studie von 488 Frauen, die Verenio sowie einen Aromatase -Inhibitor oder Placebo sowie einen Aromataseinhibitor erhielten [siehe Klinische Studien ]. Patients were rUndomly assigned to receive 150 mg of Verszenio or placebo orally twice daily plus physician’s choice of anastrozole or letrozole once daily. Median duration of treatment was 15.1 months for the Verszenio arm Und 13.9 months for the placebo arm.

Wie oft kann Percocet genommen werden

Die am häufigsten berichteten (≥ 5%) Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen waren Neutropenie -Durchfall -Leukopenie erhöhte ALT und Anämie.

Todesfälle während der Behandlung oder während der 30-tägigen Nachuntersuchung wurden unabhängig von der Kausalität in 11 Fällen (3%) von Verenio plus einem von Aromatasehemmer behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Fällen (2%) von Placebo plus einem mit Aromatasehemmer behandelten Patienten gemeldet. Todesursachen für Patienten, die Verzenio zuzüglich eines Aromatasehemmers erhielten: 3 (NULL,9%) Todesfälle durch Patienten aufgrund der zugrunde liegenden Erkrankung 3 (NULL,9%) aufgrund einer Lungeninfektion 3 (NULL,9%) aufgrund von VTE 1 (NULL,3%) aufgrund von Pneumonitis und 1 (NULL,3%) aufgrund des Zerebralanf inkralend.

Bei 13% der Patienten, die Verzenio, plus einen Aromatasehemmer und bei 3% der Patienten, die Placebo plus einen Aromatasehemmer erhielten,, wurde bei 13% der Patienten, die ein Aromatasehemmer erhielten, aufgrund einer nachteiligen Reaktion berichtet. Nebenwirkungen, die zu einer dauerhaften Abnahme von Patienten, die Verenio erhielten, zu plus einem Aromatasehemmer erhielten, waren Durchfall (2%) ALT (2%) Infektion (1%) venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) (1%) Neutropenie (NULL,9%) Nenon (NULL,9%). (NULL,6%) und Anämie -Ausschlaggewicht nahmen ab und Thrombozytopenie (jeweils 0,3%).

Bei 56% der Patienten, die Verzenio plus Anastrozol oder Letrozol erhielten, trat eine Dosisunterbrechung von Verenio aufgrund einer nachteiligen Reaktion auf. Nebenwirkungen, die zu Verzenio -Dosisunterbrechungen bei ≥ 5%der Patienten führten, waren Neutropenie (16%) und Durchfall (15%).

Bei 43% der Patienten, die Verzenio plus Anastrozol oder Letrozol erhielten, trat eine Dosisreduktion aufgrund einer unerwünschten Reaktion auf. Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion bei ≥ 5% der Patienten führten, waren Durchfall und Neutropenie. Bei 13% der Patienten, die Verzenio plus einen Aromatasehemmer erhielten, traten bei 13% der Patienten, die Placebo plus einen Aromatase -Inhibitor erhielten. Bei 11% der Patienten, die Verzenio zuzüglich eines Aromatasehemmers erhielten, traten bei 11% der Patienten, die Placebo plus einen Aromatasehemmer erhielten, eine Verringerung der Verzenio -Dosis aufgrund einer Neutropenie eines Aromataseinhibitors auf.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 20%) im Verenio -Arm und ≥2% als der Placebo -Arm waren: Durchfallneutropenie -Ermüdungsinfektionen Übelkeit Bauchschmerzanämie, Erbrechen von Alopezie, verminderte den Appetit und Leukopenie. Nebenwirkungen sind in Tabelle 10 und Laboranomalien in Tabelle 11 gezeigt. Durchfall in der Inzidenz des Durchfasers war im ersten Monat der Dosierung von Verzenio am größten. Die mediane Zeit zum Einsetzen des ersten Durchfallereignisses betrug 8 Tage und die mittleren Durchfalldauern für die Klassen 2 und für Klasse 3 betrug 11 Tage bzw. 8 Tage. Die meisten Durchfallereignisse wurden mit unterstützender Behandlung und/oder Dosisreduzierungen erholt oder gelöst (88%) [siehe Dosierung und Verwaltung Und Patienteninformationen ]. Nineteen percent of patients with Durchfall required a dose omission Und 13% required a dose reduction. The median time to the first dose reduction due to Durchfall was 38 days.

Tabelle 10: Nebenwirkungen (≥ 10%) bei Patienten, die Verenio plus Anastrozol oder Letrozol [mit einem Unterschied zwischen ≥2%] in Monarch 3 erhalten

Zusätzliche Nebenwirkungen in Monarch 3 umfassen venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose Lungenembolie und Beckenvenenthrombose), die bei 5% der mit Verenio plus Anastrozol oder Letrozol behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6% der mit Anastrozol oder Letrozol und Letrozol und Letrozol und Letrozol und Letrozol Plus Place Place -Place -Place -Place -Place -Place -Place -Place -Place -Place -Place -Thrombose berichtet wurden.

Tabelle 11: Laboranomalien (≥ 10%) bei Patienten, die Verzenio plus Anastrozol oder Letrozol [mit einem Unterschied zwischen ≥2%] in Monarch 3 erhalten

Kreatinin nahm zu

Es wurde gezeigt Klinische Pharmakologie ]. Across the clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Verszenio dosing remained elevated but stable through the treatment period Und were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 2: Verzenio in Kombination mit Fulvestrant

Frauen mit HR-positiven HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs mit Fortschreiten der Krankheit bei oder nach früheren adjuvanten oder metastasierten endokrinen Therapie

Die Sicherheit von Verenio (150 mg zweimal täglich) plus Fulvestrant (500 mg) gegenüber Placebo plus Fulvestrant wurde in Monarch 2 bewertet [siehe Klinische Studien ]. The data described beniedrig reflect exposure to Verszenio in 441 patients with HR-positive HER2-negative advanced breast cancer who received at least one dose of Verszenio plus fulvestrant in MONARCH 2.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 12 Monate bei Patienten, die Verenio plus Fulvestrant erhielten, und 8 Monate für Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten.

Die am häufigsten berichteten (≥ 5%) Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen waren Neutropenie -Durchfall -Leukopenie -Anämie und Infektionen.

Was wird Albuterol zur Behandlung verwendet?

Todesfälle während der Behandlung oder während der 30-tägigen Nachuntersuchung wurden unabhängig von der Kausalität in 18 Fällen (4%) von Verenio plus fulvestrant behandelte Patienten gegenüber 10 Fällen (5%) von Placebo plus fulvestrant behandelter Patienten gemeldet. Todesursachen für Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhielten, umfassten: 7 (2%) Todesfälle des Patienten aufgrund einer zugrunde liegenden Erkrankung 4 (NULL,9%) aufgrund von Sepsis 2 (NULL,5%) aufgrund von Pneumonitis 2 (NULL,5%) aufgrund von Hepatotoxizität und einer (NULL,2%) aufgrund von Hirninfarkt.

Bei 9% der Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhielten, und bei 3% der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten, wurden bei 9% der Patienten mit einer dauerhaften Studienbehandlung abgesetzt. Nebenwirkungen, die zu einer dauerhaften Absetzung von Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhielten, führten, waren Infektionen (2%) Durchfall (1%) Hepatotoxizität (1%) Müdigkeit (NULL,7%) Übelkeit (NULL,2%) Bauchschmerzen (NULL,2%) akute Nierenverletzung (NULL,2%) und Cereas -Infarkierung (NULL,2%).

Bei 52% der Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhielten, trat eine Dosisunterbrechung von Verenio aufgrund einer nachteiligen Reaktion auf. Nebenwirkungen zu Verzenio -Dosisunterbrechungen bei ≥ 5%der Patienten waren Durchfall (19%) und Neutropenie (16%).

Bei 43% der Patienten, die Verzenio und Fulvestrant erhielten, trat bei 43% der Patienten auf, die eine Nebenwirkung auftraten. Nebenwirkungen zu einer Verringerung von ≥ 5% der Patienten waren Durchfall und Neutropenie. Bei 19% der Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhielten, traten bei 19% der Patienten, die Placebo und Fulvestrant erhielten, eine Verringerung der Verzenio -Dosis aufgrund von Durchfall eines jeden Grades auf. Bei 10% der Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhielten, traten bei 10% der Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhielten, eine Verringerung der Verzenio -Dosis aufgrund von Neutropenie im Vergleich zu keinen Patienten auf, die Placebo plus Fulvestrant erhielten.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 20%) im Verenio -Arm waren: Durchfall -Müdigkeit Neutropenie Übelkeitsinfektionen Infektionen Abdominalschmerz Anämie Leukopenie verringerten Appetit Erbrechen und Kopfschmerzen. Nebenwirkungen sind in Tabelle 12 und Laboranomalien in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 12: Nebenwirkungen (≥ 10%) bei Patienten, die Verenio plus Fulvestrant [mit einem Unterschied zwischen ≥2%] in Monarch 2 erhalten

Zusätzliche Nebenwirkungen in Monarch 2 umfassen venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose Lungenembolie cerebraler venöser Sinus -Thrombose Subclavia Venenthrombose Axillares Venbose Thrombose und DVT Inferior Vena cava), die bei 5% der Patienten, die mit dem mit Fulvestrant und mit Fulvestrant behandelten Patienten behandelt wurden, im Vergleich zu 0,9% im Vergleich zu 0,9% mit 0,9% mit 0,9% im Vergleich zu einem mit Fulvgra und Fulvestreten behandelt wurden.

Tabelle 13: Laboranomalien (≥ 10%) bei Patienten, die Verzenio plus Fulvestrant erhalten [mit einem Unterschied zwischen ≥2%] in Monarch 2

Kreatinin nahm zu

Es wurde gezeigt Klinische Pharmakologie ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Verszenio dosing remained elevated but stable through the treatment period Und were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated glomerular filtration rate (GFR) which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 1: Verzenio als Monotherapie bei metastasierten Brustkrebs verabreicht

Patienten mit HR-positiven HER2-negativen Brustkrebs, die eine frühere endokrine Therapie und 1-2 Chemotherapie im metastasierten Umfeld erhielten

Die Sicherheit von Verenio wurde in Monarch 1 eine multizentrische einarmige Open-Label-Studie an 132 Frauen mit messbarem HR-positiven HER2-negativen metastasierten Brustkrebs bewertet [siehe Klinische Studien ]. Patients received 200 mg Verszenio orally twice daily until development of progressive disease or unmanageable toxicity. Median duration of treatment was 4.5 months.

Die am häufigsten berichteten (≥ 5%) Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen waren Durchfallneutropenieermüdung und Leukopenie.

Bei 2% der Patienten wurden Todesfälle aufgrund unerwünschter Reaktionen während der Behandlung oder während der 30-Tage-Nachuntersuchung gemeldet. Die Todesursache bei diesen Patienten war auf Infektionen (2 Patienten) oder Pneumonitis (1 Patient) zurückzuführen.

Zehn Patienten (8%) stellten die Behandlung der Studienbehandlung durch unerwünschte Reaktionen aufgrund von (jeweils 1 Patienten) abdominaler Schmerzens -Thrombose -Thrombose Aspartataminotransferase (AST) erhöht das Blutkreatinin erhöhte die chronische Nierenerkrankung durchfall durchdurchungsgemäße EKG QT verlängerte Müdigkeitsfraktur und Lymphopenia.

Bei 58% der Patienten trat eine Dosisunterbrechung von Verenio aufgrund einer Nebenwirkung auf. Die häufigsten (≥ 5%) Nebenwirkungen, die zu Dosisunterbrechungen führten, waren Durchfall (24%) Neutropenie (16%) Müdigkeit (10%) Erbrechen (6%) und Übelkeit (5%).

Neunundvierzig Prozent der Patienten hatten aufgrund einer Nebenwirkung eine Dosisreduktion. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduzierungen führten, waren Durchfall (20%) Neutropenie (11%) und Ermüdung (9%).

Die häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen (≥ 20%) waren: Durchfall -Müdigkeits -Übelkeit verringerte den Appetit -Bauchschmerzneutropenie -Erbrechen -Infektionen Anämie Kopfschmerzen und Thrombozytopenie. Nebenwirkungen sind in Tabelle 14 und Laboranomalien in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 14: Nebenwirkungen (≥ 10%) der Patienten in Monarch 1

Tabelle 15: Laboranomalien für Patienten, die im Monarchen Verzenio erhalten, 1

Kreatinin nahm zu

Es wurde gezeigt Klinische Pharmakologie ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Verszenio dosing remained elevated but stable through the treatment period Und were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Verzenio nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Atemstörungen : Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Verzenio

Wirkung anderer Medikamente auf Verse

CYP3A -Inhibitoren

Starke und mittelschwere CYP3A4 -Inhibitoren erhöhten die Exposition von Abemaciclib sowie seine aktiven Metaboliten in einem klinisch sinnvollen Ausmaß und können zu einer erhöhten Toxizität führen.

Ketoconazol

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Ketoconazol. Es wird vorausgesagt, dass Ketoconazol die AUC von Abemaciclib um bis zu 16-fach erhöht [siehe Klinische Pharmakologie ].

Andere starke CYP3A -Inhibitoren

Bei Patienten mit empfohlenen Startdosen von 200 mg zweimal täglich oder 150 mg zweimal täglich reduzieren die Verzenio -Dosis zweimal täglich auf 100 mg mit gleichzeitiger Verwendung starker CYP3A -Inhibitoren als Ketoconazol. Bei Patienten, die eine Dosisreduktion auf 100 mg zweimal täglich hatten, reduzieren die Verzenio -Dosis zweimal täglich mit gleichzeitiger Verwendung starker CYP3A -Inhibitoren auf 50 mg. Wenn ein Patient, der Verzenio einnimmt, einen starken CYP3A-Inhibitor der Verzenio-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die Dosis erhöht, die vor Beginn des Inhibitors verwendet wurde. Patienten sollten Grapefruitprodukte vermeiden [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Mäßige CYP3A -Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Verwendung von mittelschweren CYP3A -Inhibitoren überwachen Sie unerwünschte Reaktionen und erwägen, die Verzenio -Dosis in 50 mg Dekrements zu reduzieren, wie in Tabelle 1 bei Bedarf gezeigt.

Starke und mittelschwere CYP3A -Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung starker oder mittelschwerer CYP3A -Induktoren verringerte die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib sowie seine aktiven Metaboliten und kann zu einer verringerten Aktivität führen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung starker oder mittelschwerer CYP3A -Induktoren und berücksichtigen Sie alternative Wirkstoffe [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Vezenio

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Vezenio

Durchfall

Ein schwerer Durchfall mit Dehydration und Infektion trat bei mit Verzenio behandelten Patienten auf.

In vier klinischen Studien bei 3691 Patienten traten bei 81% bis 90% der Patienten, die Verenio erhielten, durch. Durchfall des Grades 3 trat bei 8% bis 20% der Patienten auf, die Verenio erhielten [siehe Nebenwirkungen ].

Die meisten Patienten hatten im ersten Monat der Behandlung mit Verenio Durchfall. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Durchfallereignisses lag zwischen 6 und 8 Tagen; und die mediane Dauer von Diarrhea Grad 2 und Grad 3 lag zwischen 6 und 11 Tagen bzw. 5 bis 8 Tagen. In den Studien waren 19% bis 26% der Patienten mit Durchfall eine Verzenio -Dosisunterbrechung und 13% bis 23% eine Dosisreduktion erforderlich.

Weisen Sie die Patienten an, eine Antidiarrheal -Therapie wie Loperamid auf dem ersten Anzeichen von losen Stühlen zu starten. Erhöhen Patienteninformationen ]. For Klasse 3 or 4 Durchfall or Durchfall that requires hospitalization discontinue Verszenio until toxicity resolves to ≤Klasse 1 Und then resume Verszenio at the Nächst niedriger dose [see Dosierung und Verwaltung ].

Neutropenie

Neutropenie including febrile Neutropenie Und fatal neutropenic sepsis occurred in patients treated with Verszenio.

In vier klinischen Studien bei 3691 Patienten traten Neutropenie bei 37% bis 46% der Patienten auf, die Verenio erhielten. Bei 19% bis 32% der Patienten, die Verzenio erhielten, trat eine Abnahme der Neutrophilenzahl von ≥3 (basierend auf Laborbefunden) auf. In den Studien lag die mediane Zeit bis zur ersten Episode des Grades ≥3 Neutropenie zwischen 29 Tagen und 33 Tagen, und die mittlere Dauer des Grades ≥3 Neutropenie lag zwischen 11 und 16 Tagen [siehe Nebenwirkungen ].

Febile Neutropenie wurde in gemeldet <1% of patients exposed to Verszenio across trials. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of Fieber to their healthcare provider [see Patienteninformationen ].

Überwachen Sie die vollständigen Blutzahlen vor Beginn der Verzenio -Therapie alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten monatlich für die nächsten 2 Monate und wie klinisch angegeben. Dose interruption dose reduction or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Klasse 3 or 4 Neutropenie [see Dosierung und Verwaltung ].

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis

Bei Patienten, die mit Verzenio und anderen CDK4/6-Inhibitoren behandelt wurden, können schwere lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) oder eine Pneumonitis auftreten. Bei Verzenio-behandelten Patienten im frühen Brustkrebs (Monarche n = 2791) erlebten 3% der Patienten eine ILD oder eine Pneumonitis eines beliebigen Grades: 0,4% waren Grad 3 oder 4 und es gab einen Todesfall (NULL,1%). Bei Verzenio-behandelten Patienten in fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (n = 900) (Monarch 1 Monarch 2 Monarch 3) hatten 3,3% der mit Verzenio behandelten Patienten eine ILD oder eine Pneumonitis in einem Grad: 0,6% hatten Grad 3 oder 4 und 0,4% tödliche Ergebnisse. Zusätzliche Fälle von ILD oder Pneumonitis wurden im Postmarkting mit angegebenen Todesfällen beobachtet [siehe Nebenwirkungen ].

Überwachen Sie die Patienten auf Lungensymptome, die auf ILD oder Pneumonitis hinweisen. Die Symptome können Hypoxie -Hustendyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen umfassen. Infektiöse neoplastische und andere Ursachen für solche Symptome sollten durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen werden.

Die Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion wird für Patienten empfohlen, die eine anhaltende oder rezidivierende ILD 2 ILD oder Pneumonitis entwickeln. Dauerhaft bei allen Patienten mit 3 oder 4 -ILD oder Pneumonitis einstellen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hepatotoxizität

Der Grad ≥3 Alt (2% bis 6%) und AST (2% bis 3%) wurden bei Patienten, die Verzenio erhielten, gemeldet.

In drei klinischen Studien bei 3559 Patienten (Monarche Monarch 2 Monarch 3) lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Grades ≥3 Alt -Anstiegs von 57 bis 87 Tagen und die mediane Zeit bis zur Auflösung bis zum Grad <3 was 13 to 14 days. The median time to onset of Grade ≥3 AST increases ranged from 71 to 185 days Und the median time to resolution to Grade <3 ranged from 11 to 15 days.

Überwachen Sie die Leberfunktionstests (LFTs) vor Beginn der Verzenio -Therapie alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten monatlich für die nächsten 2 Monate und wie klinisch angegeben. Dosis -Unterbrechungsdosisreduktionsverringerung der Dosis Abnahme oder Verzögerung bei den Startbehandlungszyklen wird für Patienten empfohlen, die eine anhaltende oder rezidivierende Leber -Transaminase -Erhöhung des Grades 2 oder einer Lebergrade 4 entwickeln [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Venöser Thromboembolismus

In drei klinischen Studien bei 3559 Patienten (Monarche Monarch 2 Monarch 3) wurden venöse thromboembolische Ereignisse bei 2% bis 5% der mit Verzenio behandelten Patienten berichtet. Venöse thromboembolische Ereignisse umfassten eine tiefe Venen -Thrombose Lungenembolie Beckenvenöse Thrombose zerebraler venöser Sinus -Thrombose Subclavia und axilläre Venenthrombose und minderwertige Vena -Cava -Thrombose. In klinischen Studien wurden Todesfälle durch venöse Thromboembolie bei Patienten berichtet, die mit Verenio behandelt wurden.

Verszenio has not been studied in patients with early breast cancer who had a history of venous thromboembolism. Monitor patients for signs Und symptoms of venous thrombosis Und pulmonary embolism Und treat as medically appropriate. Dose interruption is recommended for early breast cancer patients with any grade venous thromboembolic event Und for advanced or metastatic breast cancer patients with a Klasse 3 or 4 venous thromboembolic event [see Dosierung und Verwaltung ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und des Wirkungsmechanismus kann sich Verzenio bei Verabreichung einer schwangeren Frau fetalen Schaden zufügen. In tierischen Fortpflanzungsstudien verursachte die Verabreichung von Abemaciclib gegenüber schwangeren Ratten während der Organogenese -Zeit eine Teratogenität und ein verringertes fötales Gewicht bei mütterlichen Expositionen, die der humanen klinischen Exposition auf der Grundlage der Fläche unter der Kurve (AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis ähnlich waren.

Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Verenio und 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie den Patienten, die von der FDA zugelassenen Patienteninformationen zu lesen.

Durchfall

Verszenio may cause Durchfall which may be severe in some cases [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

• Eine frühzeitige Identifizierung und Intervention ist für das optimale Management von Durchfall von entscheidender Bedeutung. Weisen Sie die Patienten an, dass sie beim ersten Anzeichen von losen Stühlen gegen die Antidiarrheal -Therapie beginnen sollten (z. B. Loperamid) und ihren Gesundheitsdienstleister für weitere Anweisungen und angemessene Follow -up benachrichtigen.
• Ermutigen Sie die Patienten, Mundflüssigkeiten zu erhöhen.
• Wenn der Durchfall innerhalb von 24 Stunden nicht mit der Antidiarrheal -Therapie auf ≤ ausgrenzen 1 auflöst 1 Die Verzenio -Dosierung [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Neutropenie

Beraten Sie den Patienten über die Möglichkeit, Neutropenie zu entwickeln und sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie insbesondere in Zusammenarbeit mit Anzeichen einer Infektion Fieber entwickeln [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Raten Sie den Patienten, sofort neue oder sich verschlechternde Atmungssymptome zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität. Raten Sie den Patienten, sich sofort an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, um Anzeichen oder Symptome der Hepatotoxizität zu erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Venöser Thromboembolismus

Raten Sie den Patienten, sofort Anzeichen oder Symptome des Thromboembolie wie Schmerzen oder Schwellungen in einer Extremitätsschmerzen bei Schmerzschmerzen Tachypnoe und Tachykardie sofort zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

• Beraten Sie schwangere Frauen und Frauen des Fortpflanzungspotentials des potenziellen Risikos für einen Fötus. Raten Sie Frauen, ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung von Verenio und 3 Wochen nach der letzten Dosis zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Beraten Sie laktierende Frauen, während der Behandlung von Verenio nicht zu stillen und mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Männchen über das Fortpflanzungspotential informieren, die Verenio die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

• Informieren Sie die Patienten, um eine gleichzeitige Verwendung von Ketoconazol zu vermeiden. Eine Dosisreduktion kann für andere starke CYP3A -Inhibitoren oder für mittelschwere CYP3A -Inhibitoren erforderlich sein [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].
• Grapefruit kann mit Verenio interagieren. Beraten Sie den Patienten, während der Behandlung mit Verenio keine Grapefruitprodukte zu konsumieren.
• Raten Sie den Patienten, die gleichzeitige Verwendung starker und mittelschwerer CYP3A -Induktoren zu vermeiden und alternative Wirkstoffe zu berücksichtigen [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].
• Beraten Sie den Patienten, ihre Gesundheitsdienstleister über alle begleitenden Medikamente zu informieren, einschließlich verschreibungspflichtiger Medikamente rezeptfreie Medikamente Vitamine und Kräuterprodukte [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Dosierung

• Weisen Sie die Patienten an, täglich etwa dieselbe Zeiten die Dosen von Verenio zu nehmen und Ganze zu schlucken (kauen Sie sie vor dem Schlucken nicht auf oder teilen Sie sie nicht auf) [siehe Dosierung und Verwaltung].
• Wenn der Patienten eine Dosis erbricht oder verpasst Dosierung und Verwaltung ].
• Beraten Sie dem Patienten, dass Verzenio mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Abemaciclib wurde in einer 2-jährigen Rattenstudie auf Karzinogenität bewertet. Abemaciclib war bei männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag nicht krebserregend (ungefähr 1 Mal die Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf AUC).

Abemaciclib und seine aktiven menschlichen Metaboliten M2 und M20 waren nicht mutagen in einem Bakterien -Reverse -Mutation (AMES) -Test oder klastogen in einem in vitro Chromosomen -Aberrationstest in chinesischen Hamster -Ovarzellen oder menschlichen peripheren Blutlymphozyten. Abemaciclib M2 und M20 waren in einem nicht klastogen vergeblich Rattenknochenmark -Mikronukleus -Assay.

Abemaciclib kann die Fruchtbarkeit bei Männern des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen. In repeat-dose toxicity studies up to 3-months duration abemaciclib-related findings in the testis epididymis prostate and seminal vesicle at doses ≥10 mg/kg/day in rats and ≥0.3 mg/kg/day in dogs included decreased organ weights intratubular cellular debris hypospermia tubular dilatation atrophy and degeneration/necrosis. Diese Dosen bei Ratten und Hunden führten zu ungefähr 2 bzw. 0,02 -mal die Exposition (AUC) beim Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis. In einer Rattenfruchtbarkeitsstudie hatte Abemaciclib keine Auswirkungen auf die Paarung und Fertilität bei oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 2 -fache der Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf AUC).

In einer Rattenfruchtbarkeit und einer frühen embryonalen Entwicklungsstudie hatte Abemaciclib die Paarung und Fruchtbarkeit bei Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (ungefähr das Dreifache der Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf AUC) nicht beeinflusst.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf den Befunden bei Tieren und seinem Wirkungsmechanismus kann sich Verenio bei Verabreichung einer schwangeren Frau fetalen Schaden zufügen [siehe Klinische Pharmakologie ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In animal reproduction studies administration of abemaciclib during organogenesis was teratogenic Und caused decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to human clinical exposure based on AUC at the maximum recommended human dose (see Daten ). Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko in der allgemeinen Bevölkerung schwerer Geburtsfehler beträgt jedoch 2 bis 4% und bei Fehlgeburten 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie erhielten schwangere Ratten während der Organogenese orale Dosen von Abemaciclib bis zu 15 mg/kg/Tag. Dosen ≥4 mg/kg/Tag verursachten verringerte Körpergewicht des Fötus und eine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen und Variationen. Diese Ergebnisse umfassten fehlende Arterien der Arterie der innominierten und ortenbogenfehlenden Subclavia, die nicht gelöste Sternebra Bipartite Ossifikation von Thorax -Zentrum und rudimentären oder nodulierten Rippen. Bei 4 mg/kg/Tag bei Ratten waren die systemischen Expositionen der Mutter in der empfohlenen Dosis ungefähr der menschlichen Exposition (AUC) entspricht.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Abemaciclib in Muttermilch oder ihre Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen von Verenio raten die Laktatierung von Frauen, während der Behandlung von Verenio nicht zu stillen, und 3 Wochen nach der letzten Dosis.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Basierend auf Tierstudien kann Verenio bei Verabreichung einer schwangeren Frau fötalen Schaden verursachen [siehe Schwangerschaft ].

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen des Fortpflanzungspotentials vor der Initiierung der Behandlung mit Verenio.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung von Verenio und 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

Unfruchtbarkeit

Männer

Basierend auf den Befunden bei Tieren kann Verenio die Fruchtbarkeit bei Männern des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Verenio wurde bei pädiatrischen Patienten nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von den 2791 mit Verenio behandelten Patienten in Monarche waren 15% älter und 2,7% 75 Jahre oder älter.

Von den 900 Patienten, die im Monarchen 1 Monarch 2 Verzenio erhielten, und Monarch 3 38% waren 65 Jahre oder älter und 10% 75 Jahre oder älter. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%) Grad 3 oder 4 bei Patienten ≥ 65 Jahre im Alter von Monarch 1 2 und 3 waren: Neutropenie -Durchfall -Diarrhea -Müdigkeit Übelkeit Dehydration -Leukopenie -Anämie -Infektionen und ALT erhöht sich.

Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Verenio beobachtet.

Nierenbehinderung

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (CLCR ≥ 30-89 ml/min, geschätzt durch Cockcroft-Gault [C-G]). Die Pharmakokinetik von Abemaciclib bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (CLCR <30 mL/min C-G) end stage renal disease or in patients on dialysis is unknown [see Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh A oder B) sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.

Reduzieren Sie die Dosierungshäufigkeit bei der Verabreichung von Verzenio an Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh C) [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Vezenio

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Widersprüche für Vezenio

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Verzenio

Wirkungsmechanismus

Abemaciclib ist ein Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (Cdk4 und Cdk6). Diese Kinasen werden bei der Bindung an D-Cyclins aktiviert. In Östrogenrezeptor-positiven (ER) Brustkrebszelllinien fördern Cyclin D1 und Cdk4/6 die Phosphorylierung des Zellzyklus-Fortschreitens des Retinoblastomproteins (RB) und die Zellproliferation. In vitro Die kontinuierliche Exposition gegenüber Abemaciclib inhibierte die RB -Phosphorylierung und blockierte das Fortschreiten von G1 in die S -Phase des Zellzyklus, was zu Seneszenz und Apoptose führte. Bei Brustkrebs -Xenotransplantatmodellen dosierte Abemaciclib täglich ohne Unterbrechung als einzelnes Mittel oder in Kombination mit Antiöstrogenen zu einer Verringerung der Tumorgröße.

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Basierend auf der Bewertung des QTC -Intervalls bei Patienten und in einer gesunden Freiwilligenstudie verursachte Abemaciclib im QTC -Intervall keinen großen mittleren Anstieg (d. H. 20 ms).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Abemaciclib war bei Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich Brustkrebs und bei gesunden Probanden, charakterisiert.

Nach einer einzelnen und wiederholten zweimal täglichen Dosierung von 50 mg (NULL,3 -fach die zugelassene empfohlene 150 mg Dosierung) bis 200 mg Abemaciclib war die Zunahme der Plasmasexposition (AUC) und Cmax annähernd dosis proportional. Der stationäre Zustand wurde innerhalb von 5 Tagen nach wiederholten zweimal täglichen Dosierung erreicht, und das geschätzte geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis betrug 2,3 (50% CV) und 3,2 (59% CV) basierend auf Cmax bzw. AUC.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Abemaciclib nach einer einzelnen oralen Dosis von 200 mg beträgt 45% (19% CV). Der mittlere Tmax von Abemaciclib beträgt 8,0 Stunden (Bereich: 4,1-24,0 Stunden).

Wirkung von Nahrung

Janumet XR 100 mg 1000 mg

Eine kalorienförmige Mahlzeit mit hohem Fett (ca. 800 bis 1000 Kalorien mit 150 Kalorien aus Protein 250 Kalorien aus Kohlenhydraten und 500 bis 600 Kalorien aus Fett) erhöhte gesunden Probanden die AUC von Abemaciclib plus seine aktiven Metaboliten um 9% und erhöhte CMAX um 26%.

Verteilung

In vitro Abemaciclib war in einer Konzentration unabhängigen Weise von 152 ng/ml bis 5066 ng/ml an menschliche Plasmaproteine ​​und Alpha-1-Säure-Glykoprotein gebunden. In einer klinischen Studie betrug die mittlere (Standardabweichung SD) gebundene Fraktion 96,3% (NULL,1) für Abemaciclib 93,4% (NULL,3) für M2 96,8% (NULL,8) für M18 und 97,8% (NULL,6) für M20. Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 690,3 l (49% CV).

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs einschließlich Brustkrebskonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten M2 und M20 in der Cerebrospinalflüssigkeit sind mit ungebundenen Plasmakonzentrationen vergleichbar.

Beseitigung

Die geometrische mittlere Leber-Clearance (CL) von Abemaciclib bei Patienten betrug 26,0 l/h (51% CV) und die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit für Abemaciclib bei Patienten 18,3 Stunden (72% CV).

Stoffwechsel

Der Leberstoffwechsel ist der Hauptweg der Clearance für Abemaciclib. Abemaciclib wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 mit Bildung von N-Desethylabemaciclib (M2) auf mehrere Metaboliten metabolisiert, der den Hauptstoffwechselweg darstellt. Zusätzliche Metaboliten umfassen Hydroxyabemaciclib (M20) Hydroxy-n-Desethylabemaciclib (M18) und ein oxidatives Metabolit (M1). M2 M18 und M20 sind mit Abemaciclib ausreichend, und ihre AUCs machten 25% 13% und 26% der gesamten zirkulierenden Analyten im Plasma aus.

Ausscheidung

Nach einer einzelnen 150 mg oralen Dosis aus radioaktiv markiertem abemakiclib wurden ungefähr 81% der Dosis in Kot gewonnen und ungefähr 3% im Urin gewonnen. Der Großteil der Dosis, die in Kot eliminiert wurden, waren Metaboliten.

Spezifische Populationen

Altersgeschlecht und Körpergewicht

Basierend auf einer pharmakokinetischen Population bei Patienten mit Krebsalter (Bereich 24-91 Jahre) hatten Geschlecht (134 Männer und 856 Frauen) und das Körpergewicht (Bereich 36-175 kg) keinen Einfluss auf die Exposition von Abemaciclib.

Patienten mit Nierenbehinderung

In einer populations pharmakokinetischen Analyse von 990 Personen, bei denen 381 Personen eine leichte Nierenbeeinträchtigung hatten (60 ml/min ≤ CLCR <90 mL/min) Und 126 individuals had moderate renal impairment (30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min) mild Und moderate renal impairment had no effect on the exposure of abemaciclib [see Verwendung in bestimmten Populationen ]. The effect of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on pharmacokinetics of abemaciclib is unknown.

Patienten mit Leberbehinderung

Nach einer einzelnen 200 mg oralen Dosis von Abemaciclib stieg die relative Potenz nicht mit dem ungebundenen AUC0-Inf von Abemaciclib sowie den aktiven Metaboliten (M2 M18 m20) in Plasma um 1,2-fach bei Probanden mit modifiziertem Hepatischen Beeinträchtigung (Child-Pugh A). Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh C n = 6) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 10) [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. In subjects with severe hepatic impairment the mean plasma elimination half-life of abemaciclib erhöht to 55 hours compared to 24 hours in subjects with normal hepatic function.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Abemaciclib

Starke CYP3A -Inhibitoren

Ketoconazol (a strong CYP3A inhibitor) is predicted to increase the AUC of abemaciclib by up to 16-fold.

Die gleichzeitige Verabreichung von 500 mg zweimal tägliche Dosen von Clarithromycin (einem starken CYP3A-Inhibitor) mit einer einzelnen 50 mg-Dosis von Verenio (NULL,3-fache der zugelassenen empfohlenen 150 mg Dosierung) erhöhte die relative Wirksamkeit der Relativ-Wirkstoff-Einbergungen von Abemaciclib und der aktiven Methoden (M2 M18) durch 2,5-F-Abfalle (M20-M20-Inf). Krebspatienten.

Mäßige CYP3A -Inhibitoren

Es wird vorausgesagt, dass Verapamil und Diltiazem (mittelschwere CYP3A-Inhibitoren) die relativ angepasste ungebundene AUC von Abemaciclib sowie die aktiven Metaboliten (M2 M18 und M20) um ungefähr 1,6-fach bzw. 2,4-fach erhöhen.

Starke CYP3A -Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von 600 mg täglichen Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) mit einer einzelnen 200 mg Dosis Verzenio verringerte die relative Potenz, die ungebundene AUC0-INF von Abemaciclib sowie die aktiven Metaboliten (M2 M18 und M20) bei gesunden Probanden um ungefähr 70% bei gesunden Probanden eingestellt wurde.

Mäßige CYP3A -Induktoren

Efavirenz Bosentan und Modafinil (mittelschwere CYP3A -Induktoren) werden voraussichtlich die relativ angepasste unbunden AUC von Abemaciclib plus seine aktiven Metaboliten (M2 M18 und M20) um 53% 41% bzw. 29% verringern.

Loperamide

Die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 8 mg-Dosis Loperamid mit einer einzelnen 400 mg-Dosis Abemaciclib bei gesunden Probanden erhöhte die relative Potenz, die ungebundene AUC0-Inf von Abemaciclib sowie seine aktiven Metaboliten (M2 und M20) um 12%, die nicht als klinisch relevant angesehen werden, angepasst wurden.

Endokrine Therapien

In klinischen Studien bei Patienten mit Brustkrebs gab es keinen klinisch relevanten Effekt von Fulvestrant Anastrozol Letrozol Exemestan oder Tamoxifen auf die Pharmakokinetik der Abemaciclib.

Auswirkungen von Abemaciclib auf andere Medikamente

Loperamide

In einer Studie mit klinischer Arzneimittelwechselwirkung bei gesunden Probanden, gleichzeitig mit einer einzelnen 8-mg-Dosis Loperamid mit einer einzelnen 400 mg Abemaciclib (das 2,7-fache der zugelassenen empfohlenen um 150 mg Dosierung) erhöhte Loperamid AUC0-INF um 9% und Cmax um 35% relativ zu Loperamid allein. Diese Zunahme der Loperamid -Exposition gelten nicht als klinisch relevant.

Metformin

In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden gleichzeitig eine einzelne 1000 mg-Dosis Metformin, ein klinisch relevantes Substrat von Nieren-OCT2-MATE1- und MATE2-K-Transportern mit einer einzigen 400 mg-Dosis von Abemaciclib (NULL,7-fache der anerkannten CMAL-Dosage mit 220 mg) Metformin-ACICLIB (NULL,7-fache der anerkannten CMAX) mit 22% mit 22% mit 22% mit 22% mit 22% mit 22% mit 22% mit 37% mit 37% und 37% mit 37% mit 37% und CMAX-Relativ von 22% bei 22% durch 22%. Abemaciclib reduzierte die Nieren -Clearance und die Nierensekretion von Metformin um 45% bzw. 62% im Vergleich zu Metformin allein ohne Auswirkungen auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand von IOHEXOL -Clearance und Serum -Cystatin C.

Endokrine Therapien

In klinischen Studien bei Patienten mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevante Wirkung von Abemaciclib auf die Pharmakokinetik der Fulvestrant -Anastrozol -Letrozol -Exemestan oder Tamoxifen.

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CYP -Stoffwechselwege

In einer Studie mit klinischer Arzneimittelwechselwirkung bei Patienten mit Krebs führten mehrere Dosen von Abemaciclib (200 mg zweimal täglich über 7 Tage täglich) nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen in der Pharmakokinetik von CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6- und CYP3A4 -Substraten. Abemaciclib ist ein Substrat von CYP3A4 und zeitabhängige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Abemaciclib infolge der Autoinhibition seines Stoffwechsels wurden nicht beobachtet.

In -vitro -Studien

Transportersysteme

Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten hemmen die Nierentransporter OCT2 Mate1 und Mate2-K bei Konzentrationen, die bei der zugelassenen empfohlenen Dosierung erreicht werden können. Die beobachtete Serumkreatininsteigerung in klinischen Studien mit Abemaciclib ist wahrscheinlich auf die Hemmung der röhrenförmigen Sekretion von Kreatinin über Oct2 Mate1 und Mate2-k zurückzuführen [siehe Nebenwirkungen ]. Abemaciclib Und its major metabolites at clinically relevant concentrations do not inhibit the hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 Und OATP1B3 or the renal uptake transporters OAT1 Und OAT3.

Abemaciclib ist ein Substrat von P-GP und BCRP. Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten M2 und M20 sind keine Substrate von Leberaufnahmetransportern OCT1 Organic Anion -Transportpolypeptid 1B1 (OATP1B1) oder OATP1B3.

Abemaciclib hemmt P-GP und BCRP. Die klinischen Konsequenzen dieses Befundes auf empfindliche P-GP- und BCRP-Substrate sind unbekannt.

P-GP- und BCRP-Inhibitoren

In vitro Abemaciclib ist ein Substrat von P-GP und BCRP. Die Wirkung von P-GP- oder BCRP-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib wurde nicht untersucht.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

In der Wiederholungsdosis-Toxizitätsstudien bis zu 6 Monate führten die orale Verabreichung von Abemakiclib in Mäusen bei einer Dosis von 150 mg/kg/Tag zu einer Netzhautatrophie. In einer 2-jährigen Rattenkarzinogenitätsstudie führte die orale Verabreichung von Abemaciclib in den Augen bei Dosen von ≥ 0,3 mg/kg/kg/Tag zu einer Netzhautatrophie (ungefähr das 0,05-fache der Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf AUC).

Klinische Studien

Früher Brustkrebs

Verszenio In Combination With StUndard Endocrine Therapy (MonarchE)

Patienten mit HR-positiven HER2-negativen Knoten-positiven frühen Brustkrebs mit hohem Rezidivmonarchen (NCT03155997) waren eine randomisierte (1: 1) Open-Label-zwei Kohorten-multizentrische Studie bei erwachsenen Frauen und Männern mit HR-positivem HEL2-Negativ-positivem Frühbrust mit klinischem und patriktivem, konsistenten HR-positiv mit einem hohen Risiko, der mit einem hohen Risiko mit einem hohen Risiko mit einem hohen Risiko mit einem hohen Risiko mit einem hohen Risiko eine risikobekenntliche und mit einem hohen Risiko mit einem risikologischen, mit einem hohen Risiko mit einem risikologischen, mit einem hohen Risiko-Resekten-Resekten-Brotem und einem konsistenten, mit einem hohen Risiko respektiert ist. Um eingeschriebene Patienten zu sein, mussten HR-positives HER2-negatives Frühbrustkreb

• ≥4 rosa oder
• 1-3 paln und mindestens einer von:
  • Tumorgrad 3 oder
  • Tumorgröße ≥ 50 mm

Patienten, die in Kohorte 2 aufgenommen wurden, konnten die Zulassungskriterien für Kohorten 1 nicht erfüllt haben. In Kohorten 2 mussten Patienten 1-3 PALN und KI-67-Score ≥ 20%haben. Brusttumorproben wurden an zentralen Stellen unter Verwendung des Ki-67 IHC MIB-1 PharmDX (DAKO Omnis) -Assays getestet, um festzustellen, ob der Ki-67-Score ≥ 20%betrug.

Die Patienten wurden randomisiert, um 2 Jahre Verzenio plus die Auswahl der Standard -endokrinen Therapie oder der Standard -endokrine Therapie durch die Arzt zu erhalten. Die Randomisierung der Behandlung wurde durch vorherige Behandlung geschichtet (neoadjuvante Chemotherapie gegen adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu keine Chemotherapie); Menopausalstatus (vormenopausal versus postmenopausal); und Region (Nordamerika/Europa gegen Asien gegen andere). Männer wurden als postmenopausal geschichtet. Nach dem Ende der Studienbehandlungsperiode wurde die adjuvante endokrine Therapie für eine Dauer von mindestens 5 Jahren fortgesetzt, wenn sie medizinisch angemessen erachtet.

Die wichtigste Wirksamkeitsergebnismaßnahme war invasives Erkrankung und leies Überleben (IDFS). IDFs wurde als Zeit von Randomisierung bis zum ersten Auftreten von: ipsilaterales invasivem Brusttumorrezidor regional invasive Brustkrebs Wiederholung Distanzrezidivkontralaterales invasives Brustkrebs Zweiter primärer primärer invasiver Krebs oder Tod, der auf eine beliebige Ursache zurückzuführen ist. Das Gesamtüberleben (OS) war eine zusätzliche Ergebnismaßnahme.

Ein statistisch signifikanter Unterschied in der IDF wurde in der Intent-to-Treat (ITT) -Population beobachtet, die hauptsächlich auf die in Kohorten behandelten Patienten zurückzuführen war. Während die OS-Daten in Kohorte 2 nach wie vor unreife Todesfälle bei denjenigen, die Verzenio plus Standard-Endokrinetherapie erhielten, unreife Todesfälle beobachtet wurden (10/253 vs. 5/264).

Von 5637 Patienten wurden randomisierte 5120 (91%) in Kohorte randomisiert. Das Medianalter des Patienten betrug 51 Jahre (Bereich 22-89 Jahre) 99% Frauen waren 70% weiß 24% waren asiatisch 1,7% schwarze oder afrikanische amerikanische 2,1% waren amerikanische indische oder alaskische Ureinwohner und 0,1% waren einheimische Hawaiianer oder andere pazifische Inselinselinsel. 43 Prozent der Patienten waren vor der Menopause. Die meisten Patienten erhielten eine vorherige Chemotherapie (37% neoadjuvant 59% adjuvant) und vorherige Strahlentherapie (96%). 65 Prozent der Patienten hatten 4 oder mehr positive Lymphknoten, wobei 22% ≥ 10 positive Lymphknoten 41% hatten, und 24% hatten eine pathologische Tumorgröße von ≥ 50 mm. Die Mehrheit der Patienten (99%) hatte eine positive Erkrankung der Östrogenrezeptor und 87% Progesteronrezeptor -positive Erkrankung. Die anfängliche endokrine Therapie bei Patienten umfasste Letrozol (39%) Tamoxifen (31%) Anastrozol (22%) oder Exemestan (8%).

Die Wirksamkeitsergebnisse für Kohorte 1 sind in Tabelle 16 und Abbildung 1 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der OS -Interim -Analyse 2 war unreif und insgesamt 315 (6%) der Patienten in Kohorte 1 gestorben.

Tabelle 16: Wirksamkeit führt zu Monarche in Kohorte 1

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven von invasiven Erkrankungen-freien Überlebensverzolen plus Tamoxifen oder ein Aromatase-Inhibitor gegen Tamoxifen oder ein Aromatasehemmer in Kohorte 1 (Monarche)

Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs

Verszenio In Combination With An Aromatase Inhibitor (Anastrozole Or Letrozole) (MONARCH 3)

Frauen nach der Menopausesale Frauen mit HR-positivem HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorherige systemische Therapie in dieser Krankheit

Monarch 3 (NCT02246621) war eine randomisierte (2: 1) doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie in postmenopausalen Frauen mit HR-positivem HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs in Kombination mit einer nicht steroidalen Aromatas-Inhibitor-Inhibitor-Therapie, die nicht zuvor mit einem mit Systemikatase-Therapie behandelten Patienten mit systemischer Aromatas-Therapie inklusivioniert wurde.

Die Randomisierung wurde durch Krankheitsstelle (nur viszeraler Knochen oder andere) und durch vorherige (NEO) adjuvante endokrine Therapie (Aromatase -Inhibitor gegenüber anderen gegenüber keinem früheren endokrinen Therapie) geschichtet. Insgesamt 493 Patienten wurden randomisiert und erhielten zweimal täglich 150 mg Verzenio oder Placebo oral täglich plus Arztauswahl von Letrozol (80% der Patienten) oder Anastrozol (20% der Patienten). Das mediane Alter des Patienten betrug 63 Jahre (Bereich 32-88 Jahre) und die Mehrheit waren weiß (58%) oder asiatisch (30%). Insgesamt 51% hatten eine vorherige systemische Therapie erhalten, und 39% der Patienten hatten eine Chemotherapie erhalten. 53% hatten eine viszerale Erkrankung und 22% hatten nur Knochenerkrankungen.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 17 und Abbildung 2 zusammengefasst. PFS wurde gemäß Recist Version 1.1 bewertet, und die Bewertung der PFS auf der Grundlage einer geblendeten unabhängigen radiologischen Überprüfung stimmte mit der Untersuchungsbewertung überein. Konsistente PFS -Ergebnisse wurden in Untergruppen der Krankheitsstelle und einer früheren adjuvanten endokrinen Therapie (NEO) beobachtet.

Tabelle 17: Wirksamkeit führt zu Monarch 3 (Intent-to-Treat-Bevölkerung der Ermittler)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens: Verzenio plus Anastrozol oder Letrozol gegen Placebo plus Anastrozol oder Letrozol in der Intent-to-Treat-Population (Monarch 3)

Verszenio In Combination With Fulvestrant (MONARCH 2)

Patienten mit HR-positiven HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs mit Fortschreiten der Krankheit bei oder nach früheren adjuvanten oder metastasierten endokrinen Therapie

Monarch 2 (NCT02107703) war eine randomisierte, placebokontrollierte multizentrische Studie bei Frauen mit HR-positiven HER2-negativen metastatischen Brustkrebs in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten mit Krankheiten nach einer endokrinen Therapie, die keine Chemotherapie in der metastatischen Umgebung erhalten hatten. Die Randomisierung wurde durch Krankheitsstelle (nur viszeraler Knochen oder andere) und durch Empfindlichkeit gegenüber früherer endokriner Therapie (primäre oder sekundäre Resistenz) geschichtet. Die primäre endokrine Therapieresistenz wurde als Rückfall in den ersten 2 Jahren der adjuvanten endokrinen Therapie oder einer progressiven Erkrankung innerhalb der ersten 6 Monate der endokrinen Therapie der ersten Linie bei metastasiertem Brustkrebs definiert. Insgesamt 669 Patienten wurden randomisiert, um an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1 und dann am Tag 1 von Zyklus 2 und darüber hinaus (28-Tage-Zyklen) verenio oder placebo oral täglich plus intramuskuläres Injektion von 500 mg Fulvestrant zu erhalten. Frauen vor/perimenopausal wurden in die Studie aufgenommen und erhielten mindestens 4 Wochen vor und für die Dauer von Monarch 2. Die Patienten blieben die kontinuierliche Behandlung bis zur Entwicklung fortschreitender Erkrankungen oder unmanagierter Toxizität.

Das mediane Alter des Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 32-91 Jahre) und 37% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Die Mehrheit waren weiß (56%) und 99% der Patienten hatten eine ost kooperative Onkologiegruppe (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1. Zwanzig Prozent (20%) der Patienten hatten eine metastatische Krankheit, und 56% hatten eine Krankheit. 25 Prozent (25%) der Patienten hatten eine primäre endokrine Therapieresistenz. Siebzehn Prozent (17%) der Patienten waren vor oder perimenopausal.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Monarch 2 -Studie sind in Tabelle 18 Abbildung 3 und Abbildung 4 zusammengefasst. Die Bewertung der PFS -Bewertung einer verblindeten unabhängigen radiologischen Überprüfung stimmte mit der Untersuchungsbewertung überein. Konsistente Ergebnisse wurden in Untergruppen der Patientenstratifikation der Krankheitsstelle und der endokrinen Therapieresistenz für PFS und OS beobachtet.

Tabelle 18: Wirksamkeit führt zu Monarch 2 (Intent-to-Treat-Population)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens: Verzenio plus Fulvestrant gegen Placebo plus Fulvestrant (Monarch 2)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens: Verzenio plus Fulvestrant gegen Placebo plus Fulvestrant (Monarch 2)

Verszenio Administered As A Monotherapy In Metastatic Breast Cancer (MONARCH 1)

Patienten mit HR-positiven HER2-negativen Brustkrebs, die eine frühere endokrine Therapie und 1-2 Chemotherapie im metastasierten Umfeld erhielten

Monarch 1 (NCT02102490) war eine multizentrische Open-Label-Studie mit einer Open-Label-Studie mit messbarem HR-positiven HER2-negativen metastatischen Brustkrebs, deren Krankheit während oder nach endokriner Therapie in jeder Umgebung ein Taxan erhalten hatte und der 1 oder 2 frühere Chemotherapie in metastatischer Umgebung erhielt. Insgesamt 132 Patienten erhielten zweimal täglich 200 mg Verenio oral oral nach einer kontinuierlichen Zeitung, bis fortschreitende Krankheiten oder unüberschaubare Toxizität entwickelt wurden.

Das mediane Alter des Patienten betrug 58 Jahre (Bereich 36-89 Jahre) und die Mehrheit der Patienten war weiß (85%). Die Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0 (55% der Patienten) oder 1 (45%). Die mediane Dauer der metastatischen Erkrankungen betrug 27,6 Monate. Neunzig Prozent (90%) der Patienten hatten viszerale Metastasen und 51% der Patienten hatten 3 oder mehr Stellen metastatischer Erkrankungen. Einundfünfzig Prozent (51%) der Patienten hatten im metastatischen Umfeld eine Chemotherapielinie. 69 Prozent (69%) der Patienten hatten im metastatischen Umfeld ein taxanbasiertes Regime erhalten und 55% im metastatischen Umfeld Capecitabin erhalten. Tabelle 19 liefert die Wirksamkeitsergebnisse von Monarch 1.

Tabelle 19: Wirksamkeit führt zu Monarch 1 (Intent-to-Treat-Population)

Patienteninformationen für Vezenio

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