Zovirax

Beschreibung für Zovirax

Zusammenfassung Produktinformationen

Drogensubstanz

Richtiger Name: Acyclovir

Chemischer Name: 9-[(2-Hydroxyethoxy) Methyl] Guanin

Anderer Name: Acycloguanosin

Molekülformel: C ₈ H ₁₁ N ₅ 0 ₃

Molekülmasse: 225.2 Strukturformel:

Physikochemische Eigenschaften: Acyclovir ist ein weißes kristallines Pulver mit einer maximalen Löslichkeit in Wasser von 1,3 mg/ml bei 25 ° C.

Verwendung für Zovirax

Indikationen And Clinical Use

Zovirax® (Acyclovir) ist für die folgenden Bedingungen angegeben:

• Die Behandlung von ersten Episoden von Herpes genitalis.
• Die Unterdrückung ungewöhnlich häufiger Rezidive von Herpes genitalis (6 oder mehr Episoden pro Jahr).
• Die akute Behandlung von Herpes Zoster (Schindeln) und Varicella (Windpocken).

Die Ergebnisse klinischer Studien legen nahe, dass einige Patienten mit rezidivierendem Genitalherpes den klinischen Nutzen aus der Verabreichung von oralem Zovirax® nutzen können, wenn sie auf dem ersten Anzeichen einer bevorstehenden Episode aufgenommen werden. Diejenigen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, sind Patienten mit schwerwiegenden längeren Rezidiven. Eine solche intermittierende Therapie kann angemessener sein als eine unterdrückende Therapie, wenn diese Rezidive selten sind.

Eine frühzeitige Behandlung von akutem Herpes Zoster (Schindeln) bei immunkompetenten Personen mit oralem Zovirax® führte zu einem verringerten Virusabbau; verringerte die Zeit bis zur Heilung; weniger Verbreitung; und Linderung von akuten Schmerzen.

Die Behandlung von Varizellen (Windpox) bei immunkompetenten Patienten mit oralem Zovirax® reduzierte die Gesamtzahl der Läsionen, die das Fortschreiten von Läsionen in die verkrusteten und geheilten Stadien beschleunigten und die Anzahl der verbleibenden hypopigmentierten Läsionen verringerten. Darüber hinaus verringerte Zovirax® Fieber und konstitutionelle Symptome im Zusammenhang mit Windpocken.

Die prophylaktische Verwendung von Acyclovir in Windpocken wurde nicht festgestellt.

Geriatrie (≥ 65 Jahre): Die Verwendung in der geriatrischen Bevölkerung kann mit Unterschieden in der Sicherheit aufgrund altersbedingter Veränderungen in der Nierenfunktion verbunden sein, und in den entsprechenden Abschnitten finden Sie eine kurze Diskussion (siehe siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Pädiatrie ( <2 Years Old): Es sind keine Daten verfügbar.

Dosierung for Zovirax

Überlegungen dosieren

• Die Dosierung von Zovirax® (Acyclovir) sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verringert werden.
• Die Therapie sollte so bald wie möglich nach einer Diagnose von Windpocken oder Herpes Zoster oder beim ersten Anzeichen oder Symptomen eines Ausbruchs von Herpes genitalis initiiert werden.
• Die empfohlene Dosis und Dauer des Gebrauchs hängt von der Indikation ab.

Empfohlene Dosis- und Dosierungsanpassung

Behandlung der anfänglichen Infektion von Herpes genitalis: 200 mg (eine 200 -mg -Tablette oder ein Teelöffel Suspension [5 ml]) alle 4 Stunden 5 -mal täglich für insgesamt 1 g täglich für 10 Tage. Die Therapie sollte nach Beginn von Anzeichen und Symptomen so früh wie möglich eingeleitet werden.

Suppressive Therapie für wiederkehrende Herpes genitalis

Die anfängliche empfohlene Dosis beträgt dreimal täglich 200 mg (ein 200 mg Tablette oder ein Teelöffel Suspension [5 ml]). Dies kann erhöht werden, wenn der Durchbruch bis zu einer Dosierung von einem 200 -mg -Tablet oder einem Teelöffel [5 ml] Suspension fünfmal täglich erfolgt. Bei Bedarf können zweimal täglich eine Dosis von 400 mg (zwei 200 mg Tabletten oder zwei Teelöffel Suspension [10 ml]) berücksichtigt werden. Eine regelmäßige Neubewertung des Therapiebedarfs wird empfohlen.

Die Verabreichung von Zovirax® für die intermittierende Therapie beträgt alle 4 Stunden 5 Tage täglich 5 Tage täglich 200 mg (ein 200 mg Tablette oder ein Teelöffel [5 ml] Suspension). Die Therapie sollte zum frühesten Anzeichen oder Symptom (Prodrom) des Wiederauftretens eingeleitet werden.

Behandlung von Herpes Zoster

800 mg oraler Zovirax® alle 4 Stunden 5 -mal täglich für 7 bis 10 Tage. Die Behandlung sollte innerhalb von 72 Stunden nach Beginn von Läsionen eingeleitet werden. In klinischen Studien trat der größte Nutzen auf, als die Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn von Läsionen begonnen wurde.

Behandlung von Windpocken

20 mg/kg (nicht überschreiten 800 mg) oral 4 -mal täglich für 5 Tage. Die Therapie sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftreten von Ausschlag eingeleitet werden.

Patienten mit akuter oder chronischer Nierenbeeinträchtigung

Bei der Verabreichung von Acyclovir an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wird Vorsicht geboten. Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr sollte beibehalten werden.

Eine umfassende pharmakokinetische Studien wurden nach intravenösen Acyclovir -Infusionen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung abgeschlossen.

Basierend auf diesen Studien werden Dosierungsanpassungen in Tabelle 5 für Herpes genitalis und Herpes -Zoster -Indikationen empfohlen.

Tabelle 5: Dosierungsmodifikation für Nierenbeeinträchtigungen

Hämodialyse

Bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, beträgt die mittlere Plasma-Halbwertszeit von Acyclovir während der Hämodialyse ungefähr 5 Stunden. Dies führt zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen um 60% nach einer sechsstündigen Dialysezeit. Daher sollte der Dosierungsplan des Patienten so angepasst werden, dass nach jeder Dialyse eine zusätzliche Dosis verabreicht wird.

Peritonealdialyse

Nach Anpassung des Dosierungsintervalls scheint keine Ergänzungsdosis erforderlich zu sein.

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis Zovirax® vermisst wird, sollte der Patient empfohlen werden, sie einzunehmen, sobald er sich erinnert und dann die nächste Dosis im richtigen Zeitintervall fortgesetzt wird.

Wie geliefert

Speicherung und Stabilität

Zovirax® -Tabletten sollten an einer kontrollierten Raumtemperatur (15 bis 25 ° C) an einem trockenen Ort gelagert und vor Licht geschützt werden.

Die Zovirax® -Suspension sollte bei kontrollierter Raumtemperatur (15 bis 25 ° C) gelagert werden.

Dosierung Forms Composition And Packaging

Suspension: Jede Teelöffel (5 ml) Zovirax®-Suspension enthält 200 mg Acyclovir und die nicht-medizinischen Inhaltsstoffe Bananengeschmack Celluloseglycerin Methylparaben Propylparaben Sorbit Vanillin und Wasser.

Tabletten: Jede Zovirax® 200-Tablette enthält 200 mg Acyclovir und die nicht-medizinischen Inhaltsstoffe Cellulose-Indigotin-Lactose-Magnesium-Stearat-Povidon und Natriumstärkeglykolat.

Die Zovirax® -Suspension ist in Flaschen von 125 ml* und 475 ml erhältlich. Jede Teelöffel (5 ml) von Off-White Banana-Blaveed-Suspension enthält 200 mg Acyclovir.

*125 ml Flasche nicht in Kanada erhältlich

Zovirax® 200 Tabletten sind in Flaschen mit 100 Tabletten erhältlich. Jedes blau-schildförmige, kräftige komprimierte Tablet enthält 200 mg Acyclovir und ist auf der einen Seite mit Zovirax und einem Dreieck auf der Rückseite gedruckt.

GlaxoSmithKline Inc. 7333 Mississauga Road Mississauga Ontario L5N 6L4 1-800-387-7374. Überarbeitet: 10. November 2014

Nebenwirkungen for Zovirax

Übersicht über unerwünschte Arzneimittelreaktion

Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Zovirax® (Acyclovir) verbunden sind, sind Kopfschmerzen und Übelkeit.

In seltenen Fällen wurden auch neurologische Nebenwirkungen berichtet. Ältere Patienten und Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dieser Auswirkungen. In den gemeldeten Fällen waren diese Reaktionen im Allgemeinen reversibel bei Absetzen der Behandlung (siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Nebenwirkungen Nachmarkt unerwünschte Arzneimittelreaktionen ).

Nachtsame Arzneimittelreaktionen klinischer Studie

Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die in den klinischen Studien beobachteten unerwünschten Reaktionsraten möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten und sollten nicht mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden. In den klinischen Studien sind unerwünschte Arzneimittelreaktionsinformationen nützlich, um unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteln zu identifizieren und die Annäherungsraten zu nähern.

Behandlung von Herpes simplex

Kurzfristige Verabreichung (5-10 Tage): Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Behandlung von Genitalherpes mit oralem Zovirax® bei 298 Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in klinischen Studien zur Behandlung von Genitalherpes mit Acyclovir

Unterdrückung von Herpes simplex

Langzeitverwaltung: Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die in einer klinischen Studie zur Vorbeugung von Rezidiven mit kontinuierlicher Verabreichung von 400 mg (zwei 200 mg Kapseln) 2-mal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen in einer klinischen Studie zur Vorbeugung von Rezidiven von Herpes genitalis mit Acyclovir

Beweise bisher von klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Schwere und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wahrscheinlich nicht die Therapie absetzen müssen.

Herpes Zoster

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in drei klinischen Studien zur Behandlung von Herpes Zoster (Schindeln) mit 800 mg oraler Zovirax® 5 -mal täglich für 7 oder 10 Tage oder Placebo berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen in klinischen Studien zur Behandlung von Herpes Zoster

Windpocken

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die in drei klinischen Studien zur Behandlung von Windpocken mit oralem Zovirax® oder Placebo berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen in klinischen Studien zur Behandlung von Windpox

Weniger häufige klinische Studie unerwünschte Arzneimittelreaktionen ( <1%)

Andere nachteilige Reaktionen, die bei weniger als 1% der Patienten, die Zovirax® in jeder klinischen Studie erhielten, berichteten: Bauchschmerzen Anorexie Verstopfung Schwindelödem Ödem Ödem Ödemödeme Flatulenz inguinaler Adenopathie Schlaflosigkeit Beinschmerzen Medikamente Geschmack Hautausschlag Halsschmerzen Spasmodic Hand -Handbewegung und Urtikaria.

Abnormale hämatologische und klinische Chemiebefunde

In klinischen Studien zur Behandlung von Windpocken und Zoster sowie zur Behandlung und Unterdrückung von Herpes genitalis mit Zovirax® wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Laborwerte beobachtet.

Nachmarkt unerwünschte Arzneimittelreaktionen

Die folgenden Ereignisse wurden freiwillig während der Verwendung von Zovirax® nach dem Markt in der klinischen Praxis gemeldet. Diese Ereignisse wurden aufgrund ihrer Ernsthaftigkeit der Berichterstattung über eine potenzielle kausale Verbindung zu Zovirax® oder einer Kombination dieser Faktoren für die Einbeziehung ausgewählt. Nach dem Market unerwünschte Ereignisse werden spontan aus einer Population unbekannter Größe berichtet, sodass Schätzungen der Frequenz nicht vorgenommen werden können.

Allgemein: Fieber Kopfschmerzschmerzen und peripheres Ödem.

Nervös: Schwindel Parästhesie Agitation Verwirrung Tremor Ataxie Dysarthrie Halluzinationen Psychotische Symptome Krämulsionen Somnolence Enzephalopathie und Koma wurden berichtet. Diese Ereignisse sind im Allgemeinen reversibel und in der Regel bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung oder mit anderen prädisponierenden Faktoren (siehe siehe) Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ). These symptoms may be marked particularly in older adults.

Verdauungs: Durchfall gastrointestinal distress Und Brechreiz.

Hämatogisch und lymphatisch: Anämie -Leukopenie -Lymphadenopathie und Thrombozytopenie.

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Überempfindlichkeit und Haut: Alopecia erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom Giftige epidermale Nekrolyse-Hautausschläge einschließlich der Photosensitivität Pruritus Urticaria Dyspnoea Angioödema und Anaphylaxie.

Hepatobiliärtrakt und Bauchspeicheldrüse: Berichte über reversible Hyperbilirubinämie und erhöhte leberbezogene Enzyme. Hepatitis und Gelbsucht.

Muskuloskelett: Myalgie.

Besondere Sinne: Visuelle Anomalien.

Urogenital: Erhöhter Blutkreatinin- und Blutharnstoffstickstoff (Bun). Es wurden akute Nierenversagen Nierenschmerzen und Hämaturie berichtet. Nierenschmerzen können mit dem Nierenversagen verbunden sein (siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Zovirax

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen identifiziert.

Acyclovir wird hauptsächlich im Urin durch aktive tubuläre Sekretion im Urin beseitigt. Alle gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die mit diesem Mechanismus konkurrieren, können die Plasmakonzentrationen von Acyclovir erhöhen. Probenecid und Cimetidin erhöhen die Fläche unter der Kurve (AUC) von Acyclovir durch diesen Mechanismus und verringern die Nieren -Clearance von Acyclovir. In ähnlicher Weise wurde eine Erhöhung der Plasma -Aucs von Acyclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil ein im Transplantatpatienten verwendetes Immunsuppressiva -Mittel gezeigt, wenn die Medikamente koadministeriert sind. Aufgrund des breiten therapeutischen Index von Acyclovir ist jedoch keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Es ist keine Interaktion mit Nahrung bekannt (siehe Aktion und klinische Pharmakologie Pharmakokinetik ).

Arzneimittelherb-Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit pflanzlichen Produkten wurden nicht festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labor-Testen

Wechselwirkungen mit Labortests wurden nicht festgelegt.

Warnungen für Zovirax

Zovirax (Acyclovir) -Kapseln und Suspension sind nur für die orale Aufnahme bestimmt. Nierenversagen in einigen Fällen, die zu einem Todesstod führen, wurde bei der Acyclovir -Therapie beobachtet (siehe Nebenwirkungen : Während der klinischen Praxis beobachtet und Überdosierung ). Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS) which has resulted in death has occurred in immunocompromised patients receiving Acyclovir therapy.

Vorsichtsmaßnahmen für Zovirax

Dosierung adjustment is recommended when administering ZOVIRAX (Acyclovir) to patients with renal impairment (see Dosierung und Verwaltung ). Caution should also be exercised when administering ZOVIRAX (Acyclovir) to patients receiving potentially nephrotoxic agents since this may increase the risk of renal dysfunction Und/or the risk of reversible central nervous system symptoms such as those that have been reported in patients treated with intravenous Acyclovir. Adequate hydration should be maintained.

Herpes Zoster: Es gibt keine Daten zur Behandlung, die mehr als 72 Stunden nach Beginn des Zoster -Ausschlags eingeleitet wurde. Den Patienten sollte empfohlen werden, die Behandlung so bald wie möglich nach einer Diagnose von Herpes Zoster zu initiieren.

Herpes -Infektionen genitalis: Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Zovirax (Acyclovir) kein Heilmittel für Herpes genitalis ist. Es gibt keine Daten, die bewerten, ob Zovirax (Acyclovir) die Übertragung der Infektion auf andere verhindert. Da Genitalherpes eine sexuell übertragbare Krankheit ist, sollte Patienten den Kontakt mit Läsionen oder Geschlechtern vermeiden, wenn Läsionen und/oder Symptome vorhanden sind, um infizierende Partner zu vermeiden. Genitalherpes können auch ohne Symptome durch asymptomatisches Virusabschub übertragen werden. Wenn das medizinische Management eines Genital -Herpes -Rezidivs angezeigt wird, sollte Patienten empfohlen werden, die Therapie beim ersten Anzeichen oder Symptom einer Episode zu initiieren.

Windpocken: Windpocken in otherwise healthy children is usually a self-limited disease of mild to moderate severity. Adolescents Und adults tend to have more severe disease. Treatment was initiated within 24 hours of the typical Windpocken rash in the controlled studies Und there is no information regarding the effects of treatment begun later in the disease course.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die nachstehend dargestellten Daten umfassen Verweise auf Spitzen-Station-Plasma-Acyclovir-Konzentrationen, die bei Menschen beobachtet wurden, die mit 800 mg mündlich 5-mal täglich verabreicht wurden (Dosierung für die Behandlung von Herpes-Zoster) oder 200 mg orales 5-facher Täglich (Dosierung für die Behandlung von Herpes genitalis). Die Plasmakonzentrationen in Tierstudien werden als Vielfache der menschlichen Exposition gegenüber Acyclovir in den höheren und niedrigeren Dosierungsplänen ausgedrückt (siehe Klinische Pharmakologie : Pharmakokinetik ).

Acyclovir wurde bei Ratten und Mäusen bei einzelnen täglichen Dosen von bis zu 450 mg/kg, die von Gavage verabreicht wurden, in lebenslangen Bioassays getestet. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz von Tumoren zwischen behandelten und Kontrolltieren, und Acyclovir verkürzte die Latenz von Tumoren. Die maximalen Plasmakonzentrationen betrugen im Maus -Bioassay 3- bis 6 -mal menschlich und im Rattenbioassay 1- bis 2 -mal menschlich.

Acyclovir wurde in 16 getestet in vitro Und vergeblich Genetische Toxizitätstests. Acyclovir war in 5 der Assays positiv.

Acyclovir beeinträchtigte die Fruchtbarkeit oder Reproduktion bei Mäusen (450 mg/kg/Tag p.o.) oder bei Ratten (25 mg/kg/Tag S.C.). In der Mausstudie waren die Plasmaspiegel 9- bis 18 -mal menschlich, während sie in der Rattenstudie 8- bis 15 -fache menschlicher Werte betrugen. Bei höheren Dosen (50 mg/kg/Tag s.c.) bei Ratten und Kaninchen (11 bis 22 bzw. 16 bis 31 -mal menschliche Werte) wurde die Implantationseffizienz, jedoch keine Wurfgröße verringert. In einer Ratten-Peri- und postnataler Studie mit 50 mg/kg/Tag S.C. Es gab einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren Anzahl von Korpora -Lutea -Gesamtimplantationsstellen und lebenden Feten.

Bei Hunden wurden bei Hunden, die 1 Monat (21- bis 41 -mal menschliche Werte) oder bei Hunden, die 60 mg/kg/Tag für 1 Jahr (6- bis 12 -fache menschlicher Werte) verabreicht wurden, und bei Hunden, die 60 mg/kg/kg/Tag oral verabreicht wurden, keine testikulären Anomalien beobachtet. Die Hodenatrophie und die Aspermatogenese wurden bei Ratten und Hunden bei höheren Dosisspiegeln beobachtet.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen: Schwangerschaft Category B. Acyc lovir administered during organogenesis was not teratogenic in the mouse (450 mg/kg/day p.o.) rabbit (50 mg/kg/day s.c. Und IV) or rat (50 mg/kg/day s.c.). These exposures resulted in plasma levels 9 Und 18 16 Und 106 Und 11 Und 22 times respectively human levels.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Ein prospektives epidemiologisches Register des Akyclovir -Gebrauchs während der Schwangerschaft wurde 1984 gegründet und im April 1999 abgeschlossen. Es wurden 749 Schwangerschaften bei Frauen verfolgt, die während des ersten Schwangerschaftstrimesters systemischem Acyclovir ausgesetzt waren, was zu 756 Ergebnissen führte. Die Vorkommensrate von Geburtsfehlern nähert sich der in der allgemeinen Bevölkerung gefundenen. Die geringe Größe des Registers reicht jedoch nicht aus, um das Risiko für weniger häufige Defekte zu bewerten oder zuverlässige oder endgültige Schlussfolgerungen hinsichtlich der Sicherheit von Acyclovir bei schwangeren Frauen und ihrer sich entwickelnden Feten zu ermöglichen. Acyclovir sollte nur während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Acyclovir -Konzentrationen wurden in Muttermilch bei 2 Frauen nach oraler Verabreichung von Zovirax (Acyclovir) dokumentiert und lagen zwischen 0,6 und 4,1 -fachen entsprechende Plasmaspiegel. Diese Konzentrationen würden das Pflegekind potenziell einer Dosis von Acyclovir von bis zu 0,3 mg/kg/Tag aussetzen. Zovirax (Acyclovir) sollte einer stillenden Mutter mit Vorsicht und nur dann an eine stillende Mutter verabreicht werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von oralen Formulierungen von Acyclovir bei pädiatrischen Patienten, die unter 2 Jahren im Alter von jüngeren Jahren sind, wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von 376 Probanden, die Zovirax (Acyclovir) in einer klinischen Studie zur Behandlung von Herpes bei immunkompetenten Probanden ¡ý50 Jahre 244 Jahre lang erhielten, waren 65 Jahre und über 111 75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit für die Zeit bis zur Beendigung der neuen Läsionsbildung oder der Zeit bis zur Heilung zwischen geriatrischen Probanden und jüngeren erwachsenen Probanden berichtet. Die Schmerzdauer nach der Heilung war bei Patienten ab 65 Jahren länger. Übelkeit Erbrechen und Schwindel wurden bei älteren Probanden häufiger gemeldet. Ältere Patienten haben häufiger eine verringerte Nierenfunktion und erfordern eine Dosisreduktion. Ältere Patienten haben auch eher Nieren- oder ZNS -unerwünschte Ereignisse. In Bezug auf ZNS -unerwünschte Ereignisse, die während der klinischen Praxis Somnolence Halluzinationen Verwirrungen und Koma bei älteren Patienten häufiger berichtet wurden (siehe Klinische Pharmakologie Nebenwirkungen : Während der klinischen Praxis beobachtet Und Dosierung und Verwaltung ).

Überdosierungsinformationen für Zovirax

Für die Verwaltung eines mutmaßlichen Arzneimittelüberdosierungsverbots wenden Sie sich an Ihr regionales Giftkontrollzentrum.

Aktivkohle kann verabreicht werden, um die Entfernung von nicht absorbiertem Arzneimittel zu unterstützen. Allgemeine unterstützende Maßnahmen werden empfohlen.

Acyclovir ist nur teilweise im Magen -Darm -Trakt absorbiert. Die Patienten haben bei einer einzigen Gelegenheit bis zu 20 g Acyclovir ohne unerwartete nachteilige Auswirkungen aufgenommen. In klinischen Studien betrug die höchste Plasmakonzentration bei einem einzelnen Patienten bei diesen Dosen 10,0 μg/ml. Zufällige wiederholte Überdosierungen des oralen Acyclovirs über mehrere Tage wurden mit gastrointestinalen Effekten (wie Übelkeit und Erbrechen) und neurologischen Effekten (Kopfschmerzen und Verwirrung) in Verbindung gebracht.

Intravenöse Dosen, die dem Menschen verabreicht wurden, waren bis zu 2 Wochen lang bis zu 2 Wochen täglich bis zu 200 mg/m² groß. Peak -Plasmakonzentrationen haben 80 μg/ml erreicht. Überdosierung des intravenösen Acyclovirs hat zu Erhöhungen des Serumkreatininbluts geführt Harnstoff Stickstoff und anschließendes Nierenversagen. Neurologische Wirkungen einschließlich Verwirrungshalluzinationen Agitationsanfälle und Koma wurden in Verbindung mit intravenöser Überdosierung beschrieben.

Patienten sollten genau auf Anzeichen einer Toxizität beobachtet werden. Die Hämodialyse verbessert die Entfernung von Acyclovir aus dem Blut signifikant und kann daher bei symptomatischen Überdosis als Managementoption angesehen werden. Die Ausfällung von Acyclovir in Nieren -Tubuli kann auftreten, wenn die Löslichkeit (NULL,5 mg/ml) in der intratubulären Flüssigkeit überschritten wird. Im Falle eines Nierenversagens und der Anurie kann der Patient von der Hämodialyse profitieren, bis die Nierenfunktion wiederhergestellt ist (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Kontraindikationen für Zovirax

Zovirax® (Acyclovir) is contraindicated for patients who develop hypersensitivity or who are hypersensitive to Acyclovir valAcyclovir or any other components of the formulations of Zovirax®. For a complete listing see Dosierung Forms Komposition und Verpackung Abschnitt of the product monograph .

Klinische Pharmakologie for Zovirax

Aktion und klinische Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Zovirax® (Acyclovir) a synthetic acyclic purine nucleoside analog is a substrate with a high degree of specificity for herpes simplex Und varicella-zoster specified thymidine kinase. Acyclovir is a poor substrate for host cell-specified thymidine kinase. Herpes simplex Und varicella-zoster specified thymidine kinase transform Acyclovir to its monophosphate which is then transformed by a number of cellular enzymes to Acyclovir diphosphate Und Acyclovir triphosphate. Acyclovir triphosphate is both an inhibitor of Und a substrate for herpesvirus-specified DNA polymerase. Although the cellular α-DNA polymerase in infected cells may also be inhibited by Acyclovir triphosphate this occurs only at concentrations of Acyclovir triphosphate which are higher than those which inhibit the herpesvirus-specified DNA polymerase. Acyclovir is selectively converted to its active form in herpesvirus-infected cells Und is thus preferentially taken up by these cells. Acyclovir has demonstrated a very much lower toxic potential in vitro for normal uninfected cells because: 1) less is taken up; 2) less is converted to the active form; Und 3) cellular α-DNA polymerase has a lower sensitivity to the action of the active form of the drug. A combination of the thymidine kinase specificity inhibition of DNA polymerase Und premature termination of DNA synthesis results in inhibition of herpes virus replication. No effect on latent non-replicating virus has been demonstrated. Inhibition of the virus reduces the period of viral shedding limits the degree of spread Und level of pathology Und thereby facilitates healing. During suppression there is no evidence that Acyclovir prevents neural migration of the virus. It aborts episodes of recurrent herpes due to inhibition of viral replication following reactivation.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Acyclovir nach oraler Verabreichung wurde in 6 klinischen Studien mit 110 erwachsenen Patienten untersucht.

Absorption

In einer Studie mit 35 immungeschwächten Patienten mit Herpes-Simplex- oder Varicella-Zoster-Infektionen bei Zovirax®-Kapseln in Dosen von 200 bis 1000 mg alle 4 Stunden 6-mal täglich wurde die Bioverfügbarkeit auf 15 bis 20%geschätzt. In dieser Studie wurden durch den zweiten Dosierungstag stationäre Plasmaspiegel erreicht. Mean steady-state peak and trough concentrations following the last 200 mg dose were 0.49 μg/mL (0.47 to 0.54 μg/mL) and 0.31 μg/mL (0.18 to 0.41 μg/mL) respectively and following the last 800 mg dose were 2.8 μg/mL (2.3 to 3.1 μg/mL) and 1.8 μg/mL (1.3 to 2.5 μg/ml). In einer anderen Studie waren 20 immunkompetente Patienten mit rezidivierenden Herpes-Simplex-Infektionen mit Zovirax®-Kapseln in Dosis von 800 mg alle 6 Stunden 4-mal täglich für 5 Tage täglich der mittlere Steady-State-Peak und die Trogkonzentrationen 1,4 & mgr; g/ml (NULL,66 bis 1,8 μg/ml) und 0,55 μg (NULL,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 bis 1,14 μg/ml).

In einer Crossover-Studie mit mehreren Dosen, in der 23 Freiwillige Zovirax® als eine 200-mg-Kapsel eines 400-mg-Tablets und ein 800-mg-Tablet 6-mal täglich mit zunehmender Dosis und der geschätzten Bioverfügbarkeit von Acyclovir um 20 15 und 10% abnahmen. Es wird angenommen, dass die Abnahme der Bioverfügbarkeit eine Funktion der Dosis und nicht der Dosierungsform ist. Es wurde gezeigt, dass Acyclovir nicht proportional gegenüber dem Dosierungsbereich von 200 bis 800 mg ist. In dieser Studie betrugen der Steady-State-Peak und die Trogkonzentrationen von Acyclovir 0,83 und 0,46 & mgr; g/ml 1,21 und 0,63 μg/ml und 1,61 bzw. 0,83 μg/ml für die Dosierungsregimen von 200 400 bzw. 800 mg.

In einer anderen Studie in 6 Freiwilligen war der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Acyclovir nicht erkennbar.

Eine einzelne orale Dosis -Bioverfügbarkeitsstudie an 23 normalen Freiwilligen zeigte, dass Zovirax® -Kapseln 200 mg in wässriger Lösung bioäquivalent zu 200 mg Acyclovir sind. In einer separaten Studie an 20 Freiwilligen wurde gezeigt, dass Zovirax® -Suspension den Zovirax® -Kapseln bioäquivalent ist. In einer anderen Eindosis-Bioverfügbarkeit/ Bioäquivalenzstudie in 24 Freiwilligen wurde gezeigt, dass ein Zovirax® 800 mg Tablet bioäquivalent zu vier Zovirax® 200 mg-Kapseln ist.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung ist relativ niedrig (9 bis 33%) und Arzneimittelwechselwirkungen mit Verschiebung von Bindungsstellen werden nicht erwartet.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung lag die mittlere Plasma-Halbwertszeit von Acyclovir bei Freiwilligen und Patienten mit normaler Nierenfunktion zwischen 2,5 und 3,3 Stunden. Die mittlere Nierenausscheidung von unveränderten Arzneimitteln macht 14,4% (NULL,6 bis 19,8%) der oral verabreichten Dosis aus. Der einzige Harnmetaboliten (identifiziert durch Hochleistungsflüssigchromatographie) ist 9-[(Carboxymethoxy) methyl] Guanin.

Besondere Populationen und Bedingungen

Pädiatrie

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Acyclovir bei Kindern den Erwachsenen. Durch die durchschnittliche Halbwertszeit nach oraler Dosen von 300 und 600 mg/m² bei Kindern im Alter von 7 Monaten bis 7 Jahren betrug 2,6 Stunden (Bereich 1,59 bis 3,74 Stunden).

Orally administered Acyclovir in children less than 2 years of age has not yet been fully studied.

Geriatrie

In älteren Menschen fällt die Gesamtkörperfreiheit mit zunehmendem Alter mit einem Abfall der Kreatinin-Clearance, obwohl sich die terminale Plasma-Halbwertszeit nur wenig verändert. Bei geriatrischen Patienten mit reduzierter Nierenfunktion kann eine Dosierungsreduktion erforderlich sein (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Niereninsuffizienz

Die Halbwertszeit und die Gesamtkörperfreiheit von Acyclovir sind von der Nierenfunktion abhängig.

Eine Dosierungsanpassung wird für Patienten mit reduzierter Nierenfunktion empfohlen (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Klinische Studien

Erstes Genitalherpes

Double Blind Placebo -kontrollierte Studien haben gezeigt, dass oral verabreichtes Zovirax® die Dauer der akuten Infektion und die Dauer der Läsionsheilung signifikant verringerte. Die Dauer der Schmerzen und die neue Läsionsbildung wurde in einigen Patientengruppen verringert.

Wiederkehrende Herpes genitalis Genital

In einer Studie an Patienten, die Zovirax® 400 mg zweimal täglich für 3 Jahre erhielten, blieben 45 52 und 63% der Patienten im ersten und dritten Jahr frei von Rezidiven. Serielle Analysen der 3 -monatigen Rezidivraten für die Patienten zeigten, dass 71 bis 87% in jedem Quartal wiederholt waren.

Herpes Zoster Infections

In einer doppelt blinden placebokontrollierten Untersuchung immunkompetenter Patienten mit lokalisierter Hautzosterinfektion Zovirax® (800 mg 5 -mal täglich für 10 Tage) verkürzte die Zeiten auf Läsionskabbierheilung und eine vollständige Schmerzeinstellung und verringerten die Dauer des viralen Abschusses und die Dauer der neuen Läsionsbildung.

In einer ähnlichen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie Zovirax® (800 mg 5 -mal täglich für 7 Tage) verkürzte sich die Zeiten, um die Heilung der Läsion zu vervollständigen und die Schmerzeinstellung zu beenden und die Dauer der neuen Läsionsbildung zu verringern.

Die coolsten Hostels in Europa

Die Behandlung wurde innerhalb von 72 Stunden nach Ausschlag des Ausschlags begonnen und war am effektivsten, wenn es innerhalb der ersten 48 Stunden begann. Erwachsene im Alter von mehr als 50 Jahren zeigten einen größeren Nutzen.

Windpocken

Bei 993 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit Windpocken wurden drei randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studien durchgeführt. Alle Patienten wurden innerhalb von 24 Stunden nach dem Ausbruch des Ausschlags behandelt. In zwei Versuchen wurde Zovirax® 5 Tage lang viermal täglich mit 20 mg/kg (bis zu 3200 mg pro Tag) verabreicht. In der dritten Versuchsdosen von 10 15 oder 20 mg/kg wurden viermal täglich 5 bis 7 Tage lang verabreicht. Die Behandlung mit Zovirax® verkürzte die Zeit auf 50% der Heilung. Die maximale Anzahl von Läsionen verringerte die mittlere Anzahl von Vesikeln am Tag 28 und verringerte den Anteil der Patienten mit fieberer Magersorxie und Lethargie nach Tag 2. Die Behandlung mit Zovirax® hat keine Varikella -Zoster -Virus -Spezifik- oder zellulären Immunen -Reaktionen auf 1 -monat -1 -Jahr -1 -Jahr -1 -Jahr -1 -Jahr -Reaktionen bei 1 -Jahr -Abhandlungsbehandlungen beeinflusst.

Detaillierte Pharmakologie

Sehen Aktion und klinische Pharmakologie.

Virologie

Die quantitative Beziehung zwischen den in vitro Die Anfälligkeit des Herpes-Simplex-Virus (HSV) und Varicella-Zoster-Viren (VZV) gegenüber Acyclovir, und die klinische Reaktion auf die Therapie wurde bei MAN- und Virussensitivitätstests nicht festgestellt. Die Ergebnisse des Sensitivitätstests als die Konzentration des Arzneimittels ausgedrückt, die erforderlich sind, um das Wachstum des Virus in der Zellkultur (ID50) um 50% zu hemmen, variieren stark von dem jeweiligen Assay, den der verwendete Zelltyp und das Labor des Tests durchführen. Die ID50 von Acyclovir gegen HSV-1-Isolate kann von 0,02 & mgr; g/ml (Plaque-Reduktion in Vero-Zellen) bis 5,9-13,5 & mgr; g/ml (Plaque-Reduktion der grünen Affenkiere [GMK] -Zellen) reichen. Der ID50 gegen HSV-2 liegt zwischen 0,01 und 9,9 μg/ml (Plaque-Reduktion in Vero- bzw. GMK-Zellen).

Unter Verwendung einer Farbstoffuptake-Methode in Vero-Zellen, die ID50-Werte von etwa 5 bis 10-fach höher als Plaque-Reduktions-Assays 1417 HSV-Isolate (553 HSV-1 und 864 HSV-2) aus ungefähr 500 Patienten ergeben, wurden über einen Zeitraum von 5 Jahren untersucht. Diese Assays fanden heraus, dass 90% der HSV-1-Isolate gegenüber ≤ 0,9 μg/ml Acyclovir empfindlich waren und 50% aller Isolate gegenüber ≤ 0,2 μg/ml Acyclovir empfindlich waren. Für HSV-2-Isolate waren 90% gegenüber ≤ 2,2 μg/ml empfindlich und 50% aller Isolate waren empfindlich gegenüber ≤ 0,7 μg/ml Acyclovir. Bei 44 Patienten wurden Isolate mit einer signifikant verminderten Empfindlichkeit gefunden. Es muss betont werden, dass weder die Patienten noch die Isolate zufällig ausgewählt wurden und daher die Allgemeinbevölkerung nicht darstellen. Die meisten der weniger empfindlichen klinischen HSV -Isolate waren in der viralen Thymidinkinase (TK) relativ mangelhaft. Es wurden auch Stämme mit Veränderungen der viralen TK- oder viralen DNA -Polymerase berichtet.

Der ID50 gegen VZV reicht von 0,17-1,53 & mgr; g/ml (Ertragsreduktion menschlicher Vorhautfibroblasten) bis 1,85-3,98 μg/ml (Foci Reduction Human Embryo-Fibroblasten [HEF]). Die Reproduktion des EBV-Genoms wird in superinfizierten Raji-Zellen oder p3HR-1-Lymphoblastoidzellen um 50% um 1,5 μg/ml Acyclovir unterdrückt. Cytomegalovirus (CMV) ist mit Acyclovir relativ resistent mit ID50-Werten von 2,3-17,6 μg/ml (Plaque-Reduktion-HEF-Zellen) bis 1,82-56,8 μg/ml (DNA-Hybridisierungs-HEF-Zellen). Der latente Zustand des Genoms eines der menschlichen Herpesviren ist nicht bekannt für Acyclovir.

Widerstand

Eine längere Exposition von HSV gegenüber subinhibitorischen Konzentrationen (NULL,1 & mgr; g/ml) Acyclovir in der Zellkultur hat zur Entstehung einer Vielzahl von Acyclovir-resistenten Stämmen geführt. Es wird angenommen, dass die Entstehung resistenter Stämme durch Auswahl natürlich vorkommender Viren mit relativ geringer Anfälligkeit für Acyclovir auftritt. Solche Stämme wurden in Vor-Therapie-Isolaten aus mehreren klinischen Studien berichtet.

Es wurden zwei Resistenzmechanismen beschrieben, an denen virale Thymidinkinase beteiligt ist (erforderlich für die Aktivierung von Acyclovir). Dies sind: (a) Selektion von Thymidin-Kinase-defizienten Mutanten, die nach der Infektion eine geringe oder keine Enzymaktivität induzieren, und (b) Selektion von Mutanten, die eine Thymidinkinase veränderter Substratspezifität besitzen, die in der Lage ist, das natürliche Nukleosid-Thymidin, nicht jedoch nicht acyclovir zu phosphorylieren. Die Mehrheit der weniger anfälligen Viren entstehen in vitro sind vom Typ Thymidin-Kinase-Mangel, der eine verringerte Infektiosität und Pathogenität und eine geringere Wahrscheinlichkeit einer Latenz bei Tieren aufweist.

Eine acyclovir-resistente HSV-Infektion in einer immunsupprimierten Knochenmarktransplantation bei ausgedehnter Acyclovir-Therapie war jedoch auf ein klinisches Isolat mit einer normalen Thymidinkinase, aber einer veränderten DNA-Polymerase zurückzuführen. Dieser dritte Resistenzmechanismus mit Herpes -Simplex -Virus -DNA -Polymerase ist auf die Selektion von Mutanten zurückzuführen, die für ein verändertes Enzym kodieren, das gegen Inaktivierung durch Acyclovirtriphosphat resistent ist.

VZV scheint eine Resistenz gegen Acyclovir über Mechanismen zu manifestieren, die denen in HSV ähneln.

Eine begrenzte klinische Untersuchung hat jedoch keine Hinweise auf eine signifikante Veränderung in ergeben in vitro Anfälligkeit von VZV mit Acyclovir -Therapie Obwohl resistente Mutanten dieses Virus in vitro in einer Weise zu HSV analog isoliert werden können. Analyse einer kleinen Anzahl klinischer Isolate von Patienten, die orales Acyclovir oder Placebo für akute Herpes -Zoster erhielten vergeblich Das Auftreten von resistenten VZV kann selten auftreten. Eine längere Acyclovir -Behandlung von stark immunnoktorisierten Patienten mit erworbenem Immunschwäche -Syndrom und schwerem VZV kann zum Auftreten eines resistenten Virus führen.

Es tritt eine Kreuzresistenz gegen andere antivirale in vitro in acyclovir-resistenten Mutanten. HSV-Mutanten, die gegen Acyclovir resistent sind, da keine viralen Thymidinkinase kreuzresistent ist, die von Herpesvirus-Thymidin-Kinase wie broomovinylydexyuridin-ganciclovir und 2'-Fluoropyridin-Nukleosiden wie broomovinylydexyuridin wie bomovyrinyellischem Nukleosiegen phosphoryliert werden, sind phosphoryliert. 2'-Fluor-5-idearabinosyl-cytosin (FIAC).

Die klinische Reaktion auf die Behandlung von Acyclovir war in der Regel bei Patienten mit normaler Immunität gut, von der HSV eine verringerte Anfälligkeit für Acyclovir entweder zuvor während oder nach der Therapie gewonnen wurde. Bestimmte Patientengruppen wie die stark immunkromisierten (insbesondere Knochenmarktransplantatempfänger) und diejenigen, die sich mit chronisch unterdrückenden Therapien befinden, wurden jedoch als am häufigsten mit der Entstehung resistenter Herpes -simplex -Stämme in Verbindung gebracht, die möglicherweise eine schlechte Reaktion auf das Arzneimittel begleiten oder möglicherweise nicht begleiten. Die Möglichkeit des Auftretens weniger empfindlicher Viren muss bei der Behandlung solcher Patienten erkannt werden, und die Überwachung klinischer Isolate dieser Patienten sollte gefördert werden.

Zusammenfassend ist die quantitative Beziehung zwischen der In -vitro -Anfälligkeit von HSV und VZV zu Acyclovir und der klinischen Reaktion auf die Therapie beim Menschen nicht eindeutig festgestellt. Standardisierte Methoden der Virussensitivitätstests sind erforderlich, um genauere Korrelationen zwischen der In -vitro -Virusempfindlichkeit und der klinischen Reaktion auf die Acyclovir -Therapie zu ermöglichen.

Toxikologie

Akute Toxizitätsstudien

Erwachsene Mäuse und Ratten : Die akute Toxizität von oralem Acyclovir wurde wie in Tabelle 6 gezeigt bestimmt.

Tabelle 6: Akute Toxizitätsstudien

Neugeborene unreife und erwachsene Ratten

Gruppen von 10 männlichen und 10 weiblichen Charles River CD-Ratten (Sprague-Dawley) erhielten eine einzelne große Dosen (5 verschiedene Dosiswerte) einer Lösung (pH 11,0) von Acyclovir durch subkutane Injektion, wenn sie 3 10 28 und 71 Tage alt waren. Sie wurden 14 Tage nach der Behandlung beobachtet und LD50 -Werte wurden nach der Litchfield- und Wilcoxon -Methode berechnet (siehe Tabelle 7 unten). Diese Studie wurde durchgeführt, um festzustellen, ob das Alter bei Exposition die akute Toxizität von Acyclovir beeinflusst. Es gab keine Hinweise darauf, dass junge Ratten empfindlicher waren als ältere Ratten gegenüber den akuten toxischen Wirkungen von Acyclovir.

Tabelle 7: LD50 bei Ratten

Es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen der Überlebensdauer nach der Behandlung und dem Alter, bei dem die Behandlung angegeben wurde. Zu den klinischen Anzeichen für die Ratten, die mit 3 und 10 Tagen behandelt wurden, gehörten rote und lila Hautblasen Blue -Bereiche Scars Scars Necrotic und abgeschnittene Haut offene Wunden Körper -Zittern und Alopezie. Verringerte Aktivität Tränenschlossen-Augenlider rotbraun oder braunes Material um die Augen der Augen und die Mundataxiekörper Zittern

Subchronische orale Toxizitätsstudie

Mäuse

Vier Gruppen bestehend aus 28 männlichen und 28 weiblichen Charles River CD-1 (ICR) -Mäusen wurden 33 Tage lang durch Magenröhrchen mit Acyclovir-Suspensionen oral dosiert. Die täglichen Dosis betrugen 0 50 150 und 450 mg/kg. Hämatologie- und klinische Chemie -Messungen wurden nach der ersten und vierten Dosierung und während der 3. Postdose -Woche an zusätzlichen 8 männlichen und 8 weiblichen Mäusen pro Gruppe (dosiert) durchgeführt.

Die Plasma -Arzneimittelkonzentrationen wurden in gepoolten Proben von zusätzlichen 4 männlichen und 4 weiblichen Mäusen pro Gruppe an den Dosistagen 1 15 und 30 gemessen.

Basierend auf vorläufigen Experimenten mit Ratten und Mäusen wurde die hohe Dosis von 450 mg/kg ausgewählt, um den höchsten Arzneimittelplasmaspiegel auf praktische Weise durch orale Dosierung bei einer Nagetierspezies zu erzeugen. Die gemittelten Arzneimittelplasmakonzentrationen lagen zwischen ungefähr 3,4 (bei niedriger Dosis) und 11,0 (bei hoher Dosis) μg/ml Plasma eine Stunde nach oraler Dosierung.

Es traten keine Veränderungen der Gesundheitswachstumsrate Hämatologie und klinische Chemie -Messungen auf, die definitiv auf die Dosierung mit Acyclovir zurückzuführen sind. Brutto- und histopathologische Untersuchungen von 16 männlichen und 16 weiblichen Ratten aus den hochdosierten und Kontrollgruppen am Ende der Dosiszeit zeigten nichts Bemerkenswertes.

Chronische Toxizitätsstudien

Lebensdauer orale Toxizitätsstudie an Ratten, die Acyclovir durch Magen -Intubation verabreicht haben

Charles River CD (Sprague-Dawley) Ratten erhielten durch Gavage Suspensionen von Acyclovir. An jedem der folgenden Dosis waren 50 männliche und 50 weibliche Ratten: 0 50 150 und 450 mg/kg. Nach 30- und 52 -Wochen -Behandlung wurden 10 männliche und 10 weibliche Ratten aus jeder Gruppe nekropiert. Die verbleibenden Ratten wurden täglich dosiert, bis die natürliche Mortalität eine Gruppengröße auf ungefähr 20% der Anzahl der in den Testgruppen vorhandenen Tiere dieses Geschlechts verringerte, als die Studie gestartet wurde. Alle verbleibenden Ratten wurden getötet und nekropiert, als der 20% ige Grenzpunkt erreicht wurde. Dies war in Woche 110 für die männlichen Ratten und Woche 122 für die weiblichen Ratten. Gewebe von Kontrollratten und solchen in der hochdosierten Gruppe wurden durch Lichtmikroskopie bewertet. Gewebe von Ratten in den niedrigen und mittleren Dosisgruppen mit Massenknoten oder ungewöhnlichen Läsionen wurden ebenfalls durch Lichtmikroskopie untersucht. Fixierte Gewebe von Ratten, die in den ersten 52 Wochen der Studie tot aufgefunden wurden, wurden ebenfalls durch Lichtmikroskopie bewertet.

Es wurden keine Anzeichen einer Toxikose beobachtet. Plasmaproben wurden 1,5 Stunden nach der Dosierung an den Tagen 7 90 209 369 771 (nur Männer) und 852 (nur Frauen) gesammelt. Die mittleren Plasmaspiegel bei hochdosierten Männern (450 mg/kg/Tag) zu den oben angegebenen Zeiten waren wie folgt: 1,54 1,63 1,39 1,60 und 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 und 7,56 μm). Die entsprechenden mittleren Plasmaspiegel für die hochdosierten Frauen für die entsprechenden Zeiträume betrugen 1,76 2,38 2,12 1,71 und 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 und 8,03 μm). Die Plasmaspiegel bei Männern und Frauen bei allen Dosis nach einem Jahr der Behandlung waren im Allgemeinen mit den Plasmaspiegeln vergleichbar, die bei früheren Stichproben erhalten wurden. Die Werte für Labortests, einschließlich der klinischen Chemie und Ophthalmoskopie der hämatologischen, lagen alle im normalen Bereich. Es gab keine medikamenteninduzierten groben oder mikroskopischen Läsionen, und es gab keine Hinweise darauf, dass Acyclovir das Überleben beeinflusste.

Lebensdauer orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten

In Charles River CD (Sprague-Dawley) -Ratten (100 Ratten/Geschlecht/Dosisgruppe) gab es keine Anzeichen einer Toxikose (Sprague-Dawley), die durch orale Gavage bei 50 150 und 450 mg/kg in einer lebenslangen oralen Karzinogenitätsstudie Acyclovir angesichts der oralen Gavage angegeben waren. Die mittleren Plasmaspiegel, die bei hochdosierten Männern 1,5 Stunden nach der Dosierung zu verschiedenen Probenahmezeiten während der Studie erhalten wurden, waren wie folgt: 1,54 1,63 1,39 1,60 und 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 und 7,56 μm) an Tagen 7 90 209 369 und 771. Die entsprechenden Mittelwerte für die Frauen mit hoher Dosis betrugen 1,76 2,38 2,12 1,71 und 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 und 8,03 μm) an den Tagen 7 90 209 369 bzw. 852.

Die Werte für klinische Labortests, einschließlich der hämatologischen klinischen Chemie -Urinanoll -Körpergewichts -Lebensmittelverbrauch und der Ophthalmoskopie, lagen in normalen Bereichen. Es gab keine medikamenteninduzierten Brutto- oder mikroskopischen Läsionen, und es gab keine Hinweise darauf, dass Acyclovir die zeitlichen Überlebensmuster der Tumorinzidenz oder der Tumorzahlen für gutartige oder bösartige Neoplasmen beeinflussten.

Die meisten der relativ wenigen Ratten fanden in den ersten 52 Wochen dieser Studie tot oder sterbig, wie sie durch postmortale Befunde der Erkenntnis der Speiseröhre bei der Pleura -Erguss -Pneumonie oder Mediastinitis nachgewiesen wurden.

Lebensdauer orale Karzinogenitätsstudie bei Mäusen

In Charles River CD-1 (ICR) -Mäusen (115 Mäuse/Geschlecht/Dosisgruppe) gab es keine Anzeichen von Toxikose, die durch orale Gavage bei 50 150 und 450 mg/kg/Tag in einer lebenslangen oralen Karzinogenitätsstudie Acyclovir angegeben waren. Die mittleren Plasmaspiegel, die bei hochdosierten Männern 1,5 Stunden nach der Dosierung zu verschiedenen Probenahmezeiten während der Studie erhalten wurden, waren wie folgt: 2,83 3,17 und 1,82 μg/ml (NULL,59 14,10 und 8,10 μm) an den Tagen 90 365 bzw. 541. Die entsprechenden Mittelwerte für die hochdosierten Frauen betrugen 9,81 5,85 und 4,0 μg/ml (NULL,60 26,0 und 17,79 μm).

Die Werte für klinische Labortests, einschließlich des Hämatologie -Körpergewichts und des Lebensmittelverbrauchs, lagen alle in normalen Bereichen. Es gab keine medikamenteninduzierten groben oder mikroskopischen Läsionen. Weibliche Mäuse, die 150 und 450 mg/kg Acyclovir verabreicht wurden, überlebten signifikant länger als weibliche Mäuse; Das Überleben behandelter Männer war vergleichbar mit dem Überleben von Kontrollmännungen. Muster der Tumorinzidenz und der Tumorzahlen für gutartige oder bösartige Neoplasien wurden durch die Behandlung mit Acyclovir nicht beeinflusst.

Chronische 12-monatige orale Toxizitätsstudie bei Hunden

In den ersten zwei Wochen einer einjährigen Studie erhielten Purebred Beagle Hunde täglich 0 15 45 oder 150 mg/kg/Tag Acyclovir. In jeder Testgruppe waren 9 männliche und 9 weibliche Hunde. Die Hunde erhielten Gelatinekapseln, die die entsprechende Dosis enthielten. Sie wurden T.I.D. Daher betrugen die Dosierungen, die bei jeweils drei gleichermaßen beabstandeten Dosisperioden verabreicht wurden, 0 5 15 und 50 mg/kg. Die 45- und 150 mg/kg -Dosisspiegel induzierten Durchfallemesis in den ersten zwei Wochen der Studie, sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Hunden. Aus diesem Grund wurde in der dritten Woche der Studie die Entscheidung getroffen, die mittleren und hohen Dosierungswerte auf 30 und 60 mg/kg/Tag (10 und 20 mg/kg T.I.D.) zu senken. Die niedrige Dosis von 15 mg/kg/Tag (5 mg/kg T.I.D.) war unverändert. Hunde, die gelegentlich 60 mg/kg/Tag verabreicht wurden, erbrach sich gelegentlich und hatten gelegentlich Durchfall, aber für die Dauer des Tests und die Werte für die Gewichtszunahme und der Nahrungsmittelverbrauch waren mit den Kontrollwerten vergleichbar.

Während der durch die größeren Dosen des Acyclovir-Plasmaspiegels des Arzneimittels induzierten Toxikose waren wahrscheinlich sehr hoch (wie durch anfängliche Mittelwerte von 24,0 μg/ml (NULL,6 μm) für Männer mit hoher Dosis Männer und 17,4 μg/ml (NULL,2 μm) für hochdosis hohe dosis täle bei 1 stündel 1 stündlich nach der dritten Dose 1 der Studie 1 der Studie 1 der Studie 1 der Studie 1 der Studie. Bei gemessenen Plasmaspiegeln von Acyclovir in hochdosierten Hunden (150 mg/kg/Tag) waren sie immer noch sehr hoch, nahmen jedoch später ab, als die Dosierungen verringert waren. Die Werte für Plasmaspiegel nach 12 Monaten Behandlung waren im Allgemeinen mit den nach 1 3 und 6 Monaten Behandlung aufgezeichneten Werten vergleichbar. Daher gab es keinen Hinweis auf einen verstärkten Metabolismus von Acyclovir infolge einer chronischen Behandlung.

In der 13. Woche hatten einige männliche und weibliche Hunde sowohl auf der mittleren als auch in der hochdosierten Ebene die folgenden Anzeichen: Zärtlichkeit in der Vorer-Erosion von Fußpolen und das Brechen und Lockern von Nägeln. Die Regeneration verlorener Nägel begann einige Wochen später. Nägel wurden um 6 Monate regeneriert (als 3 Männer und 3 Frauen aus jeder Gruppe für ein Zwischenopfer getötet wurden) und bis zum Ende der Studie waren allgemein hoch. Es gab nie Anzeichen einer Auswirkung auf Pfoten oder Nägel bei Hunden in der niedrigen Dosisgruppe (15 mg/kg/Tag).

Es wird angenommen, dass eine Verletzung des Korial -Epithels, das Nagelkeratin produziert, zu einer verhafteten Produktion von Keratin und der Produktion von abnormalem Keratin führen kann. Die durch die große Dosen (45 und 150 mg/kg/kg/kg/kg/Tag) von Acyclovir induzierte transiente Toxikose kann das Korialepithel beeinflusst haben. Wenn sich ein vorübergehender Effekt auf das Korial-Epithel (möglicherweise im Zusammenhang mit direkten Wirkungen oder sekundärer Krankheiten in den ersten zwei Wochen der Studie) gab, könnte ein späterer Verlust des Nagels ein Sequella sein. Es wurden keine erkennbaren Effekte auf andere Keratin-produzierende oder keratinhaltige Gewebe beobachtet. Es sollte betont werden, dass die Veränderungen in den Nägeln mit der vorübergehenden Toxikose zusammenhängen, die durch Dosisspiegel von 50 und 150 mg/kg/Tag in den ersten zwei Wochen der Studie und nicht auf die nachfolgend getesteten Dosisspiegel von 30 und 60 mg/kg/Tag induziert wurden.

Es gab keine wichtigen medikamenteninduzierten Veränderungen der Werte für biochemische Serumtests Urinalysen und elektrokardiographische Tests, die in geeigneten Abständen während dieser Studie durchgeführt wurden. Die Werte für Serumalbumin und Gesamtprotein waren bei Hunden, die 6 und 12 Monate bei 30 und 60 mg/kg/Tag behandelt wurden, leicht verringert. Alle Werte für diese Parameter blieben jedoch innerhalb der Grenzen, die als normal akzeptiert wurden.

Mit Ausnahme von verbleibenden Veränderungen im alten Keratin an den Spitzen der Krallen gab es in keinem der durch Lichtmikroskopie untersuchten Gewebe keine Anzeichen von behandlungsbedingten Effekten. Es gab auch keine sinnvollen Änderungen der Werte für die Organe, die bei der Autopsie gewogen wurden. Somit wurden die Dosis von bis zu 60 mg/kg/Tag für ein Jahr gut vertragen. Die Dosis -Dosis -Dosis von Acyclovir betrug 15 mg/kg/Tag (5 mg/kg t.i.d.); Die einzigen nachteiligen Auswirkungen bei 30 oder 60 mg/kg/Tag waren jedoch Veränderungen in Nägeln und Fußpolen (30 und 60 mg/kg/Tag) und milde gastrointestinale Anzeichen (60 mg/kg/Tag).

Fortpflanzungsstudien

Teratologie - Ratten

Acyclovir wurde schwangeren A.R.S. Sprague-Dawley Weibliche Ratten durch subkutane Injektion während der Organogenese (Tag 6 bis Tag 15 der Schwangerschaft) bei Dosisspiegeln von 0,0 6,0 12,5 und 25,0 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich.

Die für den zusammenhängenden Effekt bewerteten Kriterien umfassten das Gewicht des Mütteres Gewichtsgewicht und Verhaltensüberlebensraten Augenveränderungen Schwangerschaftsraten und Reproduktionsdaten. Die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Nachkommen wurden ebenfalls bewertet.

Zusätzlich zu den oben genannten Messungen wurden die benannten Tiere 1 Stunde nach der ersten Dosis am 15. Tag geopfert, um Proben von mütterlichen Blutkugelflüssigkeiten und Feten für Messungen der Arzneimittelkonzentration zu sammeln. Die Mittelwerte aus diesen Proben sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Acyclovir -Konzentrationen in einer Teratologie -Studie an Ratten

Die für Plasma erhaltenen Werte würden etwa 30% des anfänglichen Plasmaspiegels ausmachen, gemessen von der Plasma-Halbwertszeit bei Nagetieren.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verabreichung von Acyclovir in Vergleiche der Mütterkörpergewichtswerte aus Erscheinungs- und Verhaltensüberlebensrate Schwangerschaftsraten oder Implantationseffizienz festgestellt. Darüber hinaus wurden bei Bewertungen von Geschlecht und Entwicklung der fetalen Größe keine miteinander verbundenen Unterschiede festgestellt.

Obwohl in den an den Tagen 15 und 19 der Schwangerschaft geopfernden hochdosierten Tieren die Ankäufe von Resorption und fetaler Lebensfähigkeit im Bereich der normalen Variabilität in allen Gruppen lagen, wurden etwas größere Inzidenzen von Resorptionen festgestellt. Ein klarer dosisbedingter Trends ereignete sich jedoch nicht.

Daher wurde Acyclovir nicht als teratogen oder embryotoxisch angesehen, wenn sie Ratten in Werten bis zu 50,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag während der Organogenese verabreicht hatten.

Teratologie - Kaninchen

Eine teratologische Studie wurde in New Zealand White -Kaninchen durchgeführt, die im Wesentlichen das gleiche experimentelle Design wie bei der Ratte verwendeten, außer dass die Dosierung von Tag 6 bis Tag 18 der Schwangerschaft war. Auch Ansammlung von Feten Fruchtwasser und Proben von mütterlichem Blut ereigneten sich am 18. Tag als am 15. Tag.

In einer Dosis wurden keine Anzeichen einer mütterlichen Toxizität beobachtet, aber es gab statistisch signifikant (P. P. <0.05) lower implantation efficiency in the high-dose group. While there were a few terata observed in the study (in both control Und treated animals) there was no apparent association with drug treatment. There was however an apparent dose-related response in the number of fetuses having supernumerary ribs. No similar effect was noted in the rat teratology study (see above) or in a reproduction-fertility experiment in mice.

Acyclovirkonzentrationen wurden in Plasma- und Fruchtwasserproben sowie in Homogenaten von fetalen Geweben nachgewiesen. Alle Proben wurden eine Stunde nach der ersten Dosis am 18. Tag der Schwangerschaft entnommen. Die Arzneimittelkonzentrationen in Fruchtwasser waren wesentlich höher als die des Plasma (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Acyclovir -Konzentrationen in einer Teratologiestudie bei Kaninchen

Reproduktion - Fruchtbarkeit

Es wurde gezeigt, dass Acyclovir die Fruchtbarkeit oder Reproduktion in Gruppen von 15 männlichen und 30 weiblichen Mäusen in einer Fruchtbarkeitsstudie mit zwei Generationen nicht beeinträchtigt. Die Mäuse in dieser Studie erhielten Acyclovir durch Magen -Intubation bei Dosierungsniveaus von 50 150 und 450 mg/kg/Tag. Die Männer wurden 64 Tage vor der Paarung und Frauen 21 Tage vor der Paarung dosiert.

In einer Rattenfertilitätsstudie, in der Gruppen von 20 männlichen und 20 weiblichen Ratten durch subkutane Injektion Acyclovir mit subkutaner Injektion verabreicht wurden, hat sich nicht auf die Paarung oder Fertilität auswirkt. Die Männer wurden 60 Tage vor der Paarung und bis ihr Paarungsplan abgeschlossen. Weibliche Ratten wurden 14 Tage vor der Paarung und bis zum 7. Tag der Schwangerschaft dosiert. Bei 50 mg/kg/Tag S.C. Es gab einen statistisch signifikanten Anstieg des Nachimplantationsverlusts, jedoch keine gleichzeitige Abnahme der Wurfgröße.

Bei 25 weiblichen Kaninchen, die an den Tagen 6 bis 18 Schwangerschaftsschwangerosen subkutan mit 50 mg/kg/Tag Acyclovir behandelt wurden, kam es zu einer statistisch signifikanten Abnahme der Implantationseffizienz, aber keine gleichzeitige Abnahme der Wurfgröße. Es gab auch eine dosisbedingte Zunahme der Anzahl der Feten mit überzähligen Rippen in allen mit Arzneimitteln behandelten Gruppen. Dieser Anstieg war nicht dosisbedingt, wenn die Inzidenz von überzähligen Rippen pro Wurf untersucht wurde.

Bei 15 weiblichen Kaninchen, die an den Tagen 6 bis 18 Schwangerschaftsschwangerosen intravenös mit 50 mg/kg/Tag Acyclovir behandelt wurden, gab es keine Auswirkungen auf die Implantationseffizienz oder die Wurfgröße.

In einer Ratten-Peri- und postnatale Studie (20 weibliche Ratten pro Gruppe) wurde Acyclovir von 17 Tagen Schwangerschaft bis 21 Tage nach der Geburt subkutan mit 0 12,5 25 und 50 mg/kg/Tag verabreicht. Bei 50 mg/kg/Tag S.C. Die mittlere Anzahl von Korpora -Lutea -Gesamtimplantationsstellen und lebende Feten in der F1 -Generation gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren Gruppe von Unternehmen. Obwohl statistisch nicht signifikant, gab es auch eine dosisbedingte Abnahme der mittleren Anzahl von lebenden Feten und Implantationsstellen mit 12,5 mg/kg/Tag und 25 mg/kg/Tag S.C.

In einer Dosis-Range-Befundstudie mit 5 weiblichen Kaninchen die intravenöse Verabreichung von Acyclovir in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag von den Tagen 6 bis 8 der Schwangerschaft verursachte eine Dosis, von der bekannt ist, dass sie eine obstruktive Nephropathie verursachte, einen signifikanten Anstieg der fetalen Resorptionen und zu einer entsprechenden Abnahme der Leuchtfeuergröße. Bei einer maximal tolerierten intravenösen Dosis von 50 mg/kg/Tag bei Kaninchen gab es keine medikamentenbedingten reproduktiven Wirkungen.

In einer subchronischen Toxizitätsstudie, in der Gruppen von 20 männlichen und 20 weiblichen Ratten intraperitonealen Acyclovir-Dosen bei 0 20 80 oder 320 mg/kg/Tag für einen Monat verabreicht wurden und für eine einmonatige Nachdosierungszeit nach der Nachdosierung nach der Hodenatrophie folgten. Einige histologische Hinweise auf die Wiederherstellung der Spermienproduktion waren 30 Tage nach der Dose offensichtlich, aber dies war nicht genügend Zeit, um die volle Reversibilität zu zeigen.

Gruppen von 25 männlichen und 25 weiblichen Ratten wurden 6 Monate lang intraperitoneale Dosen Acyclovir bei 0 5 20 oder 80 mg/kg/Tag verabreicht. Zehn männliche und zehn weibliche Ratten in jeder Gruppe wurden 13 Wochen lang undbart. Die Hodenatrophie war 6 Monate lang auf hochdosierte Ratten beschränkt. Organgewichtsdaten und Lichtmikroskopie definierten die volle Reversibilität der Hodenatrophie bis zum Ende der Nachwiederherstellungsperiode.

In einer 31-tägigen Hundestudie (16 Männer und 16 Frauen pro Gruppe), in der Acyclovir intravenös in Höhe von 50 100 und 200 mg/kg/Tag intravenös verabreicht wurde, waren die Hoden bei Hunden bei 50 mg/kg normal. Dosen von 100 oder 200 mg/kg/Tag verursachten einen Tod einiger Hunde aufgrund von zytostatischen Wirkungen (Knochenmark und gastrointestinales Epithel) und asspermische Hoden oder Tests mit verstreuten asspermischen Tubuli. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Hodenänderung möglicherweise primär gewesen sein kann, aber ähnliche Veränderungen können sekundär wie schwerer Stress bei moribundierten Hunden beobachtet werden.

Entwicklungstoxizitätsstudien

Neugeborene Ratten - Subchronische Studie

Acyclovir, gelöste in 0,4% steriler Salzlösung, wurde durch subkutane Injektion an die Neugeborenenratten von Charles River (Sprague-Dawley) für 19 aufeinanderfolgende Tage am 3. Post-Partums-Tag verabreicht. Die getesteten Dosisspiegel betrugen 0 5 20 und 80 mg/kg Körpergewicht. Es gab 12 Würfe (jeweils aus 5 männlichen und 5 weiblichen Neugeborenen, die den natürlichen Damm stillten) auf jeder Dosisebene. Die Dämme wurden nicht behandelt. Neugeborene wurden aus jeder Gruppe zur Nekropsie und zur mikroskopischen Bewertung einer Vielzahl von Geweben, einschließlich Augen und mehreren Hirnabschnitten, entfernt, nachdem sie 5 12 oder 19 Tage lang behandelt worden waren und nach einer medikamentenfreien Zeit nach 3 Wochen (zu welchem ​​Zeitpunkt 45 Tage alt waren). Hämatologische (Hämoglobin -Zellvolumen -RBC -WBC- und Differentialzellzahlen) und klinische Chemie (BROW) wurden nach 16 Tagen Behandlung durchgeführt und wiederholt 18 Tage nach der letzten (19.) Dosis verabreicht.

Das Blut wurde 30 Minuten nach der Behandlung am ersten Tag am 9. Tag und am Ende der Dosiszeit für die Bestimmung der Konzentrationen von Acyclovir im Plasma von einigen Neugeborenen gesammelt. Die größte Acyclovir-Konzentration im Plasma betrug 99,1 & mgr; g/ml (NULL,5 μm) in gepooltem Plasma, das aus 6 weiblichen Hochdosis (80 mg/kg) 30 Minuten nach der ersten Dosis gesammelt wurde. Die Behandlung mit Acyclovir erhöhte die Mortalität in der Neugeborenenperiode nicht.

Rattes in the low-dose group gained as much body weight as the respective control rats. Significant (p <0.05) reductions in mean body weight values were observed in mid- Und high-dose group male Und female neonates during the treatment period. Rattes in the high-dose group partially compensated by gaining significantly more body weight than the controls during the postdose recovery period. There was a minimal but significant increase in BUN for male (p < 0.01) Und female (p < 0.05) neonates in the high-dose group on dose day 16. This finding may be of biological importance because there were minimal accumulations of nuclear debris in renal collecting ducts Und loops of Henle in kidney Abschnitts taken from high-dose neonates after 19 days of treatment Und examined by light microscopy. This was the only time period (Und the kidney was the only organ) in which minimal effects on developing organ systems were detected. Thus 5 mg/kg was clearly a no effect dose level Und 20 mg/kg caused only minimal decreases in body weight gain.

Augenuntersuchungen und Lichtmikroskopie zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Augenentwicklung. Es sollte betont werden, dass es keine morphologischen oder funktionellen Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung des Gehirns oder andere Teile des Zentralnervensystems gab. Somit unterscheidet sich Acyclovir deutlich von Cytosinarabinosid, von dem berichtet wurde, dass er bei Neugeborenen Ratten eine prominente Kleinhirn- und Netzhautdysplasie produziert.

Mutagenität und andere Kurzzeitstudien

Acyclovir wurde in einer Reihe von mutagenischem Potenzial getestet in vitro Und vergeblich Systeme: 10. November 2014 Seite 27 von 38

Mikrobiell

Acyclovir wurde auf die mutagene Aktivität im Ames Salmonella -Platten -Assay getestet; in einer Vorinkubationsänderung des Ames -Assays; im Rosenkrantz E. coli Pola /Pola-DNA-Reparaturassay; und im Eukaryote S. cerevisiae D-4. Alle Studien wurden sowohl in Gegenwart als auch Abwesenheit einer exogenen Säugetier -Stoffwechselaktivierung durchgeführt. Acyclovir gab in keinem dieser Systeme positive Antworten.

Die vorherigen Salmonellenstudien wurden auf extrem hohe Konzentrationen ausgedehnt, um Toxizität zu erreichen. In Gegenwart oder Abwesenheit einer exogenen Säugetier -Stoffwechselaktivierung bei Konzentrationen von Acyclovir bis zu 300 mg/Platte oder 80 mg/ml wurden keine positiven Wirkungen beobachtet.

Säugetiersysteme

Acyclovir wurde auf die mutagene Aktivität in kultivierten L5178Y-Maus-Lymphomzellen heterozygot am Thymidinkinase (TK) -LOCUS getestet, indem die Vorwärtsmutationsrate zu TK-Mangel (TK /-Tk- /- /- /--; In Abwesenheit einer exogenen Säugetier -Aktivierung war die Testverbindung bei hohen Konzentrationen mutagen (400 bis 2400 μg/ml) mit und ohne metabolische Aktivierung erhalten.

Es wurden nicht schlüssige Ergebnisse ohne scheinbare dosisbedingte Reaktion erhalten, wenn an jedem der 3 Loci (APRT HGPRT und Ouabain-Resistenz) in chinesischen Hamster-Ovar (CHO) -Zellen sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit einer exogenen metabolischen Aktivierung die Acyclovir-Mutagenität untersucht wurde.

Acyclovir in einer Konzentration von 50 μg/ml (222 μm) für eine 72-Stunden in vitro in Abwesenheit einer exogenen Stoffwechselaktivierung. Es wurde gezeigt, dass die morphologisch transformierten Herde nach der Transplantation in immunsupprimierte syngene Entwöhnungsmäuse als Tumoren wachsen. Tumorgewebe wurden entweder undifferenzierte Sarkome oder Lymphosarkome diagnostiziert.

Acyclovir in Konzentrationen zwischen 8 und 64 μg/ml für die 18-stündige Exposition induzierte keine morphologisch transformierten Herde zwischen C3H/10T ½-Zellen behandelt in vitro in Abwesenheit einer exogenen Stoffwechselaktivierung.

Acyclovir bei Konzentrationen von 62,5 und 125 μg/ml für eine 48-stündige Exposition induzierte keine Chromosomenaberrationen in kultivierten menschlichen Lymphozyten in Abwesenheit einer exogenen metabolischen Aktivierung. Bei höheren Konzentrationen 250 und 500 μg/ml für 48 Stundenxpositionen sorgten Acyclovir zu einem signifikanten Anstieg der Inzidenz des Chromosomenbruchs. Es gab auch eine signifikante dosisbedingte Abnahme des mitotischen Index mit Acyclovir-Exposition.

Acyclovir bei Dosen von 25 und 50 mg/kg/Tag i.p. 5 aufeinanderfolgende Tage erzeugte keine dominante tödliche Wirkung bei männlichen BKA (CPLP) -Mäusen. Ferner gab es keine Hinweise auf eine dominante tödliche Wirkung auf männliche und weibliche Mäuse von Charles River River River CD-1 (ICR), die oral mit Dosisspiegeln von 50 150 und 450 mg/kg/Tag behandelt wurden, wie für die Reproduktion/Fertilitätsstudie der beiden Generationen zusammengefasst.

Acyclovir bei einzelnen intraperitonealen Dosen von 25 50 und 100 mg/kg konnten bei 24 Stunden nach der Dosierung keine Chromosomenaberrationen in Knochenmarkzellen chinesischer Hamster induzieren. Bei höheren nephrotoxischen Dosen (500 und 1000 mg/kg) wurde eine blastogene Wirkung beobachtet. (Eine intraperitoneale Dosis von 500 mg/kg erzeugt in chinesischen Hamstern von 611 & mgr; g/ml (NULL,72 mm), was 680 -mal höher ist als die Obergrenze der menschlichen Peak -Plasmaspiegel während der oralen Dosierung von 200 mg Q4H).

Acyclovir bei einzelnen intravenösen Dosen von 25 50 und 100 mg/kg konnte bei 6 24 und 48 Stunden nach der Behandlung keine Chromosomenaberrationen in Knochenmarkzellen von männlichen und weiblichen Ratten induzieren.

Somit zeigten alle diese Studien, dass Acyclovir keine Einzelgenmutationen verursacht, sondern in der Lage ist, Chromosomen zu brechen.

Immuntoxikologiestudien

Acyclovir wurde einer Reihe von unterzogen in vitro Und vergeblich immunological tests.

In zwei vergeblich Tests Lymphozyten-vermittelte Zytotoxizität und Neutrophil-Chemotaxis-Acyclovir zeigten keine hemmenden Wirkungen bei Konzentrationen von bis zu 135 μg/ml (600 μm). Die Verbindung hemmte die Rosettenbildung bei 0,9 & mgr; g/ml (4 μm) ungefähr 50%.

In vier vergeblich Tests bei Mäusen, die die zellvermittelte Immunität (komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität komplementunabhängige zelluläre Zytotoxizität verzögerte Überempfindlichkeit und Transplantat gegen Wirt-Reaktion) Acyclovir messen, zeigten keine hemmende Wirkung bei einzelnen Dosen von bis zu 200 mg/kg nach einer antigenischen Stimulation.

Vier tägliche Dosen von 100 mg/kg/Tag hatten keinen signifikanten Einfluss auf Jerne Hämolysin -Plaques oder zirkulierende Antikörper am Tag 7 nach Antigenstimulation. Als die Jerne Hämolysin -Plaques und die Antikörpertiter vier Tage nach der Antigen -Herausforderung und einen Tag nach der letzten Dosis von 100 mg/kg nur eine leichte unterdrückende Wirkung untersucht wurden. 200 mg/kg führte jedoch zu einem gewissen Gewichtsverlust (-2,2 g) eine mäßige Verringerung der Anzahl von Jerne Hämolysin-Plaques (PFC/Milz wurde auf 33% der Kontrolle PFC/107 WBC auf 46,5% der Kontrolle reduziert). Es gab jedoch nur eine geringe Verringerung des zirkulierenden Hämagglutinintiter (von 8,3 auf 6,5) und des zirkulierenden Hämolysintiter (von 9,5 auf 8,3) bei 200 mg/kg.

In Experimenten in Mäusen, die testen konnten, ob Acyclovir die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin auf die Antikörperbildung potenzieren würde, wurde festgestellt, dass die Wirkung der beiden Arzneimittel nicht mehr als additiv war. Nur die 200 mg/kg Acyclovir -Dosis zeigte eine erhöhte Unterdrückung der Antikörperantwort in Kombination mit Azathioprin bei Dosen über 25 mg/kg.

Es wurden Studien durchgeführt, um den Einfluss von Acyclovir zu bewerten in vitro auf menschliche Lymphozytenfunktion. Inhibitorischen Wirkungen auf die Blastogenese wurden nur in Assays beobachtet, die die Spitzenkonzentrationen von potenten Mitogenen -Phytohämagglutinin (PHA) und Concanavalin A (Con A) und nur bei Konzentrationen von Arzneimitteln über 50 μg/ml (222 μm) und viel weniger mit monilia und tetanus -tetanus -toxoid -Antigens, bei denen die Explosionsreaktion mit charakteristischen Reaktionen waren, untersuchten. Es gab nur sehr geringe Auswirkungen auf die Zytotoxizität oder die LIF -Produktion, außer bei Konzentrationen von 200 & mgr; g/ml (890 μm), wobei bereits nachgewiesen wurde, dass es einen direkten zytotoxischen Effekt hat. Diese inhibitorischen Konzentrationen sind weit über die erwarteten Spiegel aus der für die klinischen Anwendung ausgewählten Dosen und über 1000-fach höher als die Konzentration, die zur Hemmung der Herpesvirus-Multiplikation erforderlich ist in vitro .

Die Wirkung von Acyclovir auf menschliche Zellen wurde gemessen. Eine Konzentration von 11,2 - 22,5 & mgr; g/ml (50-100 μm) hemmt die Teilung von Fibroblasten in unterschiedlichem Maße in Abhängigkeit vom experimentellen Design und dem Zusammenfluss der Monoschicht in unterschiedlichem Maße. Die Größe dieses Effekts war geringer als das, das durch Adeninarabinosid oder menschliches Leukozyten -Interferon verursacht wurde, wenn diese drei antiviralen Wirkstoffe in klinisch relevanten Konzentrationen verglichen wurden. Acyclovir hemmte auch den Einbau von Thymidin durch mononukleäre Zellen peripherer Blut, die durch PHA oder drei verschiedene Herpesvirus -Antigene stimuliert wurden. Mit diesen Zellen wurde eine lineare Dosis-Wirkungs-Kurve beobachtet und ihre Proliferation wurde zu 50% durch 22,5 μg/ml (100 μM) Acyclovir inhibiert. Die T-Zell-Proliferation wurde ohne offensichtliche Wirkung auf die Freisetzung von Lymphokinen oder auf die Monozytenfunktion aufgenommen.

Wofür wird die Salbe verwendet?

Es sollte auch erwähnt werden, dass es in den detaillierten subchronischen und chronischen Tiertests, die früher in dieser Zusammenfassung zuvor in dieser Zusammenfassung behandelt wurden, keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf das Immunsystem gab, außer bei übermäßig hohen Dosen (50 bis 100 mg/kg b.i.d.) bei Hunden, bei denen eine ausgeprägte lymphoide Hypoplasie auftraten.

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Patienteninformationen für Zovirax

Die Patienten werden angewiesen, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie schwere oder problematische Nebenwirkungen haben, die sie schwanger werden oder schwanger werden, sie beabsichtigen, zu stillen, während sie oral verabreicht werden, Zovirax (Acyclovir), oder sie haben andere Fragen.

Patienten sollten empfohlen werden, eine angemessene Hydratation aufrechtzuerhalten.