Proamatin

WARNUNG

Da Proamatine® eine deutliche Erhöhung des Blutdrucks in Rückenlage verursachen kann, sollte er bei Patienten verwendet werden, deren Leben trotz der klinischen Standardversorgung erheblich beeinträchtigt ist. Die Indikation für die Verwendung von Proamatin® bei der Behandlung der symptomatischen orthostatischen Hypotonie basiert hauptsächlich auf einer Änderung eines Ersatzmarkers der Wirksamkeit. Eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks, gemessen eine Minute nach Stehen eines Ersatzmarkers, der wahrscheinlich einem klinischen Nutzen entspricht. Derzeit wurden jedoch die klinischen Vorteile von Proamatine® hauptsächlich verbesserte Fähigkeiten zur Durchführung von Aktivitäten des täglichen Lebens überprüft.

Beschreibung für Proamatine

Name: Proamatine® (Midodrine Hydrochlorid) Tabletten

Dosierung Form: 2,5 mg 5 mg und 10 mg Tabletten für die orale Verabreichung

Wirkstoff: Midodrinhydrochlorid 2,5 mg 5 mg und 10 mg

Inaktive Zutaten: Kolloidales Silikondioxid NF Maisstärke NF Fd

Pharmakologische Klassifizierung: Vasopressor/Antihypotensive chemische Namen (Usan: Midodrinhydrochlorid): (1) Acetamid 2-Amino-n- [2- (25dimethoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] -Monohydrochlorid (±)-; (2) (±) -2-Amino-n- (ß-hydroxy-25-dimethoxyphenethyl) acetamid monohydrochlorid Ban Inn Jan: Midodrine

Strukturformel :

Molekülformel: C ₁₂ H ₁₈ N ₂ O ₄ HCl; Molekulargewicht: 290.7 Organoleptische Eigenschaften: Geruchloser weiß kristalline Pulver

Löslichkeit:

Wasser: Löslich

Methanol: Sparsam löslich

PKA: 7,8 (NULL,3% wässrige Lösung) PH: 3,5 bis 5,5 (5% wässrige Lösung)

Schmelzbereich: 200 bis 203 ° C.

Verwendung für Proamatin

Proamatine® ist für die Behandlung der symptomatischen orthostatischen Hypotonie (OH) angezeigt. Da Proamatin® eine deutliche Erhöhung des Blutdrucks in Rückenlage (bp> 200 mmHg systolisch) verursachen kann, sollte es bei Patienten eingesetzt werden, deren Leben trotz der klinischen Standardversorgung von Standards erheblich beeinträchtigt ist, einschließlich der nicht-pharmakologischen Behandlung (wie Stützstrümpfe) Flüssigkeitsausdehnung und Veränderungen des Lebensstils. Die Anzeige basiert auf dem Effekt von Proamatine® auf Erhöhungen des 1-minütigen ständigen systolischen Blutdrucks Ein Ersatzmarker, der einem klinischen Nutzen wahrscheinlich entspricht. Derzeit wurden jedoch die klinischen Vorteile von Proamatine® hauptsächlich verbesserte Fähigkeiten zur Durchführung von Lebensaktivitäten festgestellt. Weitere klinische Studien werden durchgeführt, um die klinischen Vorteile von Proamatine® zu überprüfen und zu beschreiben.

Nach Beginn der Behandlung sollte Proamatine® nur bei Patienten fortgesetzt werden, die eine signifikante symptomatische Verbesserung berichten.

Dosierung für Proamatin

Die empfohlene Dosis Proamatine® beträgt 10 mg dreimal täglich. Die Dosierung sollte tagsüber stattfinden, wenn der Patient die Aktivitäten des täglichen Lebens aufrechterhalten muss. Ein vorgeschlagener Dosierungsplan von ungefähr 4-Stunden-Intervallen ist wie folgt: Kurz zuvor oder nach dem Morgen und am späten Nachmittag (spätestens 18 Uhr). Dosen können in 3-stündigen Intervallen verabreicht werden, wenn erforderlich, um die Symptome zu kontrollieren, jedoch nicht häufiger. Einzeldosen von bis zu 20 mg wurden an Patienten verabreicht, aber bei dieser Dosis tritt bei einer hohen Rate (etwa 45%) schwere und anhaltende systolische Rückenlage mit hoher Geschwindigkeit auf. Um das Potenzial für Bluthochdruck während des Schlafes zu verringern, sollte Proamatine® nach dem Abendessen oder weniger als 4 Stunden vor dem Schlafengehen nicht gegeben werden. Insgesamt tägliche Dosen von mehr als 30 mg wurden von einigen Patienten toleriert, aber ihre Sicherheit und Nützlichkeit wurden nicht systematisch oder festgelegt. Aufgrund des Risikos einer Hypertonie in Rückenlage sollte Proamatine® nur bei Patienten fortgesetzt werden, die anscheinend während der ersten Behandlung eine symptomatische Verbesserung erzielen.

Der Rückenlage und der stehende Blutdruck sollten regelmäßig überwacht werden und die Verabreichung von Proamatine® sollte gestoppt werden, wenn der Blutdruck in Rückenlage übermäßig zunimmt.

Weil Desglymidodrin bei Patienten mit abnormaler Nierenfunktion renal dosierte, sollte vorsichtig sein; Obwohl dies nicht systematisch untersucht wurde, wird empfohlen, die Behandlung dieser Patienten mit 2,5-mg-Dosen einzuleiten. Die Dosierung bei Kindern wurde nicht ausreichend untersucht.

Der Blutspiegel von Midodrine und Desglymidodrin war beim Vergleich der Spiegel bei Patienten ab 65 Jahren oder älter gegenüber 65 Jahren und beim Vergleich von Männern mit Frauen, was auf Dosismodifikationen für diese Gruppen nicht erforderlich ist.

Wie geliefert

2,5 mg 5 mg und 10 mg Tabletten für die orale Verabreichung. The 2.5-mg tablet is white round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 2.5 below the score and 003 on the other side. The 5-mg tablet is orange round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 5 below the score and 004 on the other side. The 10-mg is blue round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 10 below the score and 007 on the other side.

2,5 Milligramm Tabletten (Flasche 100) : Shire US vermarktet dieses Produkt nicht mehr

5,0-Milligramm-Tabletten (Flasche 100): Shire US vermarktet dieses Produkt nicht mehr

10-Milligramm-Tabletten (Flasche 100): Shire US vermarktet dieses Produkt nicht mehr

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Ausflüge mit 15-30 ° C (59-86 ° F) [siehe USP-kontrollierte Raumtemperatur]

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Shire US Inc. 300 Shire Way Lexington MA 02421 USA. Überarbeitet: Januar 2017

Nebenwirkungen for Proamatine

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in kontrollierten Studien beobachtet wurden, waren Rückenlage und sitzende Bluthochdruck; Parästhesie und Pruritus hauptsächlich der Kopfhaut; Gänsehaut; Schüttelfrost; Harnweg; Harnretention und Harnfrequenz.

Die Häufigkeit dieser Ereignisse in einem 3-wöchigen, placebokontrollierten Versuch ist in der folgenden Tabelle angezeigt:

Unerwünschte Ereignisse

Weniger häufige Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen; Druck/Fülle im Kopf; Vasodilatation/Spülengesicht; Verwirrung/Denkanomalie; trockener Mund; Nervosität/Angst und Hautausschlag. Andere nachteilige Reaktionen, die selten auftraten, waren seltener Feldfehlerfehler; Schwindel; Hauthyperästhesie; Schlaflosigkeit; Schläfrigkeit; Erythema multiforme; Schmerz; trockene Haut; Dysurie; beeinträchtigtes Wasserlassen; Asthenie; Rückenschmerzen; Pyrose; Brechreiz; Magen -Darm -Not; Blähungen und Beinkrämpfe.

Die potenziell schwerwiegendste unerwünschte Reaktion im Zusammenhang mit Proamatine® Die Therapie ist Rückenlage Bluthochdruck. Die Gefühle der Parästhesie-Pruritus-Piloerektion und der Schüttelfrost sind pilomotorische Reaktionen, die mit der Wirkung von Midodrin auf die alpha-adrenergen Rezeptoren der Haarfollikel verbunden sind. Das Gefühl der Dringlichkeit und der Häufigkeit von Harnläden ist mit der Wirkung von Midodrin auf den Alpha-Rezeptoren des Blasenhals verbunden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Proamatine

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Proamatine® können Herzglykoside Bradykardie A.V. Block oder Arrhythmie.

Das Risiko einer Hypertonie nimmt mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln zu, die den Blutdruck erhöhen (Phenylephrin -Pseudoephedrin -Ephedrin -Dihydroergotamin -Schilddrüsenhormone oder Droxidopa). Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die den Blutdruck erhöhen. Wenn ein gleichzeitiger Einsatz nicht vermieden werden kann, überwachen Sie den Blutdruck genau.

Vermeiden Sie die Verwendung von MAO -Inhibitoren oder Linezolid mit Midodrine.

Proamatine® has been used in patients concomitantly treated with salt-retaining steroid therapy (i.e. Fludrocortison acetate) with or without salt supplementation. The potential for supine hypertension should be carefully monitored in these patients and may be minimized by either reducing the dose of Fludrocortison acetate or decreasing the salt intake prior to initiation of treatment with Proamatine® . Alpha-adrenergic blocking agents such as prazosin terazosin and doxazosin can antagonize the effects of Proamatine® .

Potential für Arzneimittelinteraktion

Es erscheint möglich, obwohl es keine unterstützenden experimentellen Beweise dafür gibt, dass die hohe Nierenclearance von Desyglymidodrin (eine Basis) auf die aktive tubuläre Sekretion durch das Basissekreting-System zurückzuführen ist, das auch für die Sekretion von Medikamenten wie Metformin Cimetidin Ranitidin Procainamid Triamterene Flecainid und Quinidin verantwortlich ist. Daher kann es ein Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit diesen Medikamenten geben.

Warnungen für Proamatine

Hypertonie in Rückenlage: Die mit Proamatin® -Therapie verbundene potenziell schwerwiegendste Nebenwirkung ist eine ausgeprägte Erhöhung des arteriellen Blutdrucks in Rückenlage (Hypertonie in Rückenlage). Bei etwa 13,4% der Patienten wurden bei etwa 13,4% der Patienten 10 mg Proamatine® insgesamt insgesamt ein systolischer Druck von etwa 200 mmHg beobachtet. Bei Patienten mit relativ erhöhter systolischer Blutdruck vor der Behandlung wurde am wahrscheinlichsten systolische Erhöhungen dieses Grades beobachtet (Mittelwert 170 mmHg). Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit anfänglichem systolischen Druck in Rückenlage über 180 mmHg, da diese Patienten von den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Die Verwendung von Proamatine® bei solchen Patienten wird nicht empfohlen. Der sitzende Blutdruck wurde ebenfalls durch Proamatine® -Therapie erhöht. Es ist wichtig, Rückenlage zu überwachen und Blutdruck bei Patienten auf Proamatine® zu sitzen. Unkontrollierte Hypertonie erhöht das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen, insbesondere Schlaganfall.

Vorsichtsmaßnahmen für Proamatin

Allgemein

Das Potenzial für Rückenlage und sitzende Bluthochdruck sollte zu Beginn der Proamatine® -Therapie bewertet werden. Die Hypertonie in Rückenlage kann häufig kontrolliert werden, indem verhindert wird, dass der Patient vollständig in Rückenlage wird, d. H. Das Schlafen mit dem Bett des Bettes erhöht. Der Patient sollte gewarnt werden, um Symptome einer Hypertonie in Rückenlage zu melden. Zu den Symptomen gehören das Herzbewusstsein in den Ohren Kopfschmerzen verschwommenes Sehen usw. Dem Patienten sollten empfohlen werden, das Medikament sofort abzubrechen, wenn die Hypertonie in Rückenlage bestehen.

Der Blutdruck sollte sorgfältig überwacht werden, wenn Proamatin® gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen verwendet wird, die Vasokonstriktion wie Phenylephrin -Ephedrin -Dihydroergotamin -Phenylpropanolamin oder Pseudoephedrin verursachen.

Eine leichte Verlangsamung der Herzfrequenz kann nach Verabreichung von Proamatine® auftreten, hauptsächlich aufgrund des Vagusreflexes. Vorsicht sollte gewarnt werden, wenn Proamatine® gleichzeitig mit kardialen Glykosiden (wie digitalis) psychopharmacologischen Beta -Blockern oder anderen Wirkstoffen, die direkt oder indirekt die Herzfrequenz reduzieren, verwendet werden. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die auf Bradykardie hinweisen (Puls verlangsamt eine erhöhte Schwindelsynkope Herzbewusstsein), sollten empfohlen werden, Proamatine® einzustellen und neu zu bewerten.

Proamatine® should be used cautiously in patients with urinary retention problems as desglymidodrine acts on the alpha-adrenergic receptors of the bladder neck.

Wofür wird Ziprasidone HCL verwendet?

Proamatine® should be used with caution in orthostatic hypotensive patients who are also diabetic as well as those with a history of visual problems who are also taking Fludrocortison acetate which is known to cause an increase in intraocular pressure and Glaukom .

Proamatine® use has not been studied in patients with renal impairment. Because desglymidodrine is eliminated via the kidneys and higher blood levels would be expected in such patients Proamatine® should be used with caution in patients with renal impairment with a starting dose of 2.5 mg (see Dosierung und Verwaltung ). Die Nierenfunktion sollte vor der ersten Verwendung von Proamatine® bewertet werden.

Proamatine® use has not been studied in patients with hepatic impairment. Proamatine® should be used with caution in patients with hepatic impairment as the liver has a role in the metabolism of midodrine.

Labortests

Da Desglymidodrine von den Nieren beseitigt wird und die Leber eine Rolle bei der Bewertung des Patienten mit dem Stoffwechsel des Patienten spielt, sollte die Bewertung der Nieren- und Leberfunktion vor der Einleitung der Therapie und gegebenenfalls nach Bedarf einbezogen werden.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien wurden an Ratten und Mäusen mit 3- bis 4-fachen der maximal empfohlenen täglichen menschlichen Dosis mg/m² durchgeführt, ohne dass krebserzeugende Wirkungen im Zusammenhang mit Proamatine® angegeben sind. Studien, die das mutagene Potenzial von Proamatine® untersuchten, ergaben keine Hinweise auf die Mutagenität. Anders als die dominant Tödlicher Test bei männlichen Mäusen, bei denen keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet wurde, wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Proamatine® auf die Fruchtbarkeit durchgeführt.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category C

Proamatine® increased the rate of embryo resorption reduced fetal body weight in rats and rabbits and decreased fetal survival in rabbits when given in doses 13 (rat) and 7 (rabbit) times the maximum human dose based on body surface area (mg/m²). There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Proamatine® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. No teratogenic effects have been observed in studies in rats and rabbits.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist. Weil viele Medikamente in Muttermilch ausgeschieden werden, sollte eine Pflegefrau ausgewiesen werden, wenn Proamatine® verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Überdosierungsinformationen für Proamatin

Zu den Symptomen einer Überdosierung können Hypertonie -Piloerektion (Gänsehaut) ein Gefühl von Kälte und Harnretention sein. Es gibt 2 gemeldete Fälle von Überdosierung mit Proamatine® beide bei jungen Männern. Ein Patient aufnahm Proamatin® -Tropfen 250 mg einen systolischen Blutdruck von mehr als 200 mmHg wurde mit einer IV -Injektion von 20 mg Phentolamin behandelt und in derselben Nacht ohne Beschwerden entlassen. Der andere Patient aufnahm 205 mg Proamatine® (41 5-mg-Tabletten) und wurde lethargisch befunden und nicht in der Lage, nicht auf die Stimme zu reagieren, aber auf schmerzhafte Stimuli hypertensiv und bradykardisch zu reagieren. Die Magenspülung wurde durchgeführt und der Patient wurde am nächsten Tag ohne Folgen vollständig geborgen.

Die einzelnen Dosen, die mit Überdosierungssymptomen oder potenziell lebensbedrohlichen Symptomen in Verbindung gebracht würden, sind unbekannt. Der orale LD50 ist bei Ratten 675 mg/kg bei Mäusen und 125 bis 160 mg/kg bei Hunden ungefähr 30 bis 50 mg/kg.

Desglymidodrine ist dialyzierbar.

Die empfohlene allgemeine Behandlung auf der Grundlage der Pharmakologie des Arzneimittels umfasst induzierte Erbrechen und die Verabreichung von Alpha-sympatholytischen Arzneimitteln (z. B. Phentolamin).

Kontraindikationen für Proamatin

Proamatine® is contraindicated in patients with severe organic heart disease acute renal disease urinary retention pheochromocytoma or thyrotoxicosis. Proamatine® should not be used in patients with persistent and excessive supine hypertension.

Klinische Pharmakologie for Proamatine

Wirkungsmechanismus

Proamatine® forms an active metabolite desglymidodrine that is an alpha1-agonist and exerts its actions via activation of the alpha-adrenergic receptors of the arteriolar and venous vasculature producing an increase in vascular tone and elevation of blood pressure. Desglymidodrine does not stimulate cardiac beta-adrenergic receptors. Desglymidodrine diffuses poorly across the blood-brain barrier and is therefore not associated with effects on the central nervous system.

Die Verabreichung von Proamatine® führt zu einem Anstieg des standardmäßigen sitzenden und systolischen und diastolischen Blutdrucks bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie verschiedener Ätiologien. Der stehende systolische Blutdruck wird 1 Stunde nach einer 10-mg-Dosis von Midodrin um etwa 15 bis 30 mmHg erhöht, wobei ein gewisser Effekt 2 bis 3 Stunden lang anhält. Proamatine® hat bei Patienten mit autonomem Versagen keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Steh- oder Rückenlagepulsraten.

Pharmakokinetik

Proamatine® is a prodrug i.e. the therapeutic effect of orally administered midodrine is due to the major metabolite desglymidodrine formed by deglycination of midodrine. After oral administration Proamatine® is rapidly absorbed. The plasma levels of the prodrug peak after about half an hour and decline with a half-life of approximately 25 minutes while the metabolite reaches peak blood concentrations about 1 to 2 hours after a dose of midodrine and has a half-life of about 3 to 4 hours. The absolute bioavailability of midodrine (measured as desglymidodrine) is 93%. The bioavailability of desglymidodrine is not affected by food. Approximately the same amount of desglymidodrine is formed after intravenous and oral administration of midodrine. Neither midodrine nor desglymidodrine is bound to plasma proteins to any significant extent.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Es wurden keine gründlichen Stoffwechselstudien durchgeführt, aber es scheint, dass die Deglykination von Midodrin zu Desglymidodrin in vielen Geweben stattfindet und beide Verbindungen teilweise durch die Leber metabolisiert werden. Weder Midodrine noch Desglymidodrin sind ein Substrat für Monoaminoxidase. Die Niereneladung von Midodrine ist unbedeutend. Die Nierenfreigabe von Desglymidodrin liegt in der Größenordnung von 385 ml/Minute, die die meisten etwa 80% durch aktive Nierensekretion haben. Der tatsächliche Mechanismus der aktiven Sekretion wurde nicht untersucht, aber es ist möglich, dass er durch den Basissekreting-Weg auftritt, der für die Sekretion mehrerer anderer Medikamente verantwortlich ist Potenzial für Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Klinische Studien

Midodrine has been studied in 3 principal controlled trials one of 3-weeks duration and 2 of 1 to 2 days duration. All studies were randomized double-blind and parallel-design trials in patients with orthostatic hypotension of any etiology and supine-to-standing fall of systolic blood pressure of at least 15 mmHg accompanied by at least moderate Schwindel/lightheadedness. Patients with pre-existing sustained supine hypertension above 180/110 mmHg were routinely excluded. In a 3-week study in 170 patients most previously untreated with midodrine the midodrine-treated patients (10 mg t.i.d. with the last dose not later than 6 P.M.) had significantly higher (by about 20 mmHg) 1-minute standing systolic pressure 1 hour after dosing (blood pressures were not measured at other times) for all 3 weeks. After week 1 midodrine-treated patients had small improvements in Schwindel/lightheadedness/unsteadiness scores and global evaluations but these effects were made difficult to interpret by a high early drop-out rate (about 25% vs 5% on placebo). Supine and sitting blood pressure rose 16/8 and 20/10 mmHg respectively on average.

In einer 2-tägigen Studie nach Open-Label-Midodrine bekannten bekannte Midodrine-Responte Midodrine 10 mg oder Placebo bei 0 3 und 6 Stunden. Ein Minute stehender systolischer Blutdruck wurde 1 Stunde nach jeder Dosis um etwa 15 mmHg und 3 Stunden nach jeder Dosis um etwa 12 mmHg erhöht. Der 3-minütige Stehdruck wurde auch nach 1, aber nicht 3 Stunden nach der Dosierung erhöht. 1 Stunde nach der Dosierung, jedoch nicht nach 3 Stunden, war zugenommen.

In einer 1-tägigen Dosis-Wirkungs-Studie wurden 25 Patienten einzelne Dosen von 0 2,5 10 und 20 mg Midodrin verabreicht. Die 10-und 20-mg-Dosen erzeugten einen Anstieg des stehenden 1-minütigen systolischen Drucks von etwa 30 mmHg nach 1 Stunde; Der Anstieg wurde teilweise 2 Stunden nach 10 mg und 4 Stunden nach 20 mg aufrechterhalten. Der systolische Druck der Supine betrug bei 22% der Patienten mit 10 mg und 45% der Patienten mit 20 mg ≥ 200 mmHg; Erhöhter Druck dauerte oft 6 Stunden oder mehr.

Besondere Populationen

Eine Studie mit 16 Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, zeigte, dass Proamatine® durch Dialyse entfernt wird.

Patienteninformationen für Proamatin

Den Patienten sollte gesagt werden, dass bestimmte Wirkstoffe in rezeptfreien Produkten wie Kaltmittel und Ernährungshilfen den Blutdruck erhöhen können und daher mit Proamatine® mit vorsichtigem Einsatz verwendet werden sollten, da sie die Pressoreffekte von Proamatine® verbessern oder potenzieren können (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Patients should also be made aware of the possibility of supine hypertension. They should be told to avoid taking their dose if they are to be supine for any length of time i.e. they should take their last daily dose of Proamatine® 3 to 4 hours before bedtime to minimize nighttime supine hypertension.