Rapmune

WARNUNG

Bei Leber- oder Lungentransplantationspatienten wird nicht empfohlen

• Eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Lymphom und anderen Malignitäten können auf die Immunsuppression zurückzuführen sein

Eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Lymphom kann auf eine Immunsuppression zurückzuführen sein. Nur Ärzte, die bei der immunsuppressiven Therapie erlebt wurden, und das Management von Nierentransplantationspatienten sollten Rapamune verwenden ^® zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Patienten, die Nierentransplantationen erhalten. Patienten, die das Medikament erhalten, sollten in Einrichtungen verwaltet werden, die mit angemessenem Labor und unterstützenden medizinischen Ressourcen ausgestattet und besetzt werden. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte vollständige Informationen für die Nachuntersuchung des Patienten haben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune (Sirolimus) als immunsuppressive Therapie wurde bei Leber- oder Lungentransplantationspatienten nicht festgelegt, und daher wird eine solche Verwendung nicht empfohlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Lebertransplantation - Verlust der überschüssigen Mortalität und Thrombose der Leberarterie (Hut)

Die Verwendung von Rapamune in Kombination mit Tacrolimus war in einer Studie in einer Studie in einer Studie überschüssige Mortalität und Transplantatverlust verbunden wieder Lebertransplantationspatienten. Viele dieser Patienten hatten Hinweise auf eine Infektion zu oder in der Nähe der Todeszeit.

In diesem und einer weiteren Studie in wieder Lebertransplantationspatienten Die Verwendung von Rapamune in Kombination mit Cyclosporin oder Tacrolimus war mit einer Zunahme des Huts verbunden; Die meisten Fälle von Hut traten innerhalb von 30 Tagen nach der Transplantation auf und führten am meisten zu Transplantatverlust oder Tod [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

• Lungentransplantation - Bronchialanastomotische Dehiszenz

Fälle von am meisten tödlich am tödlichsten Bronchialanastomosen gemeldet wurden in wieder Lungentransplantationspatienten, wenn Rapamune im Rahmen eines immunsuppressiven Regimes verwendet wurde [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Für Rapamin deaktivieren

Rapamune (Sirolimus) ist ein immunsuppressives Mittel. Sirolimus ist ein makrocyclischer Lacton, der von produziert wird Streptomyces hygroscopicus. Der chemische Name von Sirolimus (auch als Rapamycin bekannt) ist (3 S 6 R 7 E 9 R 10 R 12 R 14 S 15 E 17 E 19 E 21 S 23 S 26 R 27 R 34a S )-91012131421222324252627323334 34a-Hexadecahydro-927-Dihydroxy-3-[(1 R ) -2 -[(1 S 3 R 4 R ) -4- Hydroxy-3-methoxycyclohexyl] -1-methylethyl] -1021-Dimethoxy-6812142026-Hexamethyl-2327-Epoxy- 3 H -Pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclohentriacontine-15112829 (4 H 6 H 31 H ) -Pentone. Seine molekulare Formel ist c ₅₁ H ₇₉ NEIN ₁₃ und sein Molekulargewicht beträgt 914,2. Die strukturelle Formel von Sirolimus wird wie folgt dargestellt.

Sirolimus ist ein weißes bis weißes Pulver und in Wasser unlöslich, aber frei löslich in Benzylalkohol-Chloroformaceton und Acetonitril.

Rapamune ist für die Verabreichung als orale Lösung verfügbar, die 1 mg/ml Sirolimus enthält. Rapamune ist auch als eine tabsarische dreieckige Tablette mit 0,5 mg Sirolimus als weiße dreieckige Tablette mit 1 mg Sirolimus und als dreieckig geformte Tablette gelb-zu-Bege-Tablette erhältlich.

Die inaktiven Inhaltsstoffe in der oralen Rapamune -Lösung sind Phosal 50 pg ^® (Phosphatidylcholin-Propylenglykolmono- und Di-Glyceride Ethanol Soja-Fettsäuren und Ascorbyl-Palmitat) und Polysorbat 80. Rapamune Mundlösung enthält 1,5%- 2,5% Ethanol.

Die inaktiven Inhaltsstoffe in Rapamune -Tabletten umfassen Saccharose -Lactose -Polyethylenglykol 8000 Calciumsulfat Mikrokristalline Cellulose Pharmazeutische Glaze Talk Titanium Dioxid Magnesium Stearat povidon poloxamer 188 Polyethylenglycol 20000 Glycerylmonolate carnaiber cartnaubarter carnautzaute carnautzaute Waxte Cartnaubautze Waxe dl -Alpha tocopherol und andere Zutaten. Die 0,5 mg- und 2 mg -Dosierungsfestigkeiten enthalten auch gelbes Eisenoxid (Eisen) und braunes Eisen (Eisen) Oxid.

Uusses für Rapamin

Prophylaxe der Organabstoßung bei der Nierentransplantation

Rapamune (Sirolimus) ist für die Prophylaxe der Organabstoßung bei Patienten im Alter von 13 Jahren oder älterer Nierentransplantationen angezeigt.

Bei Patienten mit niedrig bis mittelmunologischer Risiko Es wird empfohlen, dass Rapamune zunächst in einem Regime mit Cyclosporin und Kortikosteroiden verwendet wird. Cyclosporin sollte 2 bis 4 Monate nach der Transplantation zurückgezogen werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Bei Patienten mit hochimmunologischem Risiko (definiert als schwarze Empfänger und/oder wiederholte Empfänger von Nierentransplantaten, die aus immunologischen Gründen ein früheres Allotransplantat verloren haben Dosierung und Verwaltung Klinische Studien ].

Einschränkungen der Verwendung bei der Nierentransplantation

Der Entzug von Cyclosporin-Entzug wurde bei Patienten mit akuter Abstoßung oder Gefäßabstoßung vor dem Cyclosporin-Entzug nicht untersucht Klinische Studien ].

Bei Patienten mit hochimmunologischem Risiko Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune in Kombination mit Cyclosporin und Kortikosteroiden wurde nicht mehr über ein Jahr untersucht. Daher sollten nach den ersten 12 Monaten nach der Transplantation alle Anpassungen am immunsuppressiven Regime auf der Grundlage des klinischen Status des Patienten berücksichtigt werden [siehe Klinische Studien ].

Bei pädiatrischen Patienten Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune wurde bei Patienten nicht festgestellt <13 years old or in pediatric ( <18 years) renal transplant patients considered at high-immunologic risk [see Nebenwirkungen Klinische Studien ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von wieder Die Verwendung von Rapamune ohne Cyclosporin wurde bei Nierentransplantationspatienten nicht festgelegt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Umwandlung von Calcineurin -Inhibitoren in Rapamune In der Erhaltung wurden Nierentransplantationspatienten nicht festgelegt [siehe Klinische Studien ].

Behandlung von Patienten mit Lymphangioleiomyomatose

Rapamune (Sirolimus) ist für die Behandlung von Patienten mit Lymphangioleiomyomatose (LAM) angezeigt.

Dosierung für Rapamin

Rapamune soll einmal täglich konsequent mit oder ohne Nahrung oral verabreicht werden [siehe Therapeutische Arzneimittelüberwachung Klinische Pharmakologie ].

Tabletten sollten nicht zerquetscht oder geteilt werden. Patienten, die die Tabletten nicht einnehmen können, sollten die Lösung verschrieben und in ihrer Verwendung unterrichtet werden.

Allgemeine Dosierung für Nierentransplantationspatienten

Die anfängliche Dosis von Rapamune sollte so bald wie möglich nach der Transplantation verabreicht werden. Es wird empfohlen, 4 Stunden nach Verabreichung von Cyclosporin -Mundlösung (modifiziert) und oder/cyclosporinkapseln (modifiziert) zu werden [siehe modifiziert) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Häufige Rapamune-Dosisanpassungen basierend auf nicht stationären Sirolimus-Konzentrationen können zu Überdosierung oder Unterdosierung führen, da Sirolimus eine lange Halbwertszeit hat. Sobald die Rapamune -Wartungsdosis angepasst ist, sollten die Patienten die neue Erhaltungsdosis mindestens 7 bis 14 Tage fortsetzen, bevor die Dosierungsanpassung bei der Konzentrationsüberwachung weitergegeben wird. Bei den meisten Patienten können Dosisanpassungen auf einfachem Anteil basieren: Neue Rapamune -Dosis = Stromdosis X (Zielkonzentration/Stromkonzentration). Eine Ladendosis sollte zusätzlich zu einer neuen Wartungsdosis berücksichtigt werden, wenn die Sirolimus -Trog -Konzentrationen erhöht werden müssen: Rapamune -Ladendosis = 3 x (neue Wartungsdosis für Wartungsdosis -Strömungsdosis). Die maximale Rapamune -Dosis, die an einem Tag verabreicht wird, sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn eine geschätzte tägliche Dosis aufgrund der Zugabe einer Ladedosis 40 mg überschreitet, sollte die Ladedosis über 2 Tage verabreicht werden. Sirolimus -Trog -Konzentrationen sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach einer Ladedosis überwacht werden.

Es wurde gezeigt, dass zwei Milligramm (2 mg) Rapamune -Mundlösung klinisch zu 2 mg Rapamune -Tabletten entspricht. Daher sind in dieser Dosis diese beiden Formulierungen austauschbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob höhere Dosen der oralen Rapamune-Lösung klinisch äquivalent zu höheren Dosen von Rapamune-Tabletten von MG-to-Mg sind [siehe Klinische Pharmakologie ].

Nierentransplantationspatienten mit niedrig bis mittelmunologischer Risiko

Rapamin- und Cycloversporin -Pause -Therapie

Für wieder Nierentransplantationspatienten Es wird empfohlen, dass Rapamune Mundlösung und Tabletten zunächst in einem Regime mit Cyclosporin und Kortikosteroiden verwendet werden. Eine Ladendosis von Rapamune -Äquivalent zu dreimaliger Wartungsdosis sollte verabreicht werden, d. H. Eine tägliche Wartungsdosis von 2 mg sollte eine Lastdosis von 6 mg vorausgehen. Die Überwachung der therapeutischen Arzneimittel sollte verwendet werden, um die Sirolimus-Arzneimittelkonzentrationen innerhalb des Zielbereichs beizubehalten [siehe Therapeutische Arzneimittelüberwachung ].

Rapamune nach Cyclosporinentzug

2 bis 4 Monate nach der Transplantation sollte Cyclosporin über 4 bis 8 Wochen schrittweise abgesetzt werden, und die Rapamune-Dosi Therapeutische Arzneimittelüberwachung ]. Because cyclosporine inhibits the metabolism Und transport of sirolimus sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless the Rapmune dose is increased [see Klinische Pharmakologie ].

Nierentransplantationspatienten mit hohem Immunologischen Risiko

Bei Patienten mit hochimmunologischem Risiko wird empfohlen, in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation Rapamune in Kombination mit Cyclosporin und Kortikosteroiden zu verwenden [siehe Klinische Studien ]. Die Sicherheit und Wirksamkeit von this combination in high-immunologic risk patients has not been studied beyond the first 12 months. Therefore after the first 12 months following transplantation any adjustments to the immunosuppressive regimen should be considered on the basis of the clinical status of the patient.

Für patients receiving Rapmune with cyclosporine Rapmune therapy should be initiated with a loading dose of up to 15 mg on day 1 post-transplantation. Beginning on day 2 an initial maintenance dose of 5 mg/Tag should be given. A trough level should be obtained between days 5 Und 7 Und the daily dose of Rapmune should thereafter be adjusted [see Therapeutische Arzneimittelüberwachung ].

Die Startdosis Cyclosporin sollte in geteilten Dosen bis zu 7 mg/kg/Tag betragen, und die Dosi Therapeutische Arzneimittelüberwachung ]. Prednisone should be administered at a minimum of 5 mg/Tag.

Eine Antikörperinduktionstherapie kann angewendet werden.

Dosierung bei Patienten mit Lymphangioleiomyomatose

Für patients with lymphangioleiomyomatosis the initial Rapmune dose should be 2 mg/Tag. Sirolimus whole blood trough concentrations should be measured in 10-20 days with dosage adjustment to maintain concentrations between 5-15 ng/mL [see Therapeutische Arzneimittelüberwachung ].

Bei den meisten Patienten können Dosisanpassungen auf einfachem Anteil basieren: Neue Rapamune -Dosis = Stromdosis X (Zielkonzentration/Stromkonzentration). Häufige Rapamune-Dosisanpassungen basierend auf nicht stationären Sirolimus-Konzentrationen können zu Überdosierung oder Unterdosierung führen, da Sirolimus eine lange Halbwertszeit hat. Sobald die Rapamune -Wartungsdosis angepasst ist, sollten die Patienten die neue Erhaltungsdosis mindestens 7 bis 14 Tage fortsetzen, bevor die Dosierungsanpassung bei der Konzentrationsüberwachung weitergegeben wird. Sobald eine stabile Dosis erreicht ist, sollte die Überwachung der therapeutischen Arzneimittel mindestens alle drei Monate durchgeführt werden.

Therapeutische Arzneimittelüberwachung

Die Überwachung von Sirolimus -Trog -Konzentrationen wird für alle Patienten empfohlen, insbesondere bei Patienten, die bei Patienten ≥ 13 Jahre, die bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung weniger als 40 kg wiegen, bei Patienten mit einer Veränderung der Rapamune -Dosierungsform und während der gleichzeitigen Verabreichung von starken CYP3A -Induktoren und Inhibitoren [siehe [siehe [siehe [siehe gleich) verabreicht werden, wird bei Patienten, die bei Patienten mit Leber beeinträchtigen, eine Veränderung des Arzneimittelstoffs bei Patienten haben, die weniger als 40 kg wiegen. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Die Überwachung der therapeutischen Arzneimittel sollte nicht die einzige Grundlage für die Anpassung der Rapamune -Therapie sein. Auf klinische Anzeichen/Symptome der Gewebebiopsie und Laborparameter sollte sorgfältig beachtet werden.

In Kombination mit Cyclosporin-Sirolimus-Trog-Konzentrationen sollten innerhalb des Zielbereichs aufrechterhalten werden [siehe Klinische Studien Klinische Pharmakologie ]. Following cyclosporine withdrawal in transplant patients at low-to moderate-immunologic risk the target sirolimus trough concentrations should be 16 to 24 ng/mL for the first year following transplantation. Thereafter the target sirolimus concentrations should be 12 to 20 ng/mL.

Die oben empfohlenen 24-Stunden-Trogkonzentrationsbereiche für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden. Derzeit werden in der klinischen Praxis die Sirolimus -Vollblutkonzentrationen sowohl durch chromatographische als auch durch Immunoassay -Methoden gemessen. Da die gemessenen Sirolimus -Vollblutkonzentrationen von Sirolimus von der Art des verwendeten Assays abhängen, sind die von diesen verschiedenen Methoden erhaltenen Konzentrationen nicht austauschbar [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ]. Adjustments to the targeted range should be made according to the assay utilized to determine sirolimus trough concentrations. Since results are assay Und laboratory dependent Und the results may change over time adjustments to the targeted therapeutic range must be made with a detailed knowledge of the site-specific assay used. Therefore communication should be maintained with the laboratory performing the assay. A discussion of different assay methods is contained in Clinical Therapeutics Volume 22 Supplement B April 2000 [see Referenzen ].

Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Die anfängliche Dosierung bei Patienten ≥ 13 Jahre, die weniger als 40 kg wiegen ² /Tag. Die Ladedosis sollte 3 mg/m betragen ² .

Patienten mit Leberbehinderung

Es wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung um etwa ein Drittel und bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung um etwa eine Hälfte zu verringern. Es ist nicht erforderlich, die Rapamune -Ladedosis zu ändern [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie ].

Patienten mit Nierenbehinderung

Dosierung adjustment is not needed in patients with impaired renal function [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Anweisungen zur Verdünnung und Verabreichung von Rapamune Orallösung

Die mernende orale Dosisspritze sollte verwendet werden, um die vorgeschriebene Menge an Rapamune -Mundlösung aus der Flasche zurückzuziehen. Entleeren Sie die richtige Menge Rapamune von der Spritze in nur einem Glas- oder Plastikbehälter, das mindestens zwei (2) Unzen (1/4 Tasse 60 ml) Wasser oder Orangensaft hält. Für die Verdünnung sollten keine anderen Flüssigkeiten einschließlich Grapefruitsaft verwendet werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ]. Stir vigorously Und drink at once. Refill the container with an additional volume [minimum of four (4) ounces (1/2 cup 120 mL)] of water or orange juice stir vigorously Und drink at once.

Die orale Rapamune-Lösung enthält Polysorbat 80, von denen bekannt ist, dass sie die Geschwindigkeit der DI-(2-Ethylhexyl) phthalat (DEHP) -Extraktion aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte während der Vorbereitung und Verabreichung von Rapamune -Mundlösung berücksichtigt werden. Es ist wichtig, dass diese Empfehlungen genau befolgt werden.

Wie geliefert

Dosierung Fürms And Strengths

Radamin orale Seele

• 60 mg pro 60 ml in Bernsteinglasflasche.

Radimin -Tabletten

• 0,5 mg Tan-dreieckige Tabletten mit Rapamune mit 0,5 mg auf einer Seite.
• 1 mg weiße dreieckige Tabletten mit Rapamune 1 mg auf einer Seite.
• 2 mg Dreiecksform-Tabletten mit gelb-zu-be-an-Zeige mit Rapamune auf der einen Seite.

Lagerung und Handhabung

Da Rapamune nicht durch die Haut absorbiert wird, gibt es keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen. Wenn jedoch ein direkter Kontakt der oralen Lösung mit der Haut oder der Augen auftritt, waschen Sie die Haut gründlich mit Seife und Wasser; Augen mit einfachem Wasser ausspülen.

Verwenden Sie Rapamune nach dem Ablaufdatum nicht. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.

Radamin orale Seele

Jeder Rapamune Oral Solution Carton NDC 0008-1030-06 enthält eine 20-ml-Füllung (20 ml Füllung) Bernsteinflasche Sirolimus (Konzentration von 1 mg/ml) Ein oraler Spritzenadapter für die Einrichtung in den Hals der Flasche ausreichende Einweg-Mundspritzen (Amber-Farbe) und Kappen für die tägliche Dosierung und eine Tragetasche.

Radamin orale Seele bottles should be stored protected from light Und refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Once the bottle is opened the contents should be used within one month. If necessary the patient may store the bottles at room temperatures up to 25°C (77°F) for a short period of time (e.g. not more than 15 days for the bottles).

Eine Spritze (Bernsteinfarbe) und eine Kappe werden zur Dosierung vorgesehen, und das Produkt kann maximal 24 Stunden bei Raumtemperaturen bis zu 25 ° C (77 ° F) oder bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) aufbewahrt werden. Die Spritze sollte nach einem Gebrauch verworfen werden. Nach der Verdünnung sollte die Herstellung sofort verwendet werden.

Radamin orale Seele provided in bottles may develop a slight haze when refrigerated. If such a haze occurs allow the product to stUnd at room temperature Und shake gently until the haze disappears. The presence of this haze does not affect the quality of the product.

Radimin -Tabletten

Radimin -Tabletten are available as follows:

• NDC 0008-1040-05 0,5 mg taneckige dreieckige Tabletten mit Rapamune 0,5 mg auf einer Seite; Flasche mit 100 Tabletten.
• NDC 0008-1040-10 0,5 mg tanse dreieckige Tabletten mit Rapamune mit 0,5 mg auf einer Seite; in redipak ^® Kartons mit 100 Tabletten (10 Blasenkarten mit jeweils 10 Tabletten).
• NDC 0008-1041-05 1 mg weiße dreieckige Tabletten mit Rapamune 1 mg auf einer Seite; Flasche mit 100 Tabletten.
• NDC 0008-1041-10 1 mg weiße dreieckige Tabletten mit Rapamune 1 mg auf einer Seite; in redipak ^® Kartons mit 100 Tabletten (10 Blasenkarten mit jeweils 10 Tabletten).
• NDC 0008-1042-05 2 mg gelb bis begege dreieckige Tabletten mit Rapamune 2 mg auf einer Seite; Flasche mit 100 Tabletten.

Radimin -Tabletten should be stored at 20°C to 25°C [USP Controlled Room Temperature] (68°F to 77°F). Use cartons to protect blister cards Und strips from light. Dispense in a tight light-resistant container as defined in the USP.

Verteilt von Wyeth Pharmaceuticals LLC Eine Tochtergesellschaft von Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Überarbeitet: August 2022.

Nebenwirkungen for Rapmune

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert.

• Erhöhte Anfälligkeit für Infektionslymphom und Malignität [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Überschüssige Mortalität Transplantatverlust und Thrombose der Leberarterie bei Lebertransplantationspatienten [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Bronchiale anastomotische Dehiszenz bei Lungentransplantationspatienten [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Peeling Dermatitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Angioödem [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Flüssigkeitsansammlung und Beeinträchtigung der Wundheilung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hypertriglyceridämie Hypercholesterinämie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Rückgang der Nierenfunktion in der langfristigen Kombination von Cyclosporin mit Rapamune [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Proteinurie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Interstitielle Lungenerkrankung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induzierte HUS/TTP/TMA [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Embryo-Fetal-Toxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Männliche Unfruchtbarkeit [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Die häufigsten (≥ 30%) Nebenwirkungen, die bei Rapamune in klinischen Studien zur Organabstoßungsprophylaxe bei Empfängern der Nierentransplantation beobachtet wurden Thrombozytopenie.

Oxybutin klebt auf 5 mg Tablette

Die häufigsten (≥ 20%) unerwünschten Reaktionen, die in der klinischen Studie zur Behandlung von LAM beobachtet wurden, sind: Stomatitis Durchfallbauchschmerzen Übelkeit Nasopharyngitis Akne -Brustschmerzen periphere Ödeme obere Atemwege -Infektion mit Kopfschmerzen Myalgie und Hypercholesterin.

Die folgenden nachteiligen Reaktionen führten zu einer Abnahmerate von> 5% in klinischen Studien zur Nierentransplantationsprophylaxe: Kreatinin erhöhte Hypertriglyceridämie und TTP. Bei Patienten mit LAM mit 11% der Probanden wurden aufgrund unerwünschter Reaktionen ohne einzige nachteilige Reaktion eingestellt, was zum Absetzen von mehr als einem Patienten mit Rapamune führte.

Klinische Studien Experience In Prophylaxis Of Organ Rejection Following Nierentransplantationation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Radamin orale Seele for the prevention of organ rejection following renal transplantation were assessed in two rUndomized double-blind multicenter controlled trials [see Klinische Studien ]. The safety profiles in the two studies were similar.

Die Inzidenz unerwünschter Reaktionen in der randomisierten doppelblinden multizentrischen placebokontrollierten Studie (Studie 2), in der 219 Patienten mit Nierentransplantation eine Rapamune-Mundlösung erhielten, 2 mg/Tag 208 erhielt Rapamune Orallösung 5 mg/Tag und 124 empfangene Placebo sind in Tabelle 1 unten dargestellt. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 46 Jahren (Bereich 15 bis 71 Jahre). Die Verteilung betrug 67%männlich und die Zusammensetzung nach Rasse betrug: weiß (78%) schwarz (11%) asiatischer (3%) Hispanic (2%) und andere (5%). Alle Patienten wurden mit Cyclosporin und Kortikosteroiden behandelt. Die in der folgenden Tabelle vorgestellten Daten (≥ 12 Monate nach der Transplantation) zeigen die nachteiligen Reaktionen, die in mindestens einer der Rapamune-Behandlungsgruppen mit einer Inzidenz von ≥ 20%auftraten.

Das Sicherheitsprofil des Tablets unterschieden sich nicht von der der oralen Lösungsformulierung [siehe Klinische Studien ].

Im Allgemeinen waren unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rapamune von Dosis/Konzentration abhängig. Obwohl eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg mit einer Ladendosis von 15 mg sicher und wirksam für Nierentransplantationspatienten festgestellt werden konnte, konnte kein Wirksamkeitsvorteil festgelegt werden. Patienten, die 2 mg Rapamune -orale Lösung pro Tag erhielten, zeigten ein insgesamt besseres Sicherheitsprofil als Patienten, die pro Tag 5 mg Rapamune -Mundlösung erhielten.

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in einer klinischen Studie eines Arzneimittels in den klinischen Studien desselben oder eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in der Praxis beobachteten Raten nicht direkt mit den Raten verglichen werden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥ 20% bei mindestens einer der Rapamune-Behandlungsgruppen in einer Studie zur Prophylaxe der Organabstoßung nach Nierentransplantation (%) ≥ 12 Monate nach der Transplantation (Studie 2)***

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden weniger häufig angegeben (≥3%, jedoch jedoch <20%)

Körper als Ganzes - Sepsis Lymphocele Herpes Zoster Herpes simplex.

Kardiovaskulär - Venöser Thromboembolie (einschließlich Lungenembolie, Tachykardie tiefe venöse Thrombose.

Verdauungssystem - Stomatitis.

Hämatologisches und lymphatisches System - Thrombotisches thrombozytopenisches Purpura/Hämolytische urämische Syndrom (TTP/Hus) Leukopenie.

Metabolisch/Ernährung - Eine abnormale Heilung erhöhte die Hypokaliämie von Laktikdehydrogenase (LDH) Hypokaliämie mellitus.

Muskuloskelettales System - Knochennekrose.

Atmungssystem - Lungenentzündung Epistaxis.

Haut - Melanom -Plattenepithelkarzinom -Basalzellkarzinom.

Urogenitalsystem - Pyelonephritis Rückgang der Nierenfunktion (Kreatinin erhöht) in langfristiger Kombination von Cyclosporin mit Rapamune [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Eierstockzysten Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie).

Weniger häufig ( <3%) occurring adverse reactions includeD: lymphoma/post-transplant lymphoproliferative disorder mycobacterial infections (including M. Tuberkulose ) Pankreatitis Cytomegalovirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus.

Erhöhter Serumcholesterinspiegel und Triglyceride

Die Verwendung von Rapamune bei Nierentransplantationspatienten war mit einem erhöhten Serumcholesterinspiegel und Triglyceriden verbunden, die möglicherweise behandelt werden müssen.

In den Studien 1 und 2 bei De -novo -Nierentransplantationspatienten, die die Studie mit dem Fasten des gesamten Serumcholesterins begannen <200 mg/dL or fasting total serum triglycerides <200 mg/dL there was an increased incidence of hypercholesterolemia (fasting serum cholesterol> 240 mg/dl) oder Hypertriglyceridämie (Fastenserumtriglyceride> 500 mg/dl) bei Patienten, die sowohl Rapamune 2 mg als auch Rapamune 5 mg im Vergleich zu Azathioprin- und Placebo -Kontrollpersonen erhalten.

Bei 42-52% der Patienten, die in die Rapamune-Arme der Studien 1 und 2 eingeschlossen waren, war die Behandlung einer neu auftretenden Hypercholesterinämie mit lipidsenkenden Wirkstoffen erforderlich, verglichen mit 16% der Patienten im Placebo-Arm und 22% der Patienten im Azathioprinarm. In anderen Rapamune-Nierentransplantationsstudien mussten bis zu 90% der Patienten eine Behandlung bei Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie mit Anti-Liquid-Therapie (z. B. Fibrate) behandelt. Trotz des Anti-Liquid-Managements hatten bis zu 50% der Patienten den Cholesterinspiegel des Nüchternserums> 240 mg/dl und Triglyceride über den empfohlenen Zielspiegel [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Abnormale Heilung

Abnormale Heilungsereignisse nach einer Transplantationsoperation umfassen faszielle Dehiszenz -Inzisionshernie und Anastomose -Störung (z. B. Wundgefäßländerleiter -Harnwegs -Biliar).

Malignitäten

Tabelle 2 unten fasst die Inzidenz von Malignitäten in den beiden kontrollierten Studien (Studien 1 und 2) zur Vorbeugung einer akuten Ablehnung zusammen [siehe Klinische Studien ].

Nach 24 Monaten (Studie 1) und 36 Monaten (Studie 2) nach der Transplantation gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Tabelle 2: Inzidenz (%) der Malignitäten in Studie 1 (24 Monate) und Studie 2 (36 Monate) nach der Transplantation*†

Rapamune nach Cyclosporinentzug

Die Inzidenz unerwünschter Reaktionen wurde durch 36 Monate in einer randomisierten multizentrischen kontrollierten Studie (Studie 3) bestimmt Klinische Studien ]. All patients were treated with corticosteroids. The safety profile prior to rUndomization (start of cyclosporine withdrawal) was similar to that of the 2 mg Rapmune groups in Studies 1 Und 2.

Nach Randomisierung (nach 3 Monaten) hatten Patienten mit Cyclosporin aus ihrer Therapie höhere Inzidenzen der folgenden Nebenwirkungen: abnormale Leberfunktionstests (einschließlich erhöhter AST/SGOT und erhöhter ALT/SGPT) -Hypokaliämie -Thrombozytopenie und abnormale Heilung. Umgekehrt war die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die auf Cyclosporin blieben, höher als bei Patienten, bei denen Cyclosporin aus der Therapie entnommen wurde: Hypertonie -Cyclosporin -Toxizität erhöhte die kreatinin -abnormale Nierenfunktion toxische Nephropathie -Ödeme Hyperkalämie Hyperuricämie und Gumhyperplasien. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck verbesserte sich nach dem Entzug von Cyclosporin signifikant.

Malignitäten

Die Inzidenz von Malignitäten in Studie 3 [siehe Klinische Studien ] ist in Tabelle 3 dargestellt.

In Studie 3 war die Inzidenz von Lymphom/Lymphoproliferativerkrankungen in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die allgemeine Inzidenz von Malignität war bei Patienten, die Rapamune plus Cyclosporin erhielten, höher als bei Patienten, bei denen Cyclosporin entnommen wurde. Schlussfolgerungen zu diesen Unterschieden in der Inzidenz von Malignität konnten nicht gezogen werden, da Studie 3 nicht so konzipiert war, dass Malignitätsrisikofaktoren die Probanden auf Malignität systematisch untersuchen. Darüber hinaus hatten mehr Patienten im Rapamune mit der Cyclosporin-Gruppe eine Vorverpflanzungsanamnese mit Hautkarzinom.

Tabelle 3: Inzidenz (%) der Malignitäten in Studie 3 (Cyclosporinentzugsstudie) 36 Monate nach der Transplantation*†

Hochimmunologische Risiko-Nierentransplantationspatienten

Die Sicherheit wurde bei 224 Patienten bewertet, die mindestens eine Dosis Sirolimus mit Cyclosporin erhielten [siehe Klinische Studien ]. Overall the incidence Und nature of adverse reactions was similar to those seen in previous combination studies with Rapmune. The incidence of malignancy was 1.3% at 12 months.

Umwandlung von Calcineurin -Inhibitoren in Rapamune in der Wartung der Nierentransplantationspopulation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Umwandlung von Calcineurin -Inhibitoren in Rapamune in maintenance renal transplant population have not been established [see Klinische Studien ]. In a study evaluating the safety Und efficacy of Umwandlung von Calcineurin -Inhibitoren in Rapamune (initial target sirolimus concentrations of 12-20 ng/mL Und then 8-20 ng/mL by chromatographic assay) in maintenance renal transplant patients enrollment was stopped in the subset of patients (n = 87) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/min. There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia acute rejection graft loss Und death in this stratum of the Rapmune treatment arm.

Die Untergruppe von Patienten mit einer glomerulären Basis-Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min hatte nach der Randomisierung 2 Jahre Nachuntersuchung. In dieser Population betrug die Lungenentzündungsrate 25,9% (15/58) gegenüber 13,8% (4/29) Transplantatverlust (ohne den Tod mit funktionierender Transplantatverlust) 22,4% (13/58) gegen 31,0% (9/29) und die Todesgruppe von 15,5% (9/58) gegen 3,4% (1/29).

In der Untergruppe von Patienten mit einer glomerulären Basis -Filtrationsrate von mehr als 40 ml/min war kein Nutzen mit der Umwandlung hinsichtlich der Verbesserung der Nierenfunktion und einer stärkeren Inzidenz von Proteinurie im Rapamune -Umwandlungsarm verbunden.

Insgesamt in dieser Studie wurde mit 2: 1-Randomisierungsschema ein 5-facher Anstieg der Berichte über Tuberkulose bei Sirolimus 2,0% (11/551) und dem Komparator von 0,4% (1/273) beobachtet.

In einer zweiten Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit der Umwandlung von Tacrolimus zu Rapamune 3 bis 5 Monate nach der Kidney-Transplantation bewertet wird Diabetes mellitus wurde nach Umwandlung in Rapamune beobachtet. Es gab auch keinen Nutzen in Bezug auf die Nierenfunktion und eine größere Inzidenz von Proteinurie wurde nach Umwandlung in Sirolimus beobachtet [(siehe) (siehe Klinische Studien )].

Pädiatrische Nierentransplantationspatienten

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten klinischen Studie in pädiatrischer ( <18 years of age) renal transplant patients considered at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes Und/or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy [see Klinische Studien ]. The use of Rapmune in combination with calcineurin inhibitors Und corticosteroids was associated with a higher incidence of deterioration of renal function (creatinine increased) compared to calcineurin inhibitor-based therapy serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides Und cholesterol) Und Harnwegsinfektions.

Patienten mit Lymphangioleiomyomatose

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten Studie mit 89 Patienten mit Lymphangioleiomyomatose bewertet. 46 wurden mit Rapamune behandelt [siehe Klinische Studien ]. The adverse drug reactions observed in this trial were consistent with the known safety profile for renal transplant patients receiving Rapmune with the addition of weight decreased which was reported at a greater incidence with Rapmune when compared to placebo. Adverse reactions occurring at a frequency of ≥20% in the Rapmune treatment group Und greater than placebo include stomatitis Durchfall abdominal pain Brechreiz nasopharyngitis Akne Brustschmerzen peripheral edema Infektion der oberen Atemwege Kopfschmerzen Schwindel myalgia Und hypercholesterolemia.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Rapamune bei Transplantationspatienten nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Körper als Ganzes - Lymphödem.
• Kardiovaskulär - Perikarderguss (einschließlich hämodynamisch signifikanter Ergüsse und Tamponade, die Intervention bei Kindern und Erwachsenen erfordern) und Flüssigkeitsakkumulation.
• Verdauungssystem - Aszites.
• Hämatologischer/lymphatischer - Pancytopenia Neutropenie .
• Hepatobiliärstörungen - Hepatotoxizität einschließlich tödlicher Lebernekrose mit erhöhten Sirolimus -Trog -Konzentrationen.
• Immunsystem - Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer/anaphylaktoid -Reaktionen Angioödeme und Überempfindlichkeitsvaskulitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Infektionen - Tuberkulose. Bei Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Rapamune erhielten, wurde BK -Virus -assoziiertes Nephropathie beobachtet. Diese Infektion kann mit schwerwiegenden Ergebnissen verbunden sein, einschließlich einer sich verschlechternden Nierenfunktion und Nierentransplantatverlust. Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), manchmal tödlich, wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva einschließlich Rapamune behandelt wurden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Clostridium difficile enterocolitis.
• Metabolisch/Ernährung - Leberfunktionstest abnormale AST/SGOT erhöhte ALT/SGPT erhöhte Hypophosphatämie -Hyperglykämie -Diabetes mellitus.
• Nervensystem - Hinteres reversibler Enzephalopathie -Syndrom.
• Atemweg - Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschließlich Pneumonitis -Bronchiolitis -Obliterans organisieren Pneumonie [BOOP] und Lungenfibrose) einige tödlich ohne identifizierte infektiöse Ätiologie, bei Patienten, die immunsuppressive Regime einschließlich Rapamune erhielten. In einigen Fällen hat sich die interstitielle Lungenerkrankung beim Absetzen oder einer Dosisreduktion von Rapamune aufgelöst. Das Risiko kann mit zunehmendem Sirolimus -Trog -Konzentration erhöht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]; Lungenblutung; Pleuraerguss; Alveolarproteinose.
• Haut - Neuroendokrines Karzinom der Haut (Merkel -Zellkarzinom) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Peeling dermatitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Urogenital - Nephrotische Syndrom Proteinurie Fokal segmentale Glomerulosklerose Ovarialzysten Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie). Azoospermie wurde unter Verwendung von Rapamune berichtet und wurde in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Rapmune

Sirolimus ist bekannt als Substrat sowohl für Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) als auch für P-Glykoprotein (P-GP). Induktoren von CYP3A4 und P-GP können die Sirolimus-Konzentrationen verringern, während Inhibitoren von CYP3A4 und P-GP die Sirolimus-Konzentrationen erhöhen können.

Verwendung mit Cyclosporin

Es wurde nachgewiesen, dass Cyclosporin-Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-GP die Sirolimus-Konzentrationen erhöhen, wenn sie mit Sirolimus gemeinsam verabreicht wurde. Um die Wirkung dieser Wechselwirkung mit Cyclosporin zu verringern, wird empfohlen, 4 Stunden nach Verabreichung der oralen Cyclosporin -Lösung (modifiziert) und/oder Cyclosporinkapseln (modifiziert) eingenommen zu werden. Wenn Cyclosporin aus der Kombinationstherapie mit Rapamune -höheren Rapamune -Dosen entnommen wird Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Starke Induktoren und starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-GP

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Sirolimus mit starken Induktoren (z. B. Rifampin-Rifabutin) und starken Inhibitoren (z. B. Ketoconazol Voriconazol ITraconazol Erythromycin Telithromycin Clarithromycin) von CYP3A4 und P-GP. Alternative Wirkstoffe mit geringerem Interaktionspotential mit Sirolimus sollten berücksichtigt werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ].

Grapefruitsaft

Da der Grapefruitsaft den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Sirolimus hemmt, darf er nicht zur Verdünnung von Rapamune eingenommen werden [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ].

Schwache und mittelschwere Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und P-GP

Vorsicht walten lassen, wenn Sie Sirolimus mit Medikamenten oder Wirkstoffen verwenden, die Modulatoren von CYP3A4 und P-GP sind. Die Dosierung von Rapamune und/oder dem koadministerierten Arzneimittel muss möglicherweise angepasst werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

• Medikamente, die die Blutkonzentrationen von Sirolimus erhöhen könnten:
• Medikamente und andere Mittel, die die Sirolimus -Konzentrationen verringern könnten: Carbamazepin -Phenobarbital -Phenytoin -Rifapentin St. Johns Würze (Hypericum Perforatum)
• Medikamente mit Konzentrationen, die zunehmen könnten, wenn sie mit Rapamune verabreicht werden: Verapamil

Warnungen für Rapmune

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorspannungen für Rapmune

Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Lymphomen

Eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Lymphom und anderen Malignitäten, insbesondere der Haut, kann auf eine Immunsuppression zurückzuführen sein. Die in den Studien 1 und 2 beobachteten Lymphom-/Lymphoproliferationserkrankungen betrugen 0,7-3,2% (für mit Rapamune behandelte Patienten) gegenüber 0,6-0,8% (Azathioprin und Placebo-Kontrolle) [siehe Nebenwirkungen ]. Oversuppression of the immune system can also increase susceptibility to infection including opportunistic infections such as Tuberkulose Tödliche Infektionen und Sepsis. Nur Ärzte, die bei der immunsuppressiven Therapie und zur Behandlung von Organtransplantationspatienten erlebt wurden, sollten Rapamune zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Patienten verwenden, die Nierentransplantationen erhalten. Patienten, die das Medikament erhalten, sollten in Einrichtungen verwaltet werden, die mit angemessenem Labor und unterstützenden medizinischen Ressourcen ausgestattet und besetzt werden. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte vollständige Informationen für die Nachuntersuchung des Patienten haben.

Lebertransplantation

Verlust überschüssige Sterblichkeitstransplantate und Thrombose der Leberarterie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapmune as immunosuppressive therapy have not been established in liver transplant patients; therefore such use is not recommended. The use of Rapmune has been associated with adverse outcomes in patients following liver transplantation including excess mortality graft loss Und hepatic artery thrombosis (HAT). In a study in wieder Lebertransplantationspatienten Die Verwendung von Rapamune in Kombination mit Tacrolimus war mit übermäßiger Mortalität und Transplantatverlust verbunden (22% in Kombination gegenüber 9% allein bei Tacrolimus). Viele dieser Patienten hatten Hinweise auf eine Infektion zu oder in der Nähe der Todeszeit.

In diesem und einer weiteren Studie in wieder Lebertransplantationspatienten Die Verwendung von Rapamune in Kombination mit Cyclosporin oder Tacrolimus war mit einem Anstieg der Hut (7% in Kombination gegenüber 2% im Kontrollarm) verbunden; Die meisten Hutfälle traten innerhalb von 30 Tagen nach der Transplantation auf und führten die meisten zu Transplantatverlusten oder Tod.

In einer klinischen Studie an stabilen Lebertransplantationspatienten 6-144 Monate nach der Lebertransplantation und des Erhalts eines CNI-basierten Regimes wurde eine erhöhte Anzahl von Todesfällen in der Gruppe beobachtet, die in ein Rapamune-basierter Regime umgewandelt wurde, im Vergleich zu der Gruppe, die auf einem CNI-basierten Regime weitergeführt wurde, obwohl der Unterschied nicht statistisch signifikant (NULL,8% gegen 1,4%) [Schauen) [Schicht) [) [) [) [) [) [) [) [Schicht) [) [) [) [) [) [) [) [) Klinische Studien ].

Lungentransplantation - Bronchialanastomotische Dehiszenz

Fälle von am meisten tödlich am tödlichsten Bronchialanastomosen gemeldet wurden in wieder Lungentransplantationspatienten, wenn Rapamune als Teil eines immunsuppressiven Regimes verwendet wurde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapmune as immunosuppressive therapy have not been established in lung transplant patients; therefore such use is not recommended.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer/anaphylaktoid -Reaktionen Angioödeme -Exfoliationsdermatitis und Überempfindlichkeitsvaskulitis wurden mit der Verabreichung von Rapamune in Verbindung gebracht [siehe Nebenwirkungen ].

Angioödem

Rapamune wurde mit der Entwicklung des Angioödems in Verbindung gebracht. Die gleichzeitige Verwendung von Rapamune mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Angioödeme wie Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) -Hemmer (ACE) verursachen, kann das Risiko einer Angioödemer erhöhen. Erhöhte Sirolimus -Spiegel (mit/ohne begleitende ACE -Inhibitoren) können auch Angioödeme potenzieren [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. In some cases the angioedema has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapmune.

Flüssigkeitsansammlung und Beeinträchtigung der Wundheilung

Es gab Berichte über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung bei Patienten, die Rapamune einschließlich Lymphozel und Wunddehiszenz erhielten [siehe Nebenwirkungen ]. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors such as sirolimus have been shown in vitro Hemmung der Produktion bestimmter Wachstumsfaktoren, die die Angiogenese -Fibroblastenproliferation und Gefäßpermeabilität beeinflussen können. Lymphozele Eine bekannte chirurgische Komplikation der Nierentransplantation trat bei Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, signifikant häufiger auf dosisbedingter Weise auf [siehe Nebenwirkungen ]. Appropriate measures should be considered to minimize such complications. Patients with a body mass index (BMI) greater than 30 kg/m ² Kann ein erhöhtes Risiko einer abnormalen Wundheilung aufgrund von Daten aus der medizinischen Literatur ausgesetzt sein.

Es gab auch Berichte über die Flüssigkeitsakkumulation, einschließlich peripherer Ödeme -Lymphödem -Pleura -Ergüsse Aszites und Perikard -Effressionen (einschließlich hämodynamisch signifikanter Ergüsse und Tamponade, die eingriffe bei Kindern und Erwachsenen benötigen) bei Patienten, die Rapamune erhalten.

Hyperlipidämie

Erhöhter Serumcholesterinspiegel und Triglyceride, die eine Behandlung erfordern, traten bei Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden Nebenwirkungen ]. There were increased incidences of hypercholesterolemia (43-46%) Und/or hypertriglyceridemia (45-57%) in patients receiving Rapmune compared with placebo controls (each 23%). The risk/benefit should be carefully considered in patients with established hyperlipidemia before initiating an immunosuppressive regimen including Rapmune.

Jeder Patient, der Rapamune verabreicht wird, sollte auf Hyperlipidämie überwacht werden. Wenn nachgewiesene Interventionen wie Ernährungsübungen und lipidsenkende Wirkstoffe nachgewiesen werden, sollten die Richtlinien des Nationalen Cholesterin-Bildungsprogramms umrissen werden.

In klinischen Studien von Patienten, die Rapamune plus Cyclosporin oder Rapamune nach einem Cyclosporin-Entzug bis zu 90% der Patienten erhielten, mussten eine Behandlung für Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie mit Anti-Liquid-Therapie behandelt werden (z. B. Statine fibriert). Trotz des Anti-Liquid-Managements hatten bis zu 50% der Patienten den Cholesterinspiegel des Nüchternserums> 240 mg/dl und Triglyceride über den empfohlenen Zielwerten. Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune- und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren führte zu unerwünschten Reaktionen wie CPK-Erhöhungen (3%) Myalgie (NULL,7%) und Rhabdomyolyse (3%) (3%) (3%). <1%). In these trials the number of patients was too small Und duration of follow-up too short to evaluate the long-term impact of Rapmune on cardiovascular mortality.

Während der Rapamune -Therapie mit oder ohne Cyclosporin -Patienten sollte auf erhöhte Überwachung überwacht werden Lipide und Patienten verabreichten einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und/oder Fibrat sollte auf die mögliche Entwicklung der Rhabdomyolyse und andere nachteilige Wirkungen überwacht werden, wie in der jeweiligen Markierung für diese Wirkstoffe beschrieben.

Rückgang der Nierenfunktion

Die Nierenfunktion sollte während der gleichzeitigen Verabreichung von Rapamune mit Cyclosporin eng überwacht werden, da eine langfristige Verabreichung der Kombination mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion in Verbindung gebracht wurde. Es wurde festgestellt, dass Patienten, die mit Cyclosporin und Rapamune behandelt wurden, höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere glomeruläre Filtrationsraten im Vergleich zu Patienten mit Cyclosporin und Placebo- oder Azathioprinkontrolle aufwiesen (Studien 1 und 2). Die Rückgangsrate der Nierenfunktion in diesen Studien war bei Patienten, die Rapamune und Cyclosporin erhielten, im Vergleich zu Kontrolltherapien höher.

Eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes einschließlich Absetzen von Rapamune und/oder Cyclosporin sollte bei Patienten mit erhöhten oder zunehmenden Serumkreatininspiegeln berücksichtigt werden. Bei Patienten mit niedrig bis mäßig immunologischer Risiko, die die Kombinationstherapie mit Cyclosporin über 4 Monate nach der Transplantation hinausgeht, sollte nur dann berücksichtigt werden, wenn die Vorteile die Risiken dieser Kombination für die einzelnen Patienten überwiegen. Vorsicht sollte bei der Verwendung von Wirkstoffen (z. B. Aminoglykosiden und Amphotericin B) ausgewiesen werden, von denen bekannt ist, dass sie eine schädliche Wirkung auf die Nierenfunktion haben.

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Rapamune die Wiederherstellung der Nierenfunktion verzögern.

Proteinurie

Eine periodische quantitative Überwachung der Ausscheidung von Harnproteinen wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung der Umwandlung von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) in Rapamune bei Erhaltungsnierentransplantationspatienten 6-120 Monate nach der Transplantation wurde im Vergleich zur CNI-Fortsetzung üblich Klinische Studien Nebenwirkungen ]. Patienten mit der größten Ausscheidung von Harnproteinen vor der Rapamune -Umwandlung waren diejenigen, deren Proteinausscheidung nach der Umwandlung am meisten zunahm. Neue Beginn-Nephrose (nephrotisches Syndrom) wurde auch als Behandlung mit Behandlungsmesser bei 2,2% der Patienten der Rapamune-Umwandlungsgruppe im Vergleich zu 0,4% in der CNI-Fortsetzung der Patientengruppe berichtet. Die Proteinurie des nephrotischen Bereichs (definiert als Protein -zu -Kreatinin -Verhältnis von Harn zu Kreatinin> 3,5) wurde auch bei 9,2% in der Rapamune -Umwandlungsgruppe von Patienten im Vergleich zu 3,7% in der CNI -Continuation -Gruppe von Patienten berichtet. Bei einigen Patienten wurde bei einzelnen Patienten nach Absetzen von Rapamune eine Verringerung des Grades der Ausscheidung des Harnproteins beobachtet. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umwandlung von Calcineurin -Inhibitoren zu Rapamune bei Wartungsnierentransplantationspatienten wurde nicht festgestellt.

Latente Virusinfektionen

Immunsupprimierte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich der Aktivierung von latenten Virusinfektionen. Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie, die bei Nierentransplantationspatienten beobachtet wurde, die Immunsuppressiva einschließlich Rapamune erhalten. Diese Infektion kann mit schwerwiegenden Ergebnissen verbunden sein, einschließlich einer sich verschlechternden Nierenfunktion und Nierentransplantatverlust [siehe Nebenwirkungen ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for BK virus-associated nephropathy. Reduction in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of BK virus-associated nephropathy.

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschließlich Rapamune behandelt wurden, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) manchmal tödlich berichtet. PML präsentiert häufig mit Hemiparese -Apathie -Verwirrung kognitive Mängel und Ataxie. Zu den Risikofaktoren für PML gehören die Behandlung mit Immunsuppressiva und Beeinträchtigung der Immunfunktion. Bei immunsupprimierten Patienten sollten Ärzte PML in der Differentialdiagnose bei Patienten berücksichtigen, die über neurologische Symptome berichten und die Konsultation eines Neurologen klinisch angegeben ist. Es sollte berücksichtigt werden, die Immunsuppression bei Patienten mit PML zu verringern. Bei Transplantationspatienten sollten Ärzte auch das Risiko berücksichtigen, das die Immunsuppression für das Transplantat repräsentiert.

Interstitielle Lungenerkrankung/nicht-infektiöse Pneumonitis

Fälle von interstitieller Lungenerkrankungen [ILD] (einschließlich Pneumonitis -Bronchiolitis -Obliterans, die Pneumonie [BOOP] und Lungenfibrose organisieren) einige tödlich ohne identifizierte infektiöse Ätiologie, bei Patienten, die immunsuppressive Regime erhalten, einschließlich Rapamune. In einigen Fällen wurde die ILD mit pulmonaler Hypertonie (einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie [PAH]) als sekundäres Ereignis berichtet. In einigen Fällen hat sich die ILD beim Absetzen oder einer Dosisreduktion von Rapamune entschlossen. Das Risiko kann mit zunehmender Sirolimus -Konzentration von Sirolimus erhöht werden [siehe Nebenwirkungen ].

De -novo -Verwendung ohne Cyclosporin

Die Sicherheit und Wirksamkeit von wieder Die Verwendung von Rapamune ohne Cyclosporin ist bei Nierentransplantationspatienten nicht festgelegt. In einer multizentrischen klinischen Studie wieder Nierentransplantationspatienten, die mit Rapamune-Mycophenolat-Mofetil-Steroiden (MMF) und einem IL-2-Rezeptorantagonisten behandelt wurden, wiesen signifikant höhere akute Abstoßungsraten und numerisch höhere Sterblichkeitsraten auf, als mit Patienten behandelt, die mit Cyclosporin-MMF-Steroiden und IL-2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden. Ein Nutzen in Bezug auf eine bessere Nierenfunktion war im Behandlungsarm mit nicht erkennbar wieder Verwendung von Rapamune ohne Cyclosporin. Diese Ergebnisse wurden auch in einer ähnlichen Behandlungsgruppe einer anderen klinischen Studie beobachtet.

Erhöhtes Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induzierte hämolytische urämische Syndrom/thrombotische Thrombozytopenische Purpura/thrombotische Mikroangiopathie

Die gleichzeitige Verwendung von Rapamune mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko eines Calcineurin-Inhibitors induzierten, hämolytischen urämischen Syndrom / thrombotischen Thrombozytopenischen Purpura / thrombotischen Mikroangiopathie (HUS / TTP / TMA) [siehe Nebenwirkungen ].

Antimikrobielle Prophylaxe

Fälle von Pneumocystis carinii Bei Transplantationspatienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhalten, wurden Lungenentzündungen berichtet. Daher antimikrobielle Prophylaxe für Pneumocystis carinii Lungenentzündung sollte 1 Jahr nach der Transplantation verabreicht werden.

Cytomegalovirus (CMV) Prophylaxe wird 3 Monate nach der Transplantation empfohlen, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für CMV -Erkrankungen.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Tierstudien und dem Wirkmechanismus [siehe Klinische Pharmakologie ] Rapamune kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. In Tierstudien verursachte Sirolimus eine Embryo-Fetal-Toxizität, wenn sie während der Organogenesezeit bei mütterlichen Expositionen verabreicht wurden, die bei der empfohlenen niedrigsten Startdosis gleich oder weniger als menschliche Expositionen waren. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential, um nicht schwanger zu werden und eine hochwirksame Empfängnisverhütung bei der Verwendung von Rapamune und 12 Wochen nach der Beendigung der Behandlung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Männliche Unfruchtbarkeit

Azoospermie oder Oligospermie können beobachtet werden [siehe Nebenwirkungen Nichtklinische Toxikologie ]. Rapmune is an anti-proliferative drug Und affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Verschiedene Sirolimus -Trog -Konzentration zwischen chromatographischen und Immunoassay -Methoden gemeldet

Derzeit werden in der klinischen Praxis Sirolimus -Vollblutkonzentrationen mit verschiedenen chromatographischen und immunoassay -Methoden gemessen. Die Konzentrationswerte der Patientenprobenproben aus verschiedenen Assays sind möglicherweise nicht austauschbar [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hautkrebsereignisse

Patienten mit immunsuppressive Therapie haben ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs. Die Exposition gegenüber Sonneneinstrahlung und Ultraviolett (UV) -Leuchten sollte durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Breitspektrums Sonnenschutzmittel mit einem hohen Schutzfaktor begrenzt sein [siehe Nebenwirkungen ].

Impfungen

Die Verwendung von lebenden Impfstoffen sollte während der Behandlung mit Rapamune vermieden werden. Live -Impfstoffe können Folgendes umfassen, sind jedoch nicht beschränkt: Masern Mumps Röteln Mundpolio BCG Gelbfieber Varizellen und TY21A Typhoid. Immunsuppressiva kann die Reaktion auf die Impfung beeinflussen. Daher kann während der Behandlung mit Rapamune -Impfung weniger wirksam sein.

Wo man Hefe -Infektionscreme auftragen kann

Wechselwirkung mit starken Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder P-GP

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Rapamune mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-GP (wie Ketoconazol Voriconazol Itraconazol Erythromycin Telithromycin oder Clarithromycin) oder stark Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Cannabidiol -Arzneimittel -Wechselwirkungen

Wenn Cannabidiol und Rapamune gemeinsam verabreicht werden, überwachen Sie die Sirolimus-Blutspiegel und auf unerwünschte Reaktionen, die auf die Sirolimus-Toxizität hinweisen. Eine Dosisreduktion von Rapamune sollte als Bedarf angesehen werden, wenn Rapamune mit Cannabidiol gemeinsam verabreicht wird [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Patientenberatungsinformationen

Beraten Sie den Patienten ihren Familien und ihren Betreuern, das zu lesen Medikamentenhandbuch Und Instructions for Use für die mündliche Lösung und unterstützen Sie sie beim Verständnis des Inhalts. Der vollständige Text der Medikamentenhandbuch Und Instructions for Use Für die orale Lösung werden am Ende des Dokuments nachgedruckt.

Siehe FDA-zugelassene Medikamentenhandbuch und Anweisungen zur Verwendung für die orale Lösung.

Dosierung

Patienten sollten vollständige Dosierungsanweisungen erhalten [siehe von der FDA zugelassen Patienteninformationen ].

Hautkrebsereignisse

Beraten Sie den Patienten, dass die Exposition gegenüber Sonnenlicht und Ultraviolett (UV) durch das Tragen von Schutz begrenzt werden sollte

Kleidung und ein breites Sonnenschutzmittel mit einem hohen Schutzfaktor aufgrund des erhöhten Risikos für Hautkrebs [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwangerschaft und Laktation

Beraten Sie weibliche Patienten über das Fortpflanzungspotential, um nicht während der gesamten Behandlung schwanger zu werden, und 12 Wochen nach der Rapamune -Therapie gestoppt. Rapamune kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er während der Schwangerschaft eingenommen wird. Beraten Sie eine schwangere Frau über das potenzielle Risiko für ihren Fötus. Bevor Sie eine Entscheidung treffen, den Patienten zu stillen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Informieren Sie männliche und weibliche Patienten, dass Rapamune die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Das Etikett dieses Produkts wurde möglicherweise aktualisiert. Aktuelle Informationen zur vollständigen Verschreibung finden Sie unter www.pfizer.com.

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Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt. In einer 86-wöchigen weiblichen Mausstudie in Sirolimus-Dosen 30- bis 120-mal höher als die 2 mg tägliche klinische Dosis (angepasst für die Körperoberfläche) gab es einen statistisch signifikanten Anstieg des malignen Lymphoms bei allen Dosisspiegeln im Vergleich zu Kontrollen. In einer zweiten Mausstudie an Dosierungen, die ungefähr das 3- bis 16-fache der klinischen Dosis (angepasst für die Körperoberfläche angepasst) wurden hepatozelluläres Adenom und Karzinom bei Männern als Sirolimus-bezogen angesehen. In der 104-wöchigen Rattenstudie in Dosierungen, die gleich oder niedriger als die klinische Dosis von 2 mg täglich (angepasst für die Körperoberfläche) waren, gab es keine signifikanten Befunde.

Sirolimus war in der nicht genotoxisch in vitro Bakterieller Reverse -Mutation -Assay Der chinesische Hamster -Ovarzellzellchromosomen -Aberrationstest der Maus -Lymphomzell -Vorwärtsmutationstest oder der vergeblich Maus -Mikronukleus -Assay.

Wenn weibliche Ratten durch orale Gavage mit Sirolimus behandelt und mit unbehandelten Männern gepaart wurden, war die weibliche Fruchtbarkeit bei 0,5 mg/kg (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg auf Körperoberfläche) aufgrund einer verminderten Implantation verringert. Zusätzlich wurden reduzierte Eierstöcke und Gebärmuttergewicht beobachtet. Der NOAEL für weibliche Rattenfruchtbarkeit betrug 0,1 mg/kg (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg).

Wenn männliche Ratten durch orales Gavage mit Sirolimus behandelt und mit unbehandelter Weibchen kombiniert wurden, war die männliche Fruchtbarkeit bei 2 mg/kg verringert (NULL,7-fach die klinische Dosis von 2 mg auf Körperoberfläche). Atrophie der Hoden Epididymide Prostata -Seminifer -Tubuli und reduzierte Spermienzahlen wurden beobachtet. Der NOAEL für männliche Rattenfruchtbarkeit betrug 0,5 mg/kg (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg).

Die testikuläre tubuläre Degeneration wurde auch in einer 4-wöchigen intravenösen Untersuchung von Sirolimus in Affen bei 0,1 mg/kg (1-fach die klinische Dosis von 2 mg auf Körperoberfläche) beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Tierstudien und dem Wirkungsmechanismus kann Rapamune bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden zufügen [siehe Daten Klinische Pharmakologie ]. There are limited data on the use of sirolimus during pregnancy; however these data are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal studies sirolimus was embryo/fetotoxic in rats at sub-therapeutic doses [see Daten ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects Und miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects Und miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% Und 15-20% respectively.

Daten

Tierdaten

Sirolimus überquerte die Plazenta und war für den Conceptus giftig.

In den Studien zur Entwicklung von Rattenembryo-fetalen wurde schwangere Ratten während des Organogenesezeitraums oral verabreicht (Schwangerschaftstag 6-15). Sirolimus produzierte Embryo-Fetal-Letalität bei 0,5 mg/kg (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg auf Körperoberfläche) und verringerte das fetale Gewicht bei 1 mg/kg (5-fach die klinische Dosis von 2 mg). Das No Beobachtete nachteilige Effektniveau (NOAEL) für die fetale Toxizität bei Ratten betrug 0,1 mg/kg (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg). Die mütterliche Toxizität (Gewichtsverlust) wurde bei 2 mg/kg (10-fach die klinische Dosis von 2 mg) beobachtet. Der NOAEL für mütterliche Toxizität betrug 1 mg/kg. In Kombination mit Cyclosporin-Ratten hatten Ratten im Vergleich zu Sirolimus allein eine erhöhte Embryo-Fetal-Mortalität.

In den Studien zur Entwicklung von Kaninchenembryo-fetal wurden schwangere Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese oral verabreicht (Schwangerschaftstag 6-18). Es gab keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung bei Dosen von bis zu 0,05 mg/kg (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg auf Körperoberfläche); Bei Dosen von 0,05 mg/kg und über der Fähigkeit, eine erfolgreiche Schwangerschaft aufrechtzuerhalten, war jedoch beeinträchtigt (d. H. Embryo-Fetal-Abtreibung oder frühe Resorption). Die mütterliche Toxizität (vermindertes Körpergewicht) wurde bei 0,05 mg/kg beobachtet. Der NOAEL für mütterliche Toxizität betrug 0,025 mg/kg (NULL,25-fach die klinische Dosis von 2 mg).

In einer vor- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden schwangere Frauen während Schwangerschaft und Laktation dosiert (Schwangerschaftstag 6 bis Tag 20). Eine erhöhte Inzidenz von toten Welpen, die zu einer verringerten Größe des lebenden Mülls führte, trat bei 0,5 mg/kg auf (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg/kg auf Körperoberfläche). Bei 0,1 mg/kg (NULL,5-fach die klinische Dosis von 2 mg) gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Nachkommen. Sirolimus verursachte keine mütterliche Toxizität oder beeinflusste die Entwicklungsparameter bei den überlebenden Nachkommen (morphologische Entwicklung motorischer Aktivitätslernen oder Fruchtbarkeitsbewertung) bei 0,5 mg/kg die höchste getestete Dosis.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen auf die gestillte Säuglings- oder Milchproduktion. Die pharmakokinetischen und Sicherheitsprofile von Sirolimus bei Säuglingen sind nicht bekannt.

Sirolimus ist in der Milch stillender Ratten vorhanden. Es besteht ein Potenzial für schwerwiegende nachteilige Auswirkungen von Sirolimus bei gestillten Säuglingen, die auf dem Wirkungsmechanismus basieren [siehe Klinische Pharmakologie ]. The developmental Und health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Rapmune Und any potential adverse effects on the breastfed child from Rapmune.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Frauen sollten nicht schwanger sein oder während des Rapamune schwanger werden. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass Tierstudien Rapamune für den sich entwickelnden Fötus schädlich sind. Frauen des Fortpflanzungspotentials werden empfohlen, um eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine wirksame Empfängnisverhütung muss vor der Rapamune -Therapie während der Rapamune -Therapie und 12 Wochen nach der Rapamune -Therapie eingeleitet werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft ].

Unfruchtbarkeit

Basierend auf klinischen Ergebnissen und Befunden bei Tieren, die männliche und weibliche Fruchtbarkeiten durch die Behandlung mit Rapamune beeinträchtigen [siehe Nebenwirkungen Nichtklinische Toxikologie ]. Ovarian cysts Und menstrual disorders (including amenorrhea Und menorrhagia) have been reported in females with the use of Rapmune. Azoospermia has been reported in males with the use of Rapmune Und has been reversible upon discontinuation of Rapmune in most cases.

Pädiatrische Verwendung

Nierentransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapmune in pediatric patients <13 years have not been established.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Radamin orale Seele Und Radimin -Tabletten have been established for prophylaxis of organ rejection in renal transplantation in children ≥13 years judged to be at low- to moderate-immunologic risk. Use of Radamin orale Seele Und Radimin -Tabletten in this subpopulation of children ≥ 13 years is supported by evidence from adequate Und well-controlled trials of Radamin orale Seele in adults with additional pharmacokinetic data in pediatric renal transplantation patients [see Klinische Pharmakologie ].

Sicherheits- und Wirksamkeitsinformationen aus einer kontrollierten klinischen Studie in pädiatrischer und jugendlicher ( <18 years of age) renal transplant patients judged to be at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute rejection episodes Und/or the presence of chronic allograft nephropathy do not support the chronic use of Radamin orale Seele or Tabletten in combination with calcineurin inhibitors Und corticosteroids due to the higher incidence of lipid abnormalities Und deterioration of renal function associated with these immunosuppressive regimens compared to calcineurin inhibitors without increased benefit with respect to acute rejection graft survival or patient survival [see Klinische Studien ].

Lymphangioleiomyomatose

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapmune in pediatric patients <18 years have not been established.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Rapamune -oraler Lösung oder Tabletten umfassten nicht ausreichend Patienten ≥ 65 Jahre, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Daten zu Sirolimus -Trog -Konzentrationen legen nahe, dass keine Dosisanpassungen auf dem Alter bei geriatrischen Nierenpatienten erforderlich sind. Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden nicht identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Selektion der Dosis für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verminderten Leber- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Patienten mit Leberbehinderung

Die Erhaltungsdosis von Rapamune sollte bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung verringert werden [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Patienten mit Nierenbehinderung

Dosierung adjustment is not required in patients with renal impairment [see Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Überdachtungsinformationen für Rapamin

Berichte über Überdosis mit Rapamune wurden erhalten; Die Erfahrung war jedoch begrenzt. Im Allgemeinen stimmen die nachteiligen Auswirkungen der Überdosierung mit denen überein, die im Abschnitt Nebenwirkungen aufgeführt sind [siehe Nebenwirkungen ].

Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten in allen Fällen von Überdosierung befolgt werden. Basierend auf der niedrigen wässrigen Löslichkeit und der hohen Erythrozyten- und Plasmaproteinbindung von Sirolimus wird erwartet, dass Sirolimus in erheblichem Maße nicht dialyzierbar ist. Bei Mäusen und Ratten war der akute orale LD50 größer als 800 mg/kg.

Widerspruch für Rapumine

Rapamin ist bei Patienten mit einer Hypernität gegenüber Rapamin vertraglich [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Pharmakologie for Rapmune

Wirkungsmechanismus

Sirolimus hemmt die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten, die als Reaktion auf Antigen- und Cytokin-Stimulation (Interleukin [IL] -2 IL-4 und IL-15) durch einen Mechanismus auftritt, der sich von denen anderer Immunsuppressiva unterscheidet. Sirolimus hemmt auch die Antikörperproduktion. In Zellen bindet Sirolimus an das Immunophilin-FK-Bindungsprotein-12 (FKBP-12), um einen immunsuppressiven Komplex zu erzeugen. Der Sirolimus: FKBP-12-Komplex hat keinen Einfluss auf die Calcineurin-Aktivität. Dieser Komplex bindet und hemmt die Aktivierung des Säugetierziels von Rapamycin (mTOR), einer wichtigen regulatorischen Kinase. Diese Hemmung unterdrückt zytokingetriebene T-Zell-Proliferation, die das Fortschreiten vom G1 zur S-Phase des Zellzyklus hemmt. Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) -Hemmer wie Sirolimus wurden gezeigt in vitro Hemmung der Produktion bestimmter Wachstumsfaktoren, die die Angiogenese -Fibroblastenproliferation und Gefäßpermeabilität beeinflussen können.

Studien in experimentellen Modellen zeigen, dass Sirolimus Allotransplantate (Dünndarmpankreatiko-Duodenal- und Knochenmarke) überlebensdünnes Dünndarm in Mäusen Ratten Schweine und/oder Primaten verlängert. Sirolimus kehrt die akute Abstoßung von Herz- und Nieren -Allotransplantaten bei Ratten um und verlängert das Überleben der Transplantat bei konkretisierten Ratten. In einigen Studien dauert die immunsuppressive Wirkung von Sirolimus nach Absetzen der Therapie bis zu 6 Monate. Dieser Tolerisationseffekt ist alloantigenspezifisch.

Bei Nagetiermodellen der Autoimmunerkrankung unterdrückt Sirolimus immunvermittelte Ereignisse im Zusammenhang mit systemischem Lupus erythematosus-Kollagen-induziertes Arthritis Autoimmun-Diabetes Autoimmun-Myokarditis Experimental Allergic Encephalomyelitis Gransplantat-Overus-Host-Krankheit und autoimmune-uveetinitinualtinitoruse-uveetinitorisch-uveetinitorisch-uveetinitinisch-uveetinitinuelle Uveetinitin.

Guanfacine -Warnungen

Lymphangioleiomyomatose involves lung tissue infiltration with smooth muscle-like cells that harbor inactivating mutations of the tuberous sclerosis complex (TSC) gene (LAM cells). Loss of TSC gene function activates the mTOR signaling pathway resulting in cellular proliferation Und release of lymphangiogenic growth factors. Sirolimus inhibits the activated mTOR pathway Und thus the proliferation of LAM cells.

Pharmakodynamik

ORALE verabreichtes Rapamune in Dosen von 2 mg/Tag und 5 mg/Tag verringerte die Inzidenz der Organabstoßung bei Nierentransplantationspatienten mit niedrigem bis mittelschwermunologischem Risiko nach 6 Monaten nach der Transplantation im Vergleich zu Azathioprin oder Placebo [siehe Klinische Studien ]. There was no demonstrable efficacy advantage of a daily maintenance dose of 5 mg with a loading dose of 15 mg over a daily maintenance dose of 2 mg with a loading dose of 6 mg. Therapeutic drug monitoring should be used to maintain sirolimus drug levels within the target-range [see Dosierung und Verwaltung ].

Pharmakokinetik

Die Sirolimus -Pharmakokinetikaktivität wurde nach oraler Verabreichung bei gesunden Probanden ermittelt, die pädiatrische Patienten hepatisch beeinträchtigten, Patienten und Nierentransplantationspatienten.

Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei adulten Nierentransplantationspatienten mit niedrig bis mittlerem Immunologisch nach mehreren Dosierung mit Rapamune täglich in Kombination mit Cyclosporin und Kortikosteroiden sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Mittelwert ± SD Steady Sirolimus Pharmakokinetische Parameter bei niedrig bis mittelimmunologischen Risiko erwachsenen Nierentransplantationspatienten nach Rapamune 2 mg täglich ^ab

Vollblut -Trog -Sirolimus -Konzentrationen, gemessen mit LC/MS/MS bei Nierentransplantationspatienten, korrelierten signifikant mit AuCτSS. Bei wiederholter zweimal täglicher Verabreichung ohne anfängliche Beladendosis in einer Mehrfachdosis-Studie steigt die durchschnittliche Trogkonzentration von Sirolimus in den ersten 6 Tagen der Therapie um ungefähr 2 bis 3-fach. Zu diesem Zeitpunkt wird der stationäre Zustand erreicht. Eine Ladedosis von dreifache Erhaltungsdosis bietet bei den meisten Patienten innerhalb von 1 Tag nahezu stationäre Konzentrationen [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Absorption

Nach Verabreichung der oralen Rapamune -Lösung beträgt die Durchschnittszeiten für die Spitzenkonzentration (TMAX) von Sirolimus bei gesunden Probanden bzw. Nierentransplantationspatienten ungefähr 1 Stunde und 2 Stunden. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus ist niedrig und wurde nach Verabreichung einer Rapamune -Mundlösung auf etwa 14% geschätzt. Bei gesunden Probanden ist die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach der Verabreichung der Tablette im Vergleich zur Lösung um etwa 27% höher. Sirolimus -Tabletten sind der Lösung nicht bioäquivalent; Die klinische Äquivalenz wurde jedoch auf der Dosis von 2 mg nachgewiesen. Sirolimus-Konzentrationen nach der Verabreichung einer oralen Rapamune-Lösung für stabile Nierentransplantationspatienten sind dosis-proportional zwischen 3 und 12 mg/m ² .

Lebensmitteleffekte

Um die Variabilität der Sirolimus -Konzentrationen zu minimieren, sollten sowohl Rapamune -Mundlösung als auch Tabletten konsistent mit oder ohne Lebensmittel eingenommen werden [siehe Dosierung und Verwaltung ]. In healthy subjects a high-fat meal (861.8 kcal 54.9% kcal from fat) increased the mean total exposure (AUC) of sirolimus by 23 to 35% compared with fasting. The effect of food on the mean sirolimus Cmax was inconsistent depending on the Rapmune dosage form evaluated.

Verteilung

Das mittlere (± SD) Blut-Plasma-Verhältnis von Sirolimus betrug 36 ± 18 bei stabilen Nieren-Allotransplantat-Patienten, was darauf hinweist, dass Sirolimus ausgiebig in gebildete Blutelemente verteilt wird. Das mittlere Verteilungsvolumen (VSS/f) von Sirolimus beträgt 12 ± 8 l/kg. Sirolimus ist ausgiebig (ungefähr 92%) an menschliche Plasmakroteine ​​gebunden, hauptsächlich Serumalbumin (97%) α1-Säure-Glykoprotein und Lipoproteine.

Stoffwechsel

Sirolimus ist ein Substrat für CYP3A4 und P-GP. Sirolimus wird in der Darmwand ausgiebig metabolisiert und leber und erfährt sich aus Enterozyten des Dünndarms in das Darmlumen. Inhibitoren von CYP3A4- und P-GP erhöhen die Sirolimus-Konzentrationen. Induktoren von CYP3A4- und P-GP verringern die Sirolimus-Konzentrationen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Sirolimus is extensively metabolized by O-demethylation Und/or hydroxylation. Seven (7) major metabolites including hydroxy demethyl Und hydroxydemethyl are identifiable in whole blood. Some of these metabolites are also detectable in plasma fecal Und urine samples. Sirolimus is the major component in human whole blood Und contributes to more than 90% of the immunosuppressive activity.

Ausscheidung

Nach einer einzigen Dosis von [ ¹⁴ C] Sirolimus Orale Lösung bei gesunden Freiwilligen Die Mehrheit (91%) der Radioaktivität wurde aus dem Kot gewonnen und nur eine geringfügige Menge (NULL,2%) wurde im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche Halbwertszeit der SD-Klemme (T½) von Sirolimus nach mehreren Dosierung bei stabilen Nierentransplantationspatienten wurde auf etwa 62 ± 16 Stunden geschätzt.

Sirolimus -Konzentrationen (chromatographisches Äquivalent), die in klinischen Phase 3 beobachtet wurden

Die folgenden Sirolimus -Konzentrationen (chromatographisches Äquivalent) wurden in klinischen Phase -3 -Studien zur Prophylaxe der Organabstoßung in beobachtet wieder Nierentransplantationspatienten [siehe Klinische Studien ].

Tabelle 5: Sirolimus Vollblut -Trogkonzentrationen

Der Entzug von Cyclosporin und gleichzeitigen Zunahme der Sirolimus-Trogkonzentrationen in den stationären Zustand erforderte ungefähr 6 Wochen. Nach dem Fehlen der Hemmung des Sirolimus-Stoffwechsels und des Transports durch Cyclosporin und um höhere Ziel-Sirolimus-Trogkonzentrationen während der Konzentration kontrollierte Verabreichung [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Lymphangioleiomyomatose

In einer klinischen Studie mit Patienten mit Lymphangioleiomyomatose war die mediane Vollblut -Sirolimus -Trogkonzentration nach 3 Wochen Sirolimus -Tabletten in einer Dosis von 2 mg/Tag 6,8 ng/ml (Interquartilbereich 4,6 bis 9,0 ng/ml; N = 37).

Pharmakokinetik In Specific Populations

Hepatische Beeinträchtigung

Rapmune was administered as a single oral dose to subjects with normal hepatic function Und to patients with Child-Pugh classification A (mild) B (moderate) or C (severe) hepatic impairment. Compared with the values in the normal hepatic function group the patients with mild moderate Und severe hepatic impairment had 43% 94% Und 189% higher mean values for sirolimus AUC respectively with no statistically significant differences in mean Cmax. As the severity of hepatic impairment increased there were steady increases in mean sirolimus t _1/2 Und decreases in the mean sirolimus clearance normalized for body weight (Cl/f/kg).

Die Erhaltungsdosis von Rapamune sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberbeeinträchtigung und bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung um etwa ein Drittel reduziert werden Dosierung und Verwaltung ]. It is not necessary to modify the Rapmune loading dose in patients with mild moderate Und severe hepatic impairment. Therapeutic drug monitoring is necessary in all patients with hepatic impairment [see Dosierung und Verwaltung ].

Nierenbehinderung

Die Wirkung der Nierenbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Sirolimus ist nicht bekannt. Es gibt jedoch eine minimale (NULL,2%) Nierenausscheidung des Arzneimittels oder seiner Metaboliten bei gesunden Freiwilligen. Die Belastung und die Wartungsdosen von Rapamune müssen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung nicht angepasst werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Pädiatrische Nierentransplantationspatienten

Sirolimus pharmakokinetische Daten wurden in konzentrationsgesteuerten Studien mit pädiatrischen Nierentransplantationspatienten gesammelt, die auch Cyclosporin und Kortikosteroide erhielten. Die Zielbereiche für Trogkonzentrationen betrugen entweder 10-20 ng/ml für die 21 Kinder, die Tabletten erhielten, oder 5-15 ng/ml für das eine Kind, das orale Lösung erhält. Die Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren (n = 8) erhielten Mittelwert ± SD-Dosen von 1,75 ± 0,71 mg/Tag (NULL,064 ± 0,018 mg/kg 1,65 ± 0,43 mg/m) ² ). Die Kinder im Alter von 12 bis 18 Jahren (n = 14) erhielten Mittelwert ± SD-Dosen von 2,79 ± 1,25 mg/Tag (NULL,053 ± 0,0150 mg/kg 1,86 ± 0,61 mg/m) ² ). Zum Zeitpunkt der Sirolimus-Blutprobenahme zur pharmakokinetischen Bewertung erhielt die Mehrheit (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Rapamune-Dosis 16 Stunden nach der einst täglichen Cyclosporin-Dosis. Siehe Tabelle 6 unten.

Tabelle 6: Sirolimus Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (Mehrfachdosiskonzentrationskontrolle) ^ab

Tabelle 7 unten fasst pharmakokinetische Daten zusammen, die bei pädiatrischen Dialysepatienten mit chronisch beeinträchtigten Nierenfunktion erhalten wurden.

Tabelle 7: Sirolimus Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) bei pädiatrischen Patienten mit Nierenerkrankungen der Endstage, die bei Hämodialyse oder Peritonealdialyse gehalten werden (1 3 9 15 mg/m ² Einzeldosis)*

Geriatrisch

Klinische Studien von Rapamune umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten> 65 Jahre, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Nach der Verabreichung von Rapamune -Mundlösung oder Tabletten waren Sirolimus -Trog -Konzentrationsdaten bei Nierentransplantationspatienten> 65 Jahre ähnlich denen in der erwachsenen Bevölkerung im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Geschlecht

Die Sirolimus -Clearance bei Männern war 12% niedriger als bei Frauen; Männliche Probanden hatten eine deutlich längere t _1/2 than did female subjects (72.3 hours versus 61.3 hours). Dose adjustments based on gender are not recommended.

Wettrennen

In den Phase -3 ^® Orale Lösung) und/oder Cyclosporinkapseln [modifiziert] (z. B. Neoral ^® Weiche Gelatinekapseln) [siehe Klinische Studien ] In den ersten 6 Monaten nach der Transplantation gab es keine signifikanten Unterschiede in den mittleren Sirolimus-Konzentrationen zwischen schwarzen (n = 190) und nicht schwarzen (n = 852) Patienten.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Sirolimus ist bekannt als Substrat für Cytochrom CYP3A4 und P-GP. Die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Sirolimus und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wird nachstehend erörtert. Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nicht mit anderen Drogen als den nachstehend beschriebenen durchgeführt.

Cyclosporin

Cyclosporin is a substrate Und inhibitor of CYP3A4 Und P-gp. Sirolimus should be taken 4 hours after administration of cyclosporine oral solution (MODIFIED) Und/or cyclosporine capsules (MODIFIED). Sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless the Rapmune dose is increased [see Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

In einer Interaktionsstudie mit einer dosierten Medikamenten-Drogen-Drogen wurden 24 gesunde Freiwillige 10 mg Rapamune-Tabletten entweder gleichzeitig oder 4 Stunden nach einer 300-mg-Dosis Neoral verabreicht ^® Weiche Gelatinekapseln (Cyclosporinkapseln [modifiziert]). Für die gleichzeitige Verabreichung waren die mittleren Cmax und AUC im Vergleich zur Verabreichung von Sirolimus allein um 512% bzw. 148% erhöht. Bei der Verabreichung von 4 Stunden nach der Verabreichung von Cyclosporin waren Sirolimus cmax und AUC jedoch im Vergleich zur Verabreichung von Sirolimus allein um 33% erhöht.

In einer einzelnen Dosis-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurden 24 gesunde Freiwillige entweder gleichzeitig oder 4 Stunden nach einer 300-mg-Dosis Neoral 10 mg Rapamune orale Lösung verabreicht ^® Weiche Gelatinekapseln (Cyclosporinkapseln [modifiziert]). Für die gleichzeitige Verabreichung waren die mittleren Cmax und AUC von Sirolimus nach gleichzeitiger Verabreichung im Vergleich zur Verabreichung von Sirolimus allein um 116% bzw. 230% erhöht. Allerdings 4 Stunden nach Neoral gegeben ^® Die Verabreichung von Weichgelatinenkapseln (Cyclosporinkapseln [modifiziert]) Sirolimus cmax und AUC waren im Vergleich zur Verabreichung von Rapamune allein um nur 37% bzw. 80% erhöht.

In einer eindosierten Cross-Over-Drug-Drogen-Interaktionsstudie erhielten 33 gesunde Freiwillige 5 mg Rapamune-Mundlösung allein 2 Stunden vor und 2 Stunden nach einer 300-mg-Dosis Neoral ^® Weiche Gelatinekapseln (Cyclosporinkapseln [modifiziert]). Wenn 2 Stunden vor Neoral gegeben ^® Weichgelatinekapseln (Cyclosporinkapseln [modifiziert]) Verabreichung Sirolimus cmax und AUC waren mit denen mit der Verabreichung von Sirolimus allein vergleichbar. Wenn jedoch 2 Stunden nach dem mittleren Cmax und AUC von Sirolimus um 126% bzw. 141% im Vergleich zur Verabreichung von Sirolimus allein erhöht wurden.

Bedeuten cyclosporine Cmax Und AUC were not significantly affected when Radamin orale Seele was given simultaneously or when administered 4 hours after Neoral ^® Weiche Gelatinekapseln (Cyclosporinkapseln [modifiziert]). Nach der Verabreichung von Sirolimus mit mehreren Dosis 4 Stunden nach Neoral verabreicht sich jedoch die Verabreichung von Sirolimus ^® Bei Nierenpatienten nach der Transplantation über 6 Monate war die Cyclosporin-Munddosis-Clearance verringert und niedrigere Neordosen ^® Es wurden weiche Gelatinkapseln (Cyclosporinkapseln [modifiziert]) benötigt, um die Zielcyclosporinkonzentration aufrechtzuerhalten.

In einer Mehrfachdosis-Studie an 150 Psoriasis-Patienten Sirolimus 0,5 1,5 und 3 mg/m ² /Tag wurde gleichzeitig mit Sandimmun verabreicht ^® Orale Lösung (Cyclosporin orale Lösung) 1,25 mg/kg/Tag. Der Anstieg der durchschnittlichen Sirolimus -Trogkonzentrationen lag zwischen 67% und 86% im Vergleich zu dem Zeitpunkt, an dem Rapamune ohne Cyclosporin verabreicht wurde. Die Intersubject -Variabilität (% CV) für Sirolimus -Trogkonzentrationen lag zwischen 39,7% und 68,7%. Es gab keinen signifikanten Effekt von Sirolimus mit mehreren Dosis auf Cyclosporin-Trogkonzentrationen nach Sandimmun ^® Orale Lösung (Cyclosporin orale Lösung) Verabreichung. Der% CV war jedoch höher (Bereich 85,9% -165%) als die aus früheren Studien.

Diltiazem

Diltiazem is a substrate Und inhibitor of CYP3A4 Und P-gp; sirolimus concentrations should be monitored Und a dose adjustment may be necessary [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. The simultaneous oral administration of 10 mg of sirolimus oral solution Und 120 mg of diltiazem to 18 healthy volunteers significantly affected the bioavailability of sirolimus. Sirolimus Cmax tmax Und AUC were increased 1.4- 1.3- Und 1.6-fold respectively. Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem Und desmethyldiltiazem.

Erythromycin

Erythromycin is a substrate Und inhibitor of CYP3A4 Und P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets Und erythromycin is not recommended [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. The simultaneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution Und 800 mg q 8h of erythromycin as erythromycin ethylsuccinate tablets at steady state to 24 healthy volunteers significantly affected the bioavailability of sirolimus Und erythromycin. Sirolimus Cmax Und AUC were increased 4.4-Und 4.2-fold respectively Und tmax was increased by 0.4 hr. Erythromycin Cmax Und AUC were increased 1.6-Und 1.7-fold respectively Und tmax was increased by 0.3 hr.

Ketoconazol

Ketoconazol is a strong inhibitor of CYP3A4 Und P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets Und ketoconazole is not recommended [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate Und extent of absorption Und sirolimus exposure after administration of Radamin orale Seele as reflected by increases in sirolimus Cmax tmax Und AUC of 4.3-fold 38% Und 10.9-fold respectively. However the terminal t½ of sirolimus was not changed. Single-dose sirolimus did not affect steady-state 12-hour plasma ketoconazole concentrations.

Rifampin

Rifampin is a strong inducer of CYP3A4 Und P-gp; co-administration of Rapmune oral solution or tablets Und rifampin is not recommended. In patients where rifampin is indicated alternative therapeutic agents with less enzyme induction potential should be considered [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Pretreatment of 14 healthy volunteers with multiple doses of rifampin 600 mg daily for 14 days followed by a single 20-mg dose of sirolimus oral solution greatly decreased sirolimus AUC Und Cmax by about 82% Und 71% respectively.

Verapamil

Verapamil is a substrate Und inhibitor of CYP3A4 Und P-gp; sirolimus concentrations should be monitored Und a dose adjustment may be necessary; [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. The simultaneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution Und 180 mg q 12h of verapamil at steady state to 25 healthy volunteers significantly affected the bioavailability of sirolimus Und verapamil. Sirolimus Cmax Und AUC were increased 2.3-Und 2.2-fold respectively without substantial change in tmax. The Cmax Und AUC of the pharmacologically active S(-) enantiomer of verapamil were both increased 1.5-fold Und tmax was decreased by 1.2 hr.

Medikamente, die ohne Dosisanpassung gemeinsam verabreicht werden können

Klinisch signifikante pharmakokinetische Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkungen wurden in Studien der nachstehend aufgeführten Arzneimittel nicht beobachtet. Sirolimus und diese Medikamente können ohne Dosisanpassungen gemeinsam verabreicht werden.

• Acyclovir
• Atorvastatin
• Digoxin
• Glyburide
• Nifedipin
• Norgestrel/Ethinyl -Östradiol (lo/oval ^® )
• Prednisolon
• Sulfamethoxazol/Trimethoprim (Bactrim ^® )

Andere Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Gleichzeitig verabreicht von Rapamune mit anderen bekannten starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-GP (wie Voriconazol itraconazol telithromycin oder clarithromycin) oder anderen bekannten starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-GP (wie Rifabutin) werden nicht empfohlen [siehe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. In patients in whom strong inhibitors or inducers of CYP3A4 are indicated alternative therapeutic agents with less potential for inhibition or induction of CYP3A4 should be considered.

Es sollte vorsichtig sein, wenn Medikamente oder andere Substanzen, die Substrate und/oder Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, gleichzeitig mit Rapamune verabreicht werden. Andere Medikamente, die das Potenzial haben, die Blutkonzentrationen von Sirolimus zu erhöhen, sind (aber nicht beschränkt):

• Kalziumkanalblocker: Nicardipin.
• Antimykotika: Clotrimazol Fluconazol.
• Antibiotika: Wagendomycin.
• Magen -Darm -prokinetische Wirkstoffe: Cisaprid -Metoclopramid.
• Andere Medikamente: Bromocriptin -Cimetidin Danazol Letmovir Protease -Inhibitoren (z. B. für HIV- und Hepatitis C, die Arzneimittel wie Ritonavir Indinavir Boceprevir und Telaprevir umfassen) .

Andere Medikamente, die das Potenzial haben, die Sirolimus -Konzentrationen zu verringern, sind (aber nicht beschränkt):

• Antikonvulsiva: Carbamazepin -Phenobarbital -Phenytoin.
• Antibiotika: Rifapentin.

Andere Wechselwirkungen mit Drogenfrüchten

Grapefruitsaft reduziert den CYP3A4-vermittelten Arzneimittelstoffwechsel. Grapefruitsaft darf nicht zur Verdünnung von Rapamune eingenommen oder verwendet werden [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Arzneimittelherb-Wechselwirkungen

St. Johns Würze ( Hypericum Perforatum ) induziert CYP3A4 und P-GP. Da Sirolimus sowohl für Cytochrom CYP3A4 als auch für P-GP ein Substrat ist, besteht das Potenzial, dass die Verwendung von St. Johns Würze bei Patienten, die Rapamune erhalten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Klinische Studien

Prophylaxe der Organabstoßung bei Nierentransplantationspatienten

Radamin orale Seele

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Radamin orale Seele for the prevention of organ rejection following renal transplantation were assessed in two rUndomized double-blind multicenter controlled trials. These studies compared two dose levels of Radamin orale Seele (2 mg Und 5 mg once daily) with azathioprine (Studie 1) or placebo (Studie 2) when administered in combination with cyclosporine Und corticosteroids. Studie 1 was conducted in the United States at 38 sites. Seven hundred nineteen (719) patients were enrolled in this trial Und rUndomized following transplantation; 284 were rUndomized to receive Radamin orale Seele 2 mg/Tag; 274 were rUndomized to receive Radamin orale Seele 5 mg/Tag Und 161 to receive azathioprine 2-3 mg/kg/Tag. Studie 2 was conducted in Australia Canada Europe Und the United States at a total of 34 sites. Five hundred seventy-six (576) patients were enrolled in this trial Und rUndomized before transplantation; 227 were rUndomized to receive Radamin orale Seele 2 mg/Tag; 219 were rUndomized to receive Radamin orale Seele 5 mg/Tag Und 130 to receive placebo. In both studies the use of antilymphocyte antibody induction therapy was prohibited. In both studies the primary efficacy endpoint was the rate of efficacy failure in the first 6 months after transplantation. Efficacy failure was defined as the first occurrence of an acute rejection episode (confirmed by biopsy) graft loss or death.

Die folgenden Tabellen fassen die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsanalysen aus diesen Studien zusammen. Rapamune Mundlösung in Dosen von 2 mg/Tag und 5 mg/Tag reduzierte die Inzidenz von Wirksamkeitsfehlern signifikant (statistisch signifikant bei der <0.025 level; nominal significance level adjusted for multiple [2] dose comparisons) at 6 months following transplantation compared with both azathioprine Und placebo.

Tabelle 8: Inzidenz (%) des Wirksamkeitsversagens nach 6 und 24 Monaten für Studie 1 ^ab

Tabelle 9: Inzidenz (%) des Wirksamkeitsversagens nach 6 und 36 Monaten für Studie 2 ^ab

Das Überleben von Patienten und Transplantaten nach 1 Jahr waren ko-primäre Endpunkte. Die folgende Tabelle zeigt in Studie 1 und 1 und 3 Jahre in Studie 2. Die Überlebensrate der Transplantate und des Patienten waren bei Patienten, die mit Rapamune- und Komparator-behandelten Patienten behandelt wurden, nach 1 und 2 Jahren nach 1 und 2 Jahren.

Tabelle 10: Transplantat- und Patientenüberleben (%) für Studie 1 (12 und 24 Monate) und Studie 2 (12 und 36 Monate) ^ab

Die Verringerung der Inzidenz der ersten Biopsie-konfirmierten akuten Abstoßungsepisoden bei mit Rapamune behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollgruppen umfasste eine Verringerung aller Abstoßungsklassen.

In Studie 1, die prospektiv durch Rasse innerhalb des Wirksamkeitsausfalls in der Mitte geschichtet wurde, war bei Rapamune Mundlösung 2 mg/Tag und bei schwarzen Patienten bei schwarzen Patienten für Rapamune -Mundlösung 5 mg/Tag im Vergleich zu Azathioprin niedriger. In Studie 2 war das Versagen der Rassenwirksamkeit nicht prospektiv geschichtet, sowohl für die oralen Rapamune -Lösungsdosen im Vergleich zu Placebo bei schwarzen Patienten ähnlich. Die Entscheidung, die höhere Dosis der Rapamune-oralen Lösung bei schwarzen Patienten zu verwenden Nebenwirkungen ].

Tabelle 11: Prozentsatz des Wirksamkeitsfehlers durch Rennen nach 6 Monaten ^ab

Bedeuten glomerular filtration rates (GFR) post-transplant were calculated by using the Nankivell equation at 12 Und 24 months for Studie 1 Und 12 Und 36 months for Studie 2. Bedeuten GFR was lower in patients treated with cyclosporine Und Radamin orale Seele compared with those treated with cyclosporine Und the respective azathioprine or placebo control.

Tabelle 12: Gesamt berechnete glomeruläre Filtrationsraten (Mittelwert ± SEM CC/min) durch Nankivell-Gleichung nach der Transplantation ^ab

Innerhalb jeder Behandlungsgruppe in den Studien 1 und 2 war die mittlere GFR bei einem Jahr nach der Transplantation bei Patienten, bei denen mindestens eine Episode einer akuten Abstoßung von Biopsie-probiert wurde, niedriger als bei Patienten, die dies nicht taten.

Die Nierenfunktion sollte überwacht werden und eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes sollte bei Patienten mit erhöhten oder zunehmenden Serumkreatininspiegeln in Betracht gezogen werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Radimin -Tabletten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Radamin orale Seele Und Radimin -Tabletten for the prevention of organ rejection following renal transplantation were demonstrated to be clinically equivalent in a rUndomized multicenter controlled trial [see Klinische Pharmakologie ].

Cyclosporin Withdrawal Study In Nierentransplantation Patients

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapmune as a maintenance regimen were assessed following cyclosporine

Rückzug bei 3 bis 4 Monaten nach Nierentransplantation. Studie 3 war eine randomisierte multizentrische kontrollierte Studie, die in 57 Zentren in Australien Kanada und Europa durchgeführt wurde. Fünfhundert fünfundzwanzig (525) Patienten wurden aufgenommen. Alle Patienten in dieser Studie erhielten die Tablettenformulierung. In dieser Studie wurden Patienten verabreicht, denen Rapamune Cyclosporin und Kortikosteroide kontinuierlich mit Patienten verabreicht wurden, die in den ersten 3 Monaten nach der Transplantation (Vor-Zufallszeit) dieselbe standardisierte Therapie erhielten, gefolgt vom Entzug von Cyclosporin. Während des Cyclosporin -Entzuges wurden die Rapamune -Dosierungen angepasst, um gezielte Sirolimus -Vollblut -Trog -Konzentrationsbereiche zu erreichen (16 bis 24 ng/ml bis 12 bis 12 bis 20 ng/ml danach als chromatographische Assay -Werte ausgedrückt). Nach 3 Monaten wurden 430 Patienten gleichermaßen randomisiert, um Rapamune mit Cyclosporin -Therapie weiterzumachen oder Rapamune als Erhaltungsschema nach dem Cyclosporin -Entzug zu erhalten.

Die Berechtigung für die Randomisierung umfasste in den 4 Wochen vor der zufälligen Zuordnung Serumkreatinin ≤ 4,5 mg/dl und eine angemessene Nierenfunktion zur Unterstützung von Cyclosporin -Entzug (nach Ansicht des Forschers) keine akute Abstoßung oder eine akute Abstoßung für die vaskuläre Abstoßung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Überleben von Transplantaten 12 Monate nach der Transplantation. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate der Biopsie-konfirmierten akuten Abstoßungspatientenüberlebensinzidenz von Wirksamkeitsfehlern (definiert als das erste Auftreten von biopsie-proven-akutem Abstoßungstransplantationsverlust oder Tod) und Behandlungsversagen (definiert als das erste Auftreten einer Unterbrechung des Verlusts des Trinkens oder des Todes oder des Todes).

Die folgende Tabelle fasst das resultierende Transplantat- und Patientenüberleben bei 12 24 und 36 Monaten für diesen Versuch zusammen. Nach 24 und 36 Monaten waren das Überleben von Transplantaten und Patienten für beide Gruppen ähnlich.

Tabelle 13: Transplantat- und Patientenüberleben (%): Studie 3 ^a

Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse der ersten akuten Abstoßung von Biopsie-geprobt nach 12 und 36 Monaten zusammen. Es gab einen signifikanten Unterschied in den Ablehnungsraten der ersten Biopsie-probierten Ablehnung zwischen den beiden Gruppen nach Randomisierung und 12 Monaten. Die meisten akuten Ablehnungen nach der Randomisierung traten in den ersten 3 Monaten nach der Randomisierung auf.

Tabelle 14: Inzidenz der akuten Abstoßung für Biopsie-probiertes Bioopsie (%) nach Behandlungsgruppe nach 36 Monaten: Studie 3 ^ab

Patienten, die Nierenallotransplantate mit ≥4 HLA -Fehlpaarungen erhielten, verzeichneten nach der Randomisierung der Cyclosporin -Entzugsgruppe im Vergleich zu Patienten, die Cyclosporin fortsetzten (NULL,3% gegenüber 3,0%). Patienten, die Nieren -Allotransplantate mit ≤3 HLA -Mismatronen erhielten, zeigten nach Randomisierung ähnliche Raten der akuten Abstoßung zwischen Behandlungsgruppen (NULL,8% gegenüber 7,7%).

Die folgende Tabelle fasst den mittleren berechneten GFR in Studie 3 (Cyclosporin -Entzugsstudie) zusammen.

Tabelle 15: Berechnete glomeruläre Filtrationsraten (ml/min) durch Nankivell-Gleichung bei 12 24 und 36 Monaten nach der Transplantation: Studie 3 ^abc

Die durch die Nankivell -Gleichung berechnete mittlere GFR bei 12 24 und 36 Monaten war bei Patienten, die Rapamune als Erhaltungsregime nach Cyclosporin -Entzug erhielten, signifikant höher als bei Patienten in Rapamune mit Cyclosporin -Therapiegruppe. Patienten, die vor der Randomisierung eine akute Abstoßung hatten, hatten nach Cyclosporin -Entzug eine signifikant höhere GFR im Vergleich zu Patienten in Rapamune mit der Cyclosporingruppe. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der GFR zwischen Gruppen für Patienten, bei denen eine akute Abstoßung nach der Entfernung auftrat.

Obwohl das anfängliche Protokoll für 36 Monate ausgelegt wurde, gab es eine spätere Änderung, um diese Studie zu erweitern. Die Ergebnisse für die Cyclosporinentzugsgruppe nach Monaten 48 und 60 stimmten im Monat 36 mit den Ergebnissen überein.

Hochimmunologische Risiko-Nierentransplantationspatienten

Rapamune wurde in einer einjährigen klinischen Studie bei Patienten mit hohem Risiko (Studie 4) untersucht, die als Empfänger von schwarzen Transplantaten definiert wurden und/oder Nierentransplantatempfänger, die aus immunologischen Gründen ein früheres Allotransplantat verloren haben, und/oder Patienten mit hohen Panel-reaktiven Antikörpern (PRA; PEA-PRA-Wert> 80%). Die Patienten erhielten die konzentrationsgesteuerte Sirolimus und Cyclosporin (modifiziert) und Kortikosteroide pro lokaler Praxis. Die Rapamune-Dosis wurde angepasst, um während des 12-monatigen Studienzeitraums zielgerichtete Sirolimus-Konzentrationen von 10-15 ng/ml (Chromatographie-Methode) zu erreichen. Die Cyclosporin-Dosis wurde angepasst, um durch Woche 2 150-200 ng/ml von Woche 2 bis Woche 26 und 100-150 ng/ml von Woche 26 bis Woche 52 [siehe Klinische Pharmakologie ] für die beobachteten Muldenkonzentrationen. Die Antikörperinduktion wurde pro Protokoll als prospektiv definiert in jedem Transplantationszentrum zulässig und bei 88,4% der Patienten verwendet. Die Studie wurde in 35 Zentren in den USA durchgeführt. Insgesamt 224 Patienten erhielten eine Transplantation und mindestens eine Dosis Sirolimus und Cyclosporin und bestanden aus 77,2% schwarzen Patienten 24,1% Wiederholung von Nierentransplantatempfängern und 13,5% Patienten mit hohem PRA. Die Wirksamkeit wurde mit den folgenden Endpunkten bewertet, die nach 12 Monaten gemessen wurden: Wirksamkeitsversagen (definiert als das erste Auftreten von Biopsie-konfirmierten akuten Abstoßungstransplantationsverlust oder -stod) Erstes Auftreten von Transplantatverlust oder Tod und Nierenfunktion, gemessen durch die berechnete GFR unter Verwendung der Nankivell-Formel. Die folgende Tabelle fasst das Ergebnis dieser Endpunkte zusammen.

Tabelle 16: Wirksamkeitsfehlertransplantationsverlust oder-Tod und berechnete glomeruläre Funktionsraten (ml/min) durch Nankivell-Gleichung 12 Monate nach der Transplantation: Studie 4

Patientenüberleben at 12 months was 94.6%. The incidence of biopsy-confirmed acute rejection was 17.4% Und the majority of the episodes of acute rejection were mild in severity.

Umwandlung von Calcineurin -Inhibitoren zu Rapamune bei Erhaltungsnierentransplantationspatienten

Die Umwandlung von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) in Rapamune wurde bei Erhaltspatienten von Nierentransplantation von 6 Monaten bis 10 Jahren nach der Transplantation bewertet (Studie 5). Diese Studie war eine randomisierte multizentrische kontrollierte Studie, die weltweit in 111 Zentren durchgeführt wurde, darunter die USA und Europa, und sollte nachweisen, dass die Nierenfunktion durch Umwandlung von CNI in Rapamune verbessert wurde. Achthundertdreißig (830) Patienten wurden eingeschlossen und durch grassieren berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR 20-40 ml/min gegenüber mehr als 40 ml/min) eingeschrieben und geschichtet. In dieser Studie gab es keinen Nutzen mit der Umwandlung hinsichtlich der Verbesserung der Nierenfunktion und einer stärkeren Inzidenz von Proteinurie im Rapamune -Umwandlungsarm. Zusätzlich wurde die Registrierung von Patienten mit der Basislinie berechnet, die GFR von weniger als 40 ml/min berechnete Nebenwirkungen ].

Diese Studie verglich Nierentransplantationspatienten (6-120 Monate nach der Transplantation), die von Calcineurin-Inhibitoren in Rapamune mit Patienten umgewandelt wurden, die weiterhin Calcineurin-Inhibitoren erhielten. Zu den gleichzeitigen immunsuppressiven Medikamenten gehörten Mycophenolatmofetil (MMF) Azathioprin (Aza) und Kortikosteroide. Rapamune wurde mit einer einzelnen Belastungsdosis von 12 bis 20 mg initiiert, wonach die Dosierung eingestellt wurde, um ein Ziel-Sirolimus-Vollblut-Trog-Konzentration von 8 bis 20 ng/ml zu erreichen (Chromatographische Methode). Der Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten nach der Strandomisierung GFR berechnet. Zusätzliche Endpunkte umfassten die biopsieverbetbaren akuten Abstoßungstransplantationsverlust und -tod. Die Befunde in der Patientenstratum mit Basislinie berechnet GFR von mehr als 40 ml/min (Rapamune -Umwandlung n = 497; CNI -Fortsetzung n = 246) sind nachstehend zusammengefasst. Es gab keine klinisch oder statistisch signifikante Verbesserung der Nankivell GFR im Vergleich zur Grundlinie.

Tabelle 17: Nierenfunktion bei stabilen Nierentransplantationspatienten bei Patienten mit Basis -GFR> 40 ml/min in der Rapamune -Umbaustudie (Studie 5)

Die Raten des Verlusts und des Todes der akuten Abstoßungstransporte waren nach 1 und 2 Jahren ähnlich. In den ersten 6 Monaten nach der Rapamune-Umwandlung traten häufiger behandelte unerwünschte Ereignisse auf. Die Lungenentzündungsraten waren für die Sirolimus -Umbaugruppe signifikant höher.

Während der mittlere und mediane Werte für das Verhältnis von Protein zu Kreatinin im Urin zu den Behandlungsgruppen zu Studienbeginn signifikant höherem Mittelwert und den mittleren Spiegel an Harnproteinausscheidung ähnlich waren WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Zusätzlich im Vergleich zu Patienten, die weiterhin Calcineurin -Inhibitoren erhielten, hatte ein höherer Prozentsatz der Patienten nach 1 und 2 Jahren nach der Umwandlung von Sirolimus Protein zu Kreatinin -Verhältnissen> 1. Dieser Unterschied wurde bei beiden Patienten beobachtet, die ein Protein -Protein -Kreatinin -Verhältnis ≤ 1 hatten, und bei Patienten, die zu Studienbeginn ein Protein -Kreatinin -Verhältnis> 1 hatten. Weitere Patienten in der Sirolimus -Umwandlungsgruppe entwickelten eine nephrotische Proteinurie im Verhältnis eines Proteins zu Kreatinin von Urin zu Kreatinin> 3,5 (46/482 [9,5%] gegenüber 9/239 [3,8%]), selbst wenn die Patienten mit einer Proteinurie des Basis nephrotisch ausgeschlossen wurden. Die Rate der Proteinurie des nephrotischen Bereichs war in der Sirolimus -Umwandlungsgruppe im Vergleich zur Calcineurin -Inhibitor -Kontinuationsgruppe mit Basis -Protein -Protein -zu -Kreatin -Verhältnis von Basislinien im Verhältnis von Basis im Urin zu Kreatinin -Verhältnis> 1 (13/29 gegenüber 1/14), ausgenommen Patienten mit einer Proteinurie des Basislinien -Nephrotischen Bereichs.

Tabelle 18: Mittel- und Medianwerte für das Verhältnis von Protein -Protein -Protein zu Kreatinin (mg/mg) zwischen den Behandlungsgruppen zu Studienbeginn 1 und 2 Jahren in der Stratum, wobei die Grundlinie GFR> 40 ml/min berechnet wurde

Die obigen Informationen sollten berücksichtigt werden, wenn die Umwandlung von Calcineurin-Inhibitoren zu Rapamune bei stabilen Nierentransplantationspatienten in Betracht gezogen wird, da die Nierenfunktion nach der Umwandlung und des Befunds einer größeren Erhöhung der Harnproteinausscheidung und einer erhöhten Inzidenz von Behandlungsemergentern-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Protein-Umwandlungen in Anspruch genommen werden. Dies galt insbesondere bei Patienten mit vorhandenen abnormalen Ausscheidungen im Harnprotein vor der Umwandlung.

In einer offenen randomisierten vergleichenden multizentrischen Studie, in der Nierentransplantationspatienten entweder von Tacrolimus in Sirolimus 3 bis 5 Monate nach der Transplantation (Sirolimus-Gruppe) umgewandelt wurden oder auf Tacrolimus blieben, gab es keinen signifikanten Unterschied in der Nierenfunktion nach 2 Jahren. Insgesamt 44/131 (NULL,6%) stellte die Behandlung in der Sirolimus -Gruppe im Vergleich zu 12/123 (NULL,8%) in der Tacrolimus -Gruppe ab.

Weitere Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse 130/131 (NULL,2%) gegenüber 112/123 (NULL,1%), und mehr Patienten berichteten über die Diskontinuationen aus der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen 28/131 (NULL,4%) gegenüber 4/123 (NULL,3%) in der Sirolimus -Gruppe im Vergleich zur Tacrolimus -Gruppe.

Die Inzidenz der akuten Abstoßung von Biopsie-zugewiesen war bei Patienten in der Sirolimus-Gruppe 11/131 (NULL,4%) im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe 2/123 (NULL,6%) bis 2 Jahre nach der Transplantation. The rate of new-onset diabetes mellitus post-randomization defined as 30 days or longer of continuous or at least 25 days non-stop (without gap) use of any diabetic treatment after randomization a fasting glucose ≥126 mg/dL or a non-fasting glucose ≥200 mg/dL was higher in the sirolimus group 15/82 (18.3%) compared to the tacrolimus group 4/72 (NULL,6%). Eine größere Inzidenz von Proteinurie wurde in der Sirolimus -Gruppe 19/131 (NULL,5%) gegenüber 2/123 (NULL,6%) in der Tacrolimus -Gruppe beobachtet.

Umwandlung von einem CNI-basierten Regime in ein Sirolimus-basierter Regime bei Lebertransplantationspatienten

Die Umwandlung eines CNI-basierten Regimes in ein Rapamune-basiertes Regime wurde bei stabilen Lebertransplantationspatienten 6-144 Monate nach der Transplantation bewertet. Die klinische Studie war eine 2: 1-kontrollierte multizentrische kontrollierte Studie, die weltweit in 82 Zentren durchgeführt wurde, darunter die USA und Europa, und sollte nachweisen, dass die Nierenfunktion durch Umwandlung von einem CNI in Rapamune verbessert wurde, ohne die Wirksamkeit oder Sicherheit beeinträchtigen. Insgesamt wurden 607 Patienten eingeschlossen.

Die Studie konnte keine Überlegenheit der Umwandlung in ein Rapamune-basiertes Regime im Vergleich zur Fortsetzung eines CNI-basierten Regimes in GFR aus der Basislinien nachweisen, wie durch Cockcroft-Gault nach 12 Monaten (62 ml/min in der Rapamune Conversion Group) und 63 ml/min in der CNI-Kontinitionsgruppe) geschätzt. Die Studie konnte auch nicht in Bezug auf den zusammengesetzten Endpunkt, der aus Transplantatverlust und Tod (einschließlich Patienten mit fehlenden Überlebensdaten) in der Rapamune-Konversionsgruppe bestand, im Vergleich zur CNI-Continuation-Gruppe (NULL,6% gegenüber 5,6%) nicht nachgewiesen. Die Anzahl der Todesfälle in der Rapamune -Umbaugruppe (15/393 3,8%) war höher als in der CNI -Fortsetzung (3/214 1,4%), obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war. Die Raten der vorzeitigen Studienabnahme (hauptsächlich aufgrund unerwünschter Ereignisse oder mangelnder Wirksamkeit) unerwünschte Ereignisse (insbesondere in Infektionen) und die Abstoßung der akuten Lebertransplantate bei 12 Monaten in der Rapamune-Konversionsgruppe waren im Vergleich zur CNI-Fortsetzung signifikant höher.

Pädiatrische Nierentransplantationspatienten

Rapmune was evaluated in a 36-month open-label rUndomized controlled clinical trial at 14 North American centers in pediatric (aged 3 to <18 years) renal transplant patients considered to be at high-immunologic risk for developing chronic allograft nephropathy defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes Und/or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy. Seventy-eight (78) subjects were rUndomized in a 2:1 ratio to Rapmune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/mL by chromatographic assay n = 53) in combination with a calcineurin inhibitor Und corticosteroids or to continue calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive therapy (n = 25). The primary endpoint of the study was efficacy failure as defined by the first occurrence of biopsy-confirmed acute rejection graft loss or death Und the trial was designed to show superiority of Rapmune added to a calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive regimen compared to a calcineurin-inhibitor-based regimen. The cumulative incidence of efficacy failure up to 36 months was 45.3% in the Rapmune group compared to 44.0% in the control group Und did not demonstrate superiority. There was one death in each group. The use of Rapmune in combination with calcineurin inhibitors Und corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides Und cholesterol) Und Harnwegsinfektions [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. This study does not support the addition of Rapmune to calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive therapy in this subpopulation of pediatric renal transplant patients.

Lymphangioleiomyomatose Patients

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapmune for treatment of lymphangioleiomyomatosis (LAM) were assessed in a rUndomized double-blind multicenter controlled trial. This study compared Rapmune (dose-adjusted to maintain blood trough concentrations between 5-15 ng/mL) with placebo for a 12-month treatment period followed by a 12-month observation period. Eighty-nine (89) patients were enrolled; 43 patients were rUndomized to receive placebo Und 46 patients to receive Rapmune. The primary endpoint was the difference between the groups in the rate of change (slope) per month in forced expiratory volume in 1 second (FEV1). During the treatment period the FEV1 slope was -12±2 mL per month in the placebo group Und 1±2 mL per month in the Rapmune group (treatment difference = 13 mL (95% CI: 7 18). The absolute between-group difference in the mean change in FEV1 during the 12-month treatment period was 153 mL or approximately 11% of the mean FEV1 at enrollment. Similar improvements were seen for forced vital capacity (FVC). After discontinuation of Rapmune the decline in lung function resumed in the Rapmune group Und paralleled that in the placebo group (see Figure 1).

Abbildung 1: Veränderung des erzwungenen Expirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) während der Behandlungs- und Beobachtungsphasen der Studie bei LAM -Patienten

Die Änderungsrate über 12 Monate des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF-D) Ein lymphangiogener Wachstumsfaktor, der bei Patienten mit LAM erhöht wurde, war in der mit Rapamune behandelten Gruppe (-88,0 ± 16,6 pg/ml/monat) im Vergleich zu Placebo (-2,42 ± 17,2 pg/ml/ml/mon) mit einer Behandlung von -2,42 ± 17,2 pg/ml/monat (-2,42 ± 17,2 pg/ml/ml/ml/ml) erhöht. CI: -133 -39). Der absolute Unterschied zwischen Gruppen in der mittleren Änderung des VEGF-D während der 12-monatigen Behandlungszeit betrug -1017,2 oder ungefähr 50% des mittleren VEGF-D bei der Aufnahme.

Patienteninformationen für Rapamin

Rapmune ^®
(Raap-a-sun)
(Sirolimus) Tabletten

Rapmune ^®
(Raap-a-sun)
(Sirolimus) Orale Lösung

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Rapamune wissen sollte?

Rapmune can cause serious side effects including:

1. Erhöhtes Risiko, Infektionen zu bekommen. Es können schwerwiegende Infektionen auftreten, einschließlich Infektionen, die durch Viren -Bakterien und Pilze (Hefe) verursacht werden. Ihr Arzt kann Sie in die Medizin setzen, um einige dieser Infektionen zu verhindern. Rufen Sie Ihren Arzt sofort an, wenn Sie bei der Einnahme von Rapamune Symptome einer Infektion haben, einschließlich Fieber oder Schüttelfrost.
2. Erhöhtes Risiko, bestimmte Krebsarten zu bekommen. Menschen, die Rapamune einnehmen, haben ein höheres Risiko, Lymphom und andere Krebsarten, insbesondere Hautkrebs, zu erhalten. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Ihr Krebsrisiko.

Rapmune has not been shown to be safe Und effective in people who have had liver or lung transplants. Serious complications Und death may happen in people who take Rapmune after a liver or lung transplant. Sie sollten Rapamune nicht nehmen, wenn Sie eine Leber- oder Lungentransplantation hatten, ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Siehe den Abschnitt Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Rapamune? Informationen zu anderen Nebenwirkungen von Rapamune.

Was ist der Ultane?

Rapmune is a prescription medicine used to prevent rejection (anti-rejection medicine) in people 13 years of age Und older who have received a kidney transplant. Rejection is when your body’s immune system recognizes the new organ as a foreign threat Und attacks it.

Rapmune is used with other medicines called cyclosporine (Gengraf Neoral SUndimmune) Und corticosteroids.

Ihr Arzt wird sich entscheiden:

• Wenn Rapamune richtig für Sie ist und
• So verwenden Sie es am besten mit Cyclosporin und Kortikosteroiden nach Ihrer Transplantation.

Es ist nicht bekannt, ob Rapamune bei Kindern unter 13 Jahren sicher und wirksam ist.

Rapmune is a prescription medicine also used to treat lymphangioleiomyomatosis (LAM). LAM is a rare progressive lung disease that affects predominantly women of childbearing age.

Wer sollte Rapamune nicht nehmen?

Nehmen Sie Rapamune nicht, wenn Sie gegen Sirolimus oder einen der anderen Zutaten in Rapamune allergisch sind. Eine vollständige Liste von Zutaten in Rapamune finden Sie im Ende dieser Broschüre.

Was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich Rapamune einnehme?

• Leberprobleme haben
• Halten Sie Hautkrebs oder läuft in Ihrer Familie
• Haben Sie hohe Cholesterinspiegel oder Triglyceride (Fett in Ihrem Blut)
• sind schwanger oder sind eine Frau, die schwanger werden kann. Rapamune kann Ihrem ungeborenen Baby schaden. Sie sollten während der Behandlung mit Rapamune und 12 Wochen nach der Beendigung der Behandlung mit Rapamune nicht schwanger werden. Um eine Schwangerschaft zu vermeiden, sollte eine Frau, die schwanger werden kann, während der Behandlung und 12 Wochen nach Ihrer endgültigen Dosis Rapamune eine wirksame Geburtenkontrolle einsetzen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, welche Geburtenkontrollmethode in dieser Zeit für Sie geeignet ist. Sagen Sie Ihrem Arzt sofort, wenn Sie schwanger werden oder denken, dass Sie während der Behandlung mit Rapamune oder innerhalb von 12 Wochen nach Ihrer endgültigen Dosis Rapamune schwanger sind.
• Es ist nicht bekannt, ob Rapamune in die Muttermilch übergeht; Es besteht jedoch das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen. Sie und Ihr Arzt sollten entscheiden, wie Sie Ihr Baby am besten füttern, wenn Sie Rapamune nehmen.

Erzählen Sie Ihrem Arzt von all den Medikamenten, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate. Die Verwendung von Rapamune mit bestimmten Medikamenten kann sich gegenseitig beeinflussen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führt.

Rapmune may affect the way other medicines work Und other medicines may affect how Rapmune works.

Sagen Sie Ihrem Arzt besonders, wenn Sie nehmen:

• Ein Medikament, um Ihren Cholesterinspiegel oder Triglyceride zu senken
• Cyclosporin (einschließlich Gengraf Neoral Sandimmune) oder Tacrolimus (Prograf) oder andere Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken
• ein Antibiotika
• Eine Antimykotika -Medizin
• ein Medikament gegen Bluthochdruck oder Herzprobleme
• eine Anti-Angreifer-Medizin
• Medikamente zur Behandlung von Magensäuregeschwüren oder anderen Magen -Darm -Problemen
• Bromocriptin -Mesylat (Parlodel Cycloset)
• Danazol
• letermovir (prevymis)
• Medikamente zur Behandlung von HIV oder Hepatitis C
• St. Johns Würze
• Cannabidiol (Epidiolex)

Wie sollten die Taphamune haben?

• Lesen Sie die Anweisungen für die Verwendung, die mit Ihrem Rapamune geliefert wird, um Informationen über den richtigen Weg zur oralen Rapamune -Lösung zu erhalten.
• Nehmen Sie Rapamune genau so, wie Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viel Rapamune zu nehmen und wann Sie es nehmen sollen. Ändern Sie Ihre Dosis Rapamune nicht, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
• Wenn Sie auch Cyclosporin (Gengraf Neoral Sandimmun) einnehmen, sollten Sie Ihren Rapamune und Cyclosporin etwa 4 Stunden voneinander entfernt nehmen.
• Hören Sie nicht auf, Rapamune oder Ihre anderen Anti-Absunken-Medikamente einzunehmen, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
• Ihr Arzt überprüft den Rapamune -Spiegel in Ihrem Blut. Ihr Arzt kann Ihre Dosis Rapamune abhängig von Ihren Blutuntersuchergebnissen ändern.
• Rapmune is taken by mouth 1 time each day.
• Kauen oder teilen Sie keine Rapamune -Tablets. Sagen Sie Ihrem Arzt, ob Sie Rapamune -Tabletten nicht schlucken können. Ihr Arzt kann Rapamune als Lösung verschreiben.
• Nehmen Sie jede Dosis Rapamune auf die gleiche Weise mit oder ohne Nahrung. Lebensmittel können die Menge an Medikamenten beeinflussen, die in Ihren Blutkreislauf gelangt. Wenn Sie jede Dosis von Rapamune auf die gleiche Weise einnehmen, hilft es, Ihren Blutspiegel von Rapamune stabiler zu halten. Nehmen Sie Rapamune nicht mit Grapefruitsaft.
• Rapmune oral solution can develop a slight haze when it is refrigerated. If this happens bring the Rapmune Orale Lösung to room temperature Und then gently shake the bottle until the haze goes away.
• Wenn Sie eine Rapamune -Mundlösung auf Ihrer Haut erhalten, waschen Sie den Bereich mit Seife und Wasser.
• Wenn Sie eine Rapamune -Mundlösung in Ihren Augen erhalten, spülen Sie Ihre Augen mit Wasser aus.
• Wenn Sie mehr Medikamente eingenommen haben als Ihnen mitgeteilt wurden, kontaktieren Sie einen Arzt oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme der Krankenhausaufnahme.

Was soll ich vermeiden, während ich Rapamune einnehme?

• Vermeiden Sie es, lebende Impfstoffe zu erhalten, während Sie Rapamune einnehmen. Einige Impfstoffe funktionieren möglicherweise nicht so gut, während Sie Rapamune einnehmen.
• Begrenzen Sie Ihre Zeit im Sonnenlicht und UV -Licht. Decken Sie Ihre Haut mit Kleidung ab und verwenden Sie ein breites Sonnenschutzmittel mit einem hohen Schutzfaktor, da das Risiko für Hautkrebs mit Rapamune erhöht ist.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Rapamune?

Rapmune may cause serious side effects including :

• Sehen Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Rapamune wissen sollte?
• Schwerwiegende allergische Reaktionen . Sagen Sie Ihrem Arzt oder erhalten Sie sofort medizinische Hilfe, wenn Sie eine der folgenden Symptome einer allergischen Reaktion erhalten:
  • Schwellung Ihrer Gesichtsaugen oder Mund
  • Brustschmerzen oder Enge
  • Probleme beim Atmen oder Keuchen
  • schwindelig oder schwach fühlen
  • throat tightness
  • Ausschlag or peeling of your skin
• Schwellung (Ödem). Flüssigkeit kann sich in Ihren Händen und Füßen und in verschiedenen Geweben Ihres Körpers ansammeln, einschließlich im Sack um Ihr Herz oder Ihre Lunge. Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie Probleme mit der Atmung haben.
• Schlechte Wundheilung . Rapamune kann dazu führen, dass Ihre Wunden langsam heilen oder nicht gut heilen. Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie eine Rötung oder Entwässerung haben, die Ihre Wunde nicht heilt oder die Wunde öffnet.
• Erhöhte Cholesterinspiegel und Triglyceride (Lipide oder Fett) in Ihrem Blut. Ihr Arzt sollte Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Lipide während der Behandlung mit Rapamune zu überprüfen. Ihr Arzt kann eine Behandlung mit Ernährung oder Medizin verschreiben, wenn Ihr Lipidspiegel zu hoch ist. Während der Behandlung mit Rapamune können Ihr Blutspiegel aus Cholesterinspiegel und Triglyceriden hoch bleiben, selbst wenn Sie Ihrem verschriebenen Behandlungsplan folgen.
• Auswirkungen auf die Nierenfunktion. Wenn Rapamune mit Cyclosporin (Gengraf Neoral Sandimmun) genommen wird, kann die Funktion Ihrer transplantierten Niere betroffen sein. Ihr Arzt sollte regelmäßig Tests durchführen, um Ihre Nierenfunktion zu überprüfen, während Sie Rapamune mit Cyclosporin (Gengraf Neoral Sandimmun) einnehmen.
• Erhöhtes Protein in Ihrem Urin . Ihr Arzt kann Ihr Urinprotein regelmäßig testen.
• Erhöhtes Risiko für Virusinfektionen.
  • Bestimmte Viren können in Ihrem Körper leben und aktive Infektionen verursachen, wenn Ihr Immunsystem schwach ist. Das BK -Virus kann beeinflussen, wie Ihre Niere funktioniert, und dazu führen, dass Ihre transplantierte Niere scheitert.
  • Ein bestimmtes Virus kann eine seltene schwerwiegende Gehirninfektion verursachen, die als progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) bezeichnet wird. PML verursacht normalerweise Tod oder schwere Behinderung. Rufen Sie Ihren Arzt sofort an, wenn Sie neue oder verschlechternde medizinische Probleme wie:
  • • Verwirrung
    • plötzliche Veränderung im Denken der Gehen Stärke auf einer Seite Ihres Körpers
    • andere Probleme, die über mehrere Tage gedauert haben
• Lungen- oder Atemprobleme . Dies kann manchmal zum Tod führen. Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie eine neue oder verschlechterende Husten -Atemnot -Atemung oder neue Atemprobleme haben. Ihr Arzt muss möglicherweise Rapamune stoppen oder Ihre Dosis senken.
• Blutgerinnungsprobleme. Wenn Rapamune mit Cyclosporin oder Tacrolimus eingenommen wird, können Sie ein Problem mit Blutgerinnung entwickeln. Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie unerklärliche Blutungen oder Blutergüsse erhalten.
• Möglicher Schaden für Ihr ungeborenes Baby. Rapmune can harm your unborn baby. You should not become pregnant during treatment with Rapmune Und for 12 weeks after ending treatment with Rapmune. Sehen Was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich Rapamune einnehme? .

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rapamune bei Menschen mit Nierentransplantation sind:

• Bluthochdruck
• Harnwegsinfektion
• Schmerzen (einschließlich Magen- und Gelenkschmerzen)
• niedrige rote Blutkörperchenzahl (Anämie)
• Durchfall
• Brechreiz
• Kopfschmerzen
• niedrige Thrombozytenzahl (Zellen, die Blut zum Gerinsel helfen)
• Fieber
• hoher Blutzucker (Diabetes)

Die häufigsten Nebenwirkungen von Rapamune bei Menschen mit LAM sind:

• Mundgeschäfte
• Brustschmerzen
• Durchfall
• Infektion der oberen Atemwege
• Magenschmerzen
• Kopfschmerzen
• Brechreiz
• Schwindel
• Halsschmerzen
• Muskeln Muskeln
• Akne

Andere Nebenwirkungen, die bei Rapamune auftreten können:

• Rapmune may affect fertility in females Und may affect your ability to become pregnant. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.
• Rapmune may affect fertility in males Und may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie einen Nebeneffekt haben, der Sie stört oder der nicht verschwindet. T

HESE sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Rapamune. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Rarune aufbewahren?

Rapmune tablets:

• Speichern Sie Rapamune -Tabletten bei Raumtemperatur zwischen 68 ° F und 77 ° F (25 ° C).
• Blasenkarten und -streifen: Halten Sie die Tabletten im ursprünglichen Blasenbehälter und schützen Sie den Außenkarton, um Blasenkarten und -streifen vor Licht zu schützen.
• Flaschen: Halten Sie die Flasche Rapamune -Tabletten fest geschlossen.

Rapmune oral solution:

• Lagern Sie Flaschen mit Rapamune -Mundlösung im Kühlschrank zwischen 2 ° C bis 8 ° C (2 ° C).
• Vor Licht schützen.
• Bei Bedarfsflaschen mit Rapamune -Mundlösung können bis zu 15 Tage bei Raumtemperatur bis zu 25 ° C gelagert werden.
• Wenn eine Flasche Rapamune oral Lösung geöffnet wird, sollte sie innerhalb von 1 Monat verwendet werden.
• Verwenden Sie sofort eine verdünnte Rapamune -Mundlösung.

Verwenden Sie Rapamune nach dem Ablaufdatum nicht. Das Ablaufdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.

Werfen Sie sicher die Medizin, das veraltet ist oder nicht mehr benötigt wird.

Halten Sie Rapamune und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Rapamune.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Medikamentenhandbuch aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie Rapamune nicht für eine Erkrankung, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie anderen Menschen nicht Rapamune, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Dieser Medikamentenhandbuch fasst die wichtigsten Informationen über Rapamune zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Arzt um Informationen über Rapamune bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Für more information go to www.rapamune.com or call 1-800-934-5556.

Was sind die Zutaten in Rapamune?

Wirkstoffe: Sirolimus Inaktive Inhaltsstoffe: Rapamune Mundlösung: Phosal 50 pg ^® (Phosphatidylcholin-Propylenglykol-Mono-und Diglyceride Ethanol Soja Fettsäuren Und ascorbyl palmitate) Und polysorbate 80. Rapmune Orale Lösung contains 1.5%2.5% ethanol.

Inactive ingredients: RAPAMUNE Tablets: sucrose lactose polyethylene glycol 8000 calcium sulfate microcrystalline cellulose pharmaceutical glaze talc titanium dioxide magnesium stearate povidone poloxamer 188 polyethylene glycol 20000 glyceryl monooleate carnauba wax dl-alpha tocopherol and other ingredients. Die 0,5 mg- und 2 mg -Dosierungsfestigkeiten enthalten auch gelbes Eisenoxid (Eisen) und braunes Eisen (Eisen) Oxid.

Dieser Medikamentenführer wurde von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.

Anweisungen zur Verwendung

Rapmune
/ Raap-a-sun /
(Sirolimus)
Orale Lösung

Stellen Sie sicher, dass Sie die folgenden Anweisungen lesen und verstehen, um die richtige Art und Weise zu verdünnen und Rapamune -Mundlösung zu nehmen. Fragen Sie Ihren Apotheker oder Arzt, ob Sie nicht sicher sind. Wichtig:

• Halten Sie die Flasche immer in aufrechter Position.
• Sie können eine Rapamune -orale Lösung aufbewahren, die sich in einer Spritze bei Raumtemperatur von bis zu 25 ° C oder im Kühlschrank bei 36 ° F bis 46 ° C für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank befindet. Sehen Sie, wie ich Rapamune aufbewahren soll? am Ende dieser Anweisungen zur Verwendung.
• Rapmune Orale Lösung can develop a slight haze when it is refrigerated. If this happens bring the Rapmune Orale Lösung to room temperature Und then gently shake the bottle until the haze goes away.
• Verwenden Sie nur eine Glas- oder Plastikbecher, um die orale Rapamune -Lösung zu verdünnen.
• Wenn Sie eine Pflegekraft sind, lassen Sie die Rapamune -Mundlösung nicht mit Ihrer Haut oder Ihren Augen in Kontakt kommen. Wenn Sie die orale Lösung auf Ihrer Haut erhalten, waschen Sie den Bereich gut mit Seife und Wasser. Wenn Sie die orale Lösung in Ihren Augen bekommen, spülen Sie mit einfachem Wasser aus.
• Wenn Sie die orale Rapamune -Lösung verschütten, trocknen Sie den Bereich mit einem trockenen Papiertuch und wischen Sie den Bereich mit einem nassen Papiertuch ab. Werfen Sie die Papiertücher in den Müll weg und waschen Sie Ihre Hände gut mit Seife und Wasser.

Jeder Rapamune Oral Solution Carton enthält:

1. A 2 oz. (60 ml Füllung) Bernsteinglasflasche Sirolimus (Konzentration von 1 mg/ml)
2. 1 oraler Spritzenadapter zum Einbau in den Flaschenhals
3. Genug Einweg -Mundspritzen (Bernsteinfarbe) und Kappen für die tägliche Dosierung
4. 1 Tragenfall

Sie brauchen auch:

• Glas- oder Plastikbecher
• 6 oz. Nur aus Wasser oder Orangensaft

1. Öffnen Sie die Lösungsflasche.

• Entfernen Sie die Sicherheitskappe, indem Sie die Laschen auf jeder Seite der Kappe und gegen den Uhrzeigersinn drehen (Abbildung 1).

Abbildung 1: Öffnen der Flasche

2. Die erstmals Sie verwenden eine Flasche Rapamune Mundlösung:

Abbildung 2: Einfügen von Adapter

• Führen Sie den oralen Spritzenadapter (Plastikrohr mit Stopper) fest in die Flasche, bis er sogar mit der Oberseite der Flasche ist (Abbildung 2).
• Entfernen Sie den oralen Spritzenadapter nicht aus der Flasche, sobald er eingefügt wurde.

3. Verwenden Sie für jede Dosis von Rapamune oraler Lösung eine neue Einwegbernstichspritze.

Abbildung 3: Einfügen von Spritze

• Ganze auf den Kolben der Einwegbernstrecke orale Spritze voll drücken (drücken).
• Stecken Sie dann die orale Spritze fest in die Öffnung im Adapter (Abbildung 3).

V.

Abbildung 4: Lösung zurückziehen

• Ziehen Sie den Kolben der Spritze vorsichtig zurück, bis der Niveau der oralen Lösung sogar mit der Markierung der Spritze für Ihre vorgeschriebene Dosis ist.
• Halten Sie die Flasche immer in aufrechter Position.
• Wenn sich Blasen innerhalb der oralen Lösung in der Spritze bilden, leeren Sie die Spritze in die Flasche und wiederholen Sie den Schritt 4 (Abbildung 4).
• Möglicherweise müssen Sie Schritt 4 mehrmals wiederholen, um Ihre vorgeschriebene Dosis zu erstellen.

5. Wenn Ihr Arzt Ihnen auffordert, Ihre Medikamente mitzunehmen:

Abbildung 5: Verspritzung

Abbildung 6: Spritze im Tragetaschen legen

• Jede Dosis der oralen Rapamune -Lösung sollte in eine orale Spritze platziert werden. Legen Sie eine Obergrenze sicher auf jede Spritze. Die Kappe sollte einschränken (Abbildung 5).
• Legen Sie die Kapperspritze in das beigefügte Tragetfall (Abbildung 6). Wenn Sie mehr als 1 Tragenfall benötigen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
• Sehen ‘How should I store Rapmune’ for storage instructions.

6. Eine Dosis Rapamune Mundlösung einnehmen:

Uti -Pillen, die Urin orange machen

Abbildung 7: Entleeren von Spritze in Glas

• Wählen Sie eine saubere flache Arbeitsfläche. Legen Sie ein sauberes Papiertuch auf die Arbeitsfläche. Waschen und trocknen Sie Ihre Hände.
• Die Spritze in eine Glas- oder Plastikbecher entleeren, die mindestens 2 Unzen (1/4 Tasse 60 ml) Wasser oder Orangensaft enthält, um 1 Minute kräftig umrühren und sofort trinken (Abbildung 7).
• Wenn mehr als 1 Spritze für Ihre vorgeschriebene Dosis benötigt wird, leeren Sie die orale Lösung von jeder Spritze in denselben Glas oder Plastikbecher Wasser oder Orangensaft.
• Füllen Sie den Behälter mit mindestens 1/2 Tasse 120 ml Wasser oder Orangensaft wieder kräftig um und trinken Sie die Spülungslösung. Mischen Sie keine orale Rapamune -Lösung mit Apfelsaft -Grapefruitsaft oder anderen Flüssigkeiten. Es sollten nur Glas- oder Plastikbecher verwendet werden, um die orale Rapamune -Lösung zu mischen.
• Die Spritze und die Kappe sollten nur einmal verwendet und dann weggeworfen werden.
• Werfen Sie das Papiertuch weg und reinigen Sie die Arbeitsfläche. Wasch deine Hände.

7. Speichern Sie immer die Medikamentenflaschen im Kühlschrank.

Wie soll ich Rarune aufbewahren?

• Lagern Sie Flaschen mit Rapamune -Mundlösung im Kühlschrank bei 3 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F).
• Vor Licht schützen.
• Lagern Sie Rapamune Mundlösung, die sich in einer Spritze bei Raumtemperatur von bis zu 25 ° C oder im Kühlschrank bei 36 ° F bis 46 ° C für bis zu 24 Stunden lang befindet.
• Bei Bedarfsflaschen mit Rapamune -Mundlösung können bis zu 15 Tage bei Raumtemperatur bis zu 25 ° C gelagert werden.
• Wenn eine Flasche Rapamune oral Lösung geöffnet wird, sollte sie innerhalb von 1 Monat verwendet werden.
• Verwenden Sie sofort eine verdünnte Rapamune -Mundlösung.

Halten Sie Rapamune und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Diese Verwendung wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.