Velcade

Beschreibung für Velcade

Velcade ^® Zur Injektion enthält Bortezomib, ein antineoplastisches Mittel. Bortezomib ist eine modifizierte Dipeptidyl -Boronsäure. Der chemische Name für Bortezomib Die monomere Boronsäure ist [(1R) -3-methyl-1 [[(2S) -1-oxo-3-phenyl-2-[(Pyrazinylcarbonyl) Amino] propyl] Amino] Butyl] Boronsäure.

Bortezomib hat die folgende chemische Struktur:

Das Molekulargewicht beträgt 384,24. Die molekulare Formel ist c ₁₉ H ₂₅ Bn ₄ O ₄ . Die Löslichkeit von Bortezomib als monomere Boronsäure in Wasser beträgt 3,3 bis 3,8 mg/ml in einem pH -Bereich von 2 bis 6,5.

Velcade is available for intravenous injection or subcutaneous use. Each single-use vial contains 3,5 mg of bortezomib as a sterile lyophilized powder. It also contains the inactive ingredient: 35 mg mannitol USP. The product is provided as a mannitol boronic ester which in reconstituted form consists of the mannitol ester in equilibrium with its hydrolysis product the monomeric boronic acid. The drug substance exists in its cyclic anhydride form as a trimeric boroxine.

Verwendung für Velcade

Multiples Myelom

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma.

Mantelzelllymphom

Velcade is indicated for the treatment of adult patients with mantle cell Lymphom.

Dosierung für Velcade

Wichtige Dosierungsrichtlinien

Velcade is for intravenous or subcutaneous use only. Do not administer Velcade by any other route.

Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration aufweist, wenden Sie sich bei der Berechnung des zu verabreichenden Volumens Vorsicht.

Die empfohlene Startdosis Velcade beträgt 1,3 mg/m². Velcade wird in einer Konzentration von 1 mg/ml oder subkutan in einer Konzentration von 2,5 mg/ml intravenös verabreicht [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Velcade retreatment may be considered for patients with multiple myeloma who had previously responded to treatment with Velcade and who have relapsed at least six months after completing prior Velcade treatment. Treatment may be started at the last tolerated dose [see Dosierung und Verwaltung ].

Bei intravenös verabreichtem Velcade als 3 bis 5 Sekunden Bolus intravenöse Injektion.

Dosierung in zuvor unbehandeltem multipler Myelom

Velcade is administered in combination with oral melphalan and oral Prednison for 9 six week treatment cycles as shown in Table 1. In Cycles 1 to 4 Velcade is administered twice weekly (Days 1 4 8 11 22 25 29 and 32). In Cycles 5 to 9 Velcade is administered once weekly (Days 1 8 22 and 29). At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabelle 1: Dosierungsregime für Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiple Myelom

Dosismodifikationsrichtlinien für Velcade, wenn sie in Kombination mit Melphalan und Prednison angegeben werden

Vor der Einleitung eines Therapiezyklus mit Velcade in Kombination mit Melphalan und Prednison:

• Die Thrombozytenzahl sollte mindestens 70 x 10 betragen ⁹ /L und die absolute Neutrophile (ANC) sollten mindestens 1 x 10 betragen ⁹ /L
• Nicht hämatologische Toxizitäten sollten sich auf Grad 1 oder Basislinie gelöst haben

Tabelle 2: Dosismodifikationen während Zyklen der Kombinationsvelkaden -Melphalan- und Prednisone -Therapie

Informationen zu Melphalan und Prednison finden Sie unter Verschreibungsinformationen des Herstellers.

Dosismodifikationsrichtlinien für die periphere Neuropathie werden bereitgestellt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Dosierung im zuvor unbehandelten Mantelzell -Lymphom

Velcade (1.3 mg/m²) is administered intravenously in combination with intravenous rituximab cyclophosphamide doxorubicin and oral Prednison (VCR-CAP) for 6 three week treatment cycles as shown in Table 3. Velcade is administered first followed by rituximab. Velcade is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day Ruhezeit on Days 12 to 21. For patients with a response first documented at Cycle 6 two additional VCR-CAP cycles are recommended. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Tabelle 3: Dosierungsregime für Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom

Dosismodifikationsrichtlinien für Velcade in Kombination mit Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin und Prednison

Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (außer Zyklus 1):

• Die Thrombozytenzahl sollte mindestens 100 x 10 betragen ⁹ /L and absolute neutrophil count (ANC) should be at least 1.5 x 10 ⁹ /L
• Hämoglobin sollte mindestens 8 g/dl sein (mindestens 4,96 mmol/l)
• Nicht hämatologische Toxizität hätte sich bis zu Grad 1 oder Basislinie erholen müssen

Interrupt -Velcade -Behandlung zu Beginn einer hämatologischen oder nicht hämatologischen Toxizitäten des Grades 3 ohne Neuropathie [siehe Tabelle 5 Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. For dose adjustments see Table 4 below.

Tabelle 4: Dosismodifikationen an den Tagen 4 8 und 11 während Zyklen von Kombinationsvelcade Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin und Prednisontherapie

Informationen zu Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin und Prednison finden Sie in Verschreibungsinformationen des Herstellers.

Dosierungs- und Dosismodifikationen für ein rezidiviertes multiple Myelom und ein rezidiviertes Mantelzelllymphom

Velcade (1.3 mg/m²/dose) is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day Ruhezeit (Days 12 to 21). For extended therapy of more than eight cycles Velcade may be administered on the standard schedule or for relapsed multiple myeloma on a maintenance schedule of once weekly for four weeks (Days 1 8 15 and 22) followed by a 13 day Ruhezeit (Days 23 to 35) [see Klinische Studien ]. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Velcade.

Patienten mit mehreren Myelomen, die zuvor auf die Behandlung mit Velcade (entweder allein oder in Kombination) reagiert haben und die mindestens sechs Monate nach ihrer vorherigen Velcade -Therapie zurückgefallen sind, können bei der letzten tolerierten Dosis mit Velcade begonnen. Retierte Patienten werden alle drei Wochen zweimal wöchentlich (Tage 1 4 8 und 11) Velcade für maximal acht Zyklen verabreicht. Mindestens 72 Stunden sollten zwischen aufeinanderfolgenden Velcade -Dosen vergrößern. Velcade kann entweder als einzelner Mittel oder in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden [siehe Klinische Studien ].

Velcade therapy should be withheld at the onset of any Klasse 3 nonhematological or Klasse 4 hematological toxicities excluding neuropathy as discussed below [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Once the symptoms of the toxicity have resolved Velcade therapy may be reinitiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/m²/dose reduced to 1 mg/m²/dose; 1 mg/m²/dose reduced to 0.7 mg/m²/dose).

Für Dosismodifikationsrichtlinien für die periphere Neuropathie siehe Abschnitt 2.7.

Dosismodifikationen für die periphere Neuropathie

Subkutanes Starten von Velcade kann bei Patienten mit bereits bestehendem oder einem hohen Risiko einer peripheren Neuropathie in Betracht gezogen werden. Patienten mit bereits bestehender schwerer Neuropathie sollten nur nach sorgfältiger Einschätzung des Risikos mit Velcade behandelt werden.

Patienten mit einer neuen oder verschlechterten peripheren Neuropathie während der Velcade-Therapie können eine Abnahme der Dosis und/oder einen weniger dosis-intensiven Zeitplan erfordern.

Für Patienten mit velcade-bedingten neuropathischen Schmerzen und/oder periphere Neuropathie finden Sie für Dosis- oder Zeitplan-Modifikationsrichtlinien siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Empfohlene Dosismodifikation für velcade-bezogene neuropathische Schmerzen und/oder periphere sensorische oder motorische Neuropathie

Dosierung bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Passen Sie die Startdosis für Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung nicht an.

Startpatienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung bei einer verringerten Dosis von 0,7 mg/m² pro Injektion während des ersten Zyklus und in Betracht ziehen und eine anschließende Dosissekalation auf 1 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² basierend auf der Toleranz von Patienten in Betracht ziehen (siehe Tabelle 6) [siehe) [siehe) [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 6: Empfohlene Startdosismodifikation für Velcade bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Verwaltungsvorkehrungen

Die in einem Fläschchen (NULL,5 mg) enthaltene Arzneimittelmenge kann die übliche Dosis überschreiten. Bei der Berechnung der Dosis, um eine Überdosierung zu verhindern [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Bei der Verabreichung subkutaner Stellen für jede Injektion (Oberschenkel oder Bauch) sollten gedreht werden. Neue Injektionen sollten mindestens einen Zoll von einem alten Standort entfernt und niemals in Bereiche, in denen der Standort zart gequetscht ist, erythematös oder in der Lage ist.

Wenn örtliche Injektionsstellenreaktionen nach der subkutanischen Velcade -Verabreichung auftreten, kann eine weniger konzentrierte Velcade -Lösung (1 mg/ml anstelle von 2,5 mg/ml) subkutan verabreicht werden [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Alternatively consider use of the intravenous route of administration [see Dosierung und Verwaltung ].

Velcade is a hazardous drug. Follow applicable special handling and disposal procedures. ¹

Rekonstitution/Vorbereitung für die intravenöse und subkutane Verabreichung

Verwenden Sie die richtige aseptische Technik. Nur mit 0,9% Natriumchlorid rekonstituieren. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung sein.

Verschiedene Volumina von 0,9% Natriumchlorid werden verwendet, um das Produkt für die verschiedenen Verabreichungswege wiederherzustellen. Die rekonstituierte Konzentration von Bortezomib zur subkutanen Verabreichung (NULL,5 mg/ml) ist größer als die rekonstituierte Konzentration von Bortezomib für die intravenöse Verabreichung (1 mg/ml). Da jeder Verabreichungsweg eine andere rekonstituierte Konzentration hat Dosierung und Verwaltung ].

Für jede 3,5-mg-Einzeldosisfläschchen von Bortezomib rekonstituieren Sie das folgende Volumen von 0,9% Natriumchlorid basierend auf dem Verabreichungsweg (Tabelle 7):

Tabelle 7: Rekonstitutionsvolumina und Endkonzentration für intravenöse und subkutane Verabreichung

Die Dosis muss individuell sein, um Überdosierung zu verhindern. Nach der Bestimmung der Patientenkörperoberfläche (BSA) in quadratischen Metern verwenden Sie die folgenden Gleichungen, um das Gesamtvolumen (ml) der rekonstituierten Velcade zu berechnen:

Intravenös Administration [1 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 1 mg/ml=  Total Velcade volume (mL) to be administered

Subkutan Administration [2,5 mg/ml concentration]

• Velcade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 2,5 mg/ml = Total Velcade volume(mL) to be administered

Aufkleber, die auf den Verabreichungsweg hinweisen, werden mit jeder Velcade -Fläschchen geliefert. Diese Aufkleber sollten direkt auf die Spritze von Velcade platziert werden, sobald Velcade bereit ist, die Praktiker auf den richtigen Verwaltungsweg für Velcade aufmerksam zu machen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn eine Verfärbung oder Partikel beobachtet wird, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

Stabilität

Unöffnete Velcade -Fläschchen sind bis zum Datum des Pakets stabil, wenn sie in dem ursprünglichen Paket gespeichert sind, das vor Licht geschützt ist.

Velcade contains no antimicrobial preservative. Administer reconstituted Velcade within eight hours of preparation. When reconstituted as directed Velcade may be stored at 25°C (77°F). The reconstituted material may be stored in the original vial and/or the syringe prior to administration. The product may be stored for up to eight hours in a syringe; however total storage time for the reconstituted material must not exceed eight hours when exposed to normal indoor lighting.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Für die Injektion: Jede eindosis VILCADE enthält 3,5 mg Bortezomib als steriles lyophilisiertes weißes bis achftes Pulver zur Rekonstitution und Entzug der geeigneten individuellen Patientendosis [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Lagerung und Handhabung

Velcade ® (Bortezomib) zur Injektion wird als individuell kartonierte 10-ml-Fläschchen mit 3,5 mg Bortezomib als weißer bis nicht weißer Kuchen oder Pulver geliefert.

NDC 63020-049-01-3,5 mg Eindosis-Fläschchen

Auf ungeöffneten Fläschchen können bei kontrollierter Raumtemperatur 25 ° C (77 ° F) gelagert werden. Ausflüge von 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Retain in original package to protect from light.

Befolgen Sie die Richtlinien für die Handhabung und Entsorgung gefährlicher Medikamente, einschließlich der Verwendung von Handschuhen und anderen Schutzkleidung, um Hautkontakt zu verhindern ¹ .

Referenzen

1. Gefahrmedikamente OSHA (siehe antineoplastische Weblinks einschließlich des technischen Handbuchs von OSHA). OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousedrugs/index.html

Verteilt von: Takeda Pharmaceuticals America Inc. -

Nebenwirkungen for Velcade

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden auch in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Periphere Neuropathie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hypotonie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Herztoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Lungentoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hinteres reversibler Enzephalopathie -Syndrom (Pres) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Magen -Darm -Toxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Thrombozytopenie/Neutropenie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Tumor -Lyse -Syndrom [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hepatische Toxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Thrombotische Mikroangiopathie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Zusammenfassung der klinischen Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiple Myelom

Tabelle 9 beschreibt Sicherheitsdaten von 340 Patienten mit zuvor unbehandeltem multipler Myelom, die in einer prospektiven randomisierten Studie intravenös Velcade (NULL,3 mg/m²) intravenös in Kombination mit Melphalan (9 mg/m²) und Prednison (60 mg/m²) erhalten haben.

Das Sicherheitsprofil von Velcade in Kombination mit Melphalan/Prednison stimmt mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Velcade und Melphalan/Prednison überein.

Tabelle 9: Am häufigsten berichteten nachteilige Reaktionen (≥ 10% im Velcade -Melphalan- und Prednison -Arm) mit den Klassen 3 und ≥4 Intensität in der zuvor unbehandelten multiplen Myelomstudie

Rezidiviert multiple myelom randomisierte Studie von Velcade gegen Dexamethason

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten und in Tabelle 10 spiegeln die Exposition gegenüber Velcade (n = 331) oder Dexamethason (n = 332) in einer Studie an Patienten mit rezidiviertem Multipler Myelom wider. Velcade wurde zweimal wöchentlich für zwei von drei Wochen (21 -Tage -Zyklus) intravenös in Dosen von 1,3 mg/m² verabreicht. Nach acht 21 -tägigen Zyklen setzten die Patienten nach einem wöchentlichen Zeitplan drei 35 -Tage -Zyklen für drei 35 -Tage -Zyklen fort. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 11 Zyklen (neun Monate) mit einer mittleren Dauer von sechs Zyklen (NULL,1 Monate). Für die Einbeziehung in die Versuch müssen Patienten messbare Erkrankungen und ein bis drei frühere Therapien hatten. Es gab keine obere Altersgrenze für den Eintritt. Die Kreatinin -Clearance könnte bis zu 20 ml/min und Bilirubinspiegel bis zu dem 1,5 -fachen der Obergrenze der Normalen sein. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen war bei Männern und Frauen und bei Patienten ähnlich <65 and ≥65 years of age. Most patients were Caucasian [see Klinische Studien ].

Unter den 331 mit Velcade behandelten Patienten befanden sich die am häufigsten berichteten (> 20%) Nebenwirkungen insgesamt Übelkeit (52%) Durchfall (52%) Müdigkeit (39%) periphere Neuropathien (35%) Thrombozytopenie (33%) Konstruktion (30%) und Anorytopen (33%). Die am häufigsten berichtete (> 20%) Nebenwirkungen, die unter den 332 Patienten in der Dexamethasongruppe berichtet wurde, war Müdigkeit (25%). Acht Prozent (8%) der Patienten im mit Velcade behandelten Arm erlebten eine unerwünschte Reaktion des Grades. Die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%). Neun Prozent (9%) der mit Dexamethason behandelten Patienten verzeichneten eine Nebenverantwortung des 4. Grades. Alle individuellen Dexamethason-bezogenen Nebenwirkungen von Grad 4 betrugen weniger als 1%.

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen

Schwerwiegende nachteilige Reaktionen werden definiert, da jede Reaktion, die zu dem Tod führt, lebensbedrohlich ist, Krankenhausaufenthalte erfordert oder verlängert eine aktuelle Krankenhausaufenthalts führt zu einer signifikanten Behinderung oder wird als wichtiges medizinisches Ereignis angesehen. Insgesamt 80 (24%) Patienten aus dem Velcade -Behandlungsarm hatten während der Studie eine schwerwiegende Nebenwirkung, ebenso wie 83 (25%) Dexamethasonated -Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Velcade -Behandlungsarm waren Durchfall (3%) Dehydration Herpes Zoster Pyrexia Übelkeit Übelkeit Erbrechen Dyspnoe und Thrombozytopenie (jeweils 2%). In der Dexamethason -Behandlungsgruppe waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen Pneumonie (4%) Hyperglykämie (3%) Pyrexie und psychotische Störung (jeweils 2%).

Insgesamt 145 Patienten, darunter 84 (25%) von 331 Patienten in der Velcade -Behandlungsgruppe und 61 (18%) von 332 Patienten in der Dexamethason -Behandlungsgruppe, wurden aufgrund unerwünschter Reaktionen von der Behandlung abgesetzt. Unter den mit 331 mit Velcade behandelten Patienten berichtete die am häufigsten berichtete nachteilige Reaktion, die zur Abnahme der peripheren Neuropathie führte (8%). Unter den 332 Patienten in der Dexamethasongruppe waren die am häufigsten berichteten nachteiligen Reaktionen, die zum Absetzen der Behandlung führten, psychotische Störungen und Hyperglykämie (jeweils 2%).

Vier Todesfälle wurden in dieser rezidivierten multiplen Myelom-Studie als velcade-bezogen angesehen: jeweils kardiogener Schock-Schock-Insuffizienz-Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Vier Todesfälle galten als dexamethasonbedingter: zwei Fälle von Sepsis, ein Fall von bakterieller Meningitis und einen Fall von plötzlichem Tod zu Hause.

Am häufigsten berichtete unerwünschte Reaktionen in der rezidivierten multiplen Myelom -Studie von Velcade gegen Dexamethason

Die häufigsten Nebenwirkungen aus der rezidivierten multiplen Myelomstudie sind in gezeigt

Tabelle 10. Alle Nebenwirkungen mit Inzidenz von ≥ 10% im Velcade -Arm sind enthalten.

Tabelle 10: Am häufigsten berichtete unerwünschte Reaktionen (≥ 10% im Velcade -Arm) mit der Intensität der Klassen 3 und 4 in der rezidivierten multiplen Myelom -Studie von Velcade vs Dexamethason (n = 663)

Sicherheitserfahrung aus der Open-Label-Erweiterungsstudie in Phase 2 in rezidiviertem Multiple Myelom

In der Phase-2-Erweiterungsstudie an 63 Patienten wurden bei einer längeren Velcade-Behandlung keine neuen kumulativen oder neuen Langzeittoxizitäten beobachtet. Diese Patienten wurden insgesamt 5,3 bis 23 Monate behandelt, einschließlich der Zeit für Velcade in der vorherigen Velcade -Studie [siehe Klinische Studien ].

Sicherheitserfahrung aus der Phase 3 Open-Label-Studie von Velcade Subcutaneous gegenüber intravenösen in rezidiviertem multipler Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichten Velcade wurde in einer Phase -3 -Studie in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² bewertet. Dies war eine randomisierte vergleichende Studie von velcade subkutaner gegenüber intravenös bei 222 Patienten mit rezidiviertem Multiple Myelom. Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten und in Tabelle 11 spiegeln die Exposition gegenüber entweder velcade subkutan (n = 147) oder velcade intravenös (n = 74) wider [siehe Klinische Studien ].

Tabelle 11: Am häufigsten berichtete unerwünschte Reaktionen (≥10%) mit Grad 3 und ≥4 Intensität in der rezidivierten multiplen Myelomstudie (n = 221) der velcade subkutanen vs. intravenös

Im Allgemeinen waren die Sicherheitsdaten für die subkutanen und intravenösen Behandlungsgruppen ähnlich. Unterschiede wurden in den Raten einiger Negativreaktionen von ≥3 Grad ≥3 beobachtet. Unterschiede von ≥ 5% wurden in Neuralgie (3% subkutane vs 9% intravenöse) periphere Neuropathien (6% subkutane vs 15% intravenöse) Neutropenie (13% subkutaner vs 18% intravenöser) und Thrombozytopenie (8% subkutanes VS 16%).

Eine lokale Reaktion wurde bei 6% der Patienten in der subkutanen Gruppe hauptsächlich Rötungen berichtet. Es wurde nur zwei (1%) Patienten mit schwerwiegenden Reaktionen ein Pruritus und einen Fall von Rötung berichtet. Lokale Reaktionen führten zu einer Verringerung der Injektionskonzentration bei einem Patienten und einem Arzneimittelabbruch bei einem Patienten. Lokale Reaktionen wurden in einem Median von sechs Tagen aufgelöst.

Dosisreduktionen traten aufgrund unerwünschter Reaktionen bei 31% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf, verglichen mit 43% der intravenös behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren die periphere sensorische Neuropathie (17% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 31% in der intravenösen Behandlungsgruppe); und Neuralgie (11% in der subkutanen Behandlungsgruppe im Vergleich zu 19% in der intravenösen Behandlungsgruppe).

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen

Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war für die subkutane Behandlungsgruppe (20%) und die intravenöse Behandlungsgruppe (19%) ähnlich. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen im subkutanen Behandlungsarm waren Pneumonie und Pyrexie (jeweils 2%). In der intravenösen Behandlungsgruppe waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen Pneumonie -Durchfall und periphere sensorische Neuropathie (jeweils 3%).

In der subkutanen Behandlungsgruppe 27 Patienten (18%) wurden die Studienbehandlung aufgrund einer unerwünschten Reaktion im Vergleich zu 17 Patienten (23%) in der intravenösen Behandlungsgruppe abgebaut. Unter den 147 subkutan behandelten Patienten berichteten die am häufigsten berichteten nachteiligen Reaktionen, die zur Abnahme der peripheren sensorischen Neuropathie (5%) und Neuralgie (5%) führten. Unter den 74 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe berichteten die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, periphere sensorische Neuropathie (9%) und Neuralgie (9%). Zwei Patienten (1%) in der subkutanen Behandlungsgruppe und ein (1%) Patient in der intravenösen Behandlungsgruppe starben an einer Nebenwirkung während der Behandlung. In der subkutanen Gruppe waren die Todesursachen ein Fall von Lungenentzündung und ein Fall des plötzlichen Todes. In der intravenösen Gruppe war die Todesursache der Koronararterie der Koronararterie.

Sicherheitserfahrung aus der klinischen Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom

Tabelle 12 beschreibt Sicherheitsdaten von 240 Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom, die in Kombination mit Rituximab (375 mg/m²) intravenös in Kombination mit Rituximab (375 mg/m²) Cyclophosphamid (750 mg/m²) Doxorubicin (50 mg/mg/m²) und Prednison (100 mg/m²) (100 mg/m²) (100 m²) (100 m²) (100 mg/m²) (100 mg/m²) (100 mg/m²) (100 m²) (100 m²) (100 m²) erhielten.

Infektionen wurden für 31% der Patienten im VCR-Cap-Arm und 23% der Patienten im Kompressor (Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin Vincristin und Prednison [R-CHOP]) berichtet, einschließlich des vorherrschenden bevorzugten Begriffs von Pneumonie (VCR-CAP 8% VS-R-CHOP 5%).

Tabelle 12: Am häufigsten berichteten über unerwünschte Reaktionen (≥ 5%) mit den Klassen 3 und ≥4 Intensität in der zuvor unbehandelten Mantelzell -Lymphomstudie

Die Inzidenz der Herpes-Zoster-Reaktivierung betrug 4,6% im VCR-Cap-Arm und 0,8% im R-Chop-Arm. Die antivirale Prophylaxe wurde durch Protokolländerung vorgeschrieben.

Die Inzidenzen der Blutungsereignisse von ≥3 waren zwischen den beiden Armen ähnlich (vier Patienten im VCR-Cap-Arm und drei Patienten im R-CHOP-Arm). Alle Blutungen von Grad ≥3 wurden ohne Folgen im VCR-Cap-Arm aufgelöst.

Bei 8% der Patienten in der VCR-CAP-Gruppe und 6% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe traten unerwünschte Reaktionen auf, die zum Absetzen führten. In der VCR-CAP-Gruppe berichtete die am häufigsten berichtete nachteilige Reaktion, die zum Absetzen führte, die periphere sensorische Neuropathie (1%; drei Patienten). Die am häufigsten berichtete nachteilige Reaktion, die zum Absetzen in der R-CHOP-Gruppe führte, war fieberhafte Neutropenie ( <1%; two patients).

Integrierte Zusammenfassung der Sicherheit (rezidiviertes Multiple Myelom und rezidiviertes Mantelzelllymphom)

Sicherheitsdaten aus Phase 2- und 3 Studien mit Einzelwirkstoff-Velcade 1,3 mg/m²/Dosis zweimal wöchentlich zwei Wochen lang, gefolgt von einer zehntägigen Ruhperiode bei 1163 Patienten mit zuvor behandeltem Multiple Myelom (n = 1008) und zuvor behandeltem Mantelzell-Lymphom (n = 155) wurden integriert und tabelliert. Diese Analyse enthält keine Daten aus der Phase 3 Open-Label-Studie von velcade subkutaner gegenüber intravenös in rezidiviertem Multipler Myelom. In den integrierten Studien war das Sicherheitsprofil von Velcade bei Patienten mit mehreren Myelom- und Mantelzellenlymphomen ähnlich.

In der integrierten Analyse waren die am häufigsten berichteten (> 20%) Nebenwirkungen Übelkeit (49%) Durchfall (46%) Asthenische Erkrankungen, einschließlich Müdigkeit (41%) und Schwäche (11%) periphere Neuropathien (38%) Thrombozytopenie (32%) Erbrechen (28%) (28%). Elf Prozent (11%) der Patienten verzeichneten mindestens eine Episode von ≥grade 4 Toxizität am häufigsten Thrombozytopenie (4%) und Neutropenie (2%).

In der Phase 2 wurde bei 5% der Patienten eine intravenös lokale Hautreizung mit intravenös lokaler Hautreizungen intravenös anhand von Velcade verabreicht, aber bei 5% der Patienten wurde eine Extravasation von Velcade nicht mit Gewebeschäden verbunden.

Maximale Xanax -Dosierung gleichzeitig

Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung in der integrierten Zusammenfassung der Sicherheit führen

Insgesamt 26% der Patienten hatten während der Studien eine schwerwiegende Nebenwirkung. Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten Durchfall Erbrechen und Pyrexie (jeweils 3%) Übelkeitshydration und Thrombozytopenie (jeweils 2%) und Pneumonie -Dyspnoe -periphere Neuropathien und Herpes -Zoster (1%).

Bei 22% der Patienten traten unerwünschte Reaktionen auf, die zum Absetzen führten. Zu den Gründen für die Abbruch gehörten periphere Neuropathie (8%) und Müdigkeitsthrombozytopenie und Durchfall (jeweils 2%).

Insgesamt 2% der Patienten starben und die Todesursache wurde vom Forscher als möglicherweise mit dem Studienmedikament in Verbindung gebracht: einschließlich Berichten über Herzstörungen mit Herzinsuffizienz bei Nierenversagen von Nierenversagen und Sepsis.

Am häufigsten berichtete nachteilige Reaktionen in der integrierten Sicherheitszusammenfassung

Die häufigsten Nebenwirkungen sind in Tabelle 13 dargestellt. Alle bei ≥ 10% auftretenden Nebenwirkungen sind enthalten. In Ermangelung eines randomisierten Vergleichsarms ist es oft nicht möglich, zwischen unerwünschten Ereignissen zu unterscheiden, die mit Drogen verursacht werden, und solchen, die die zugrunde liegende Krankheit des Patienten widerspiegeln. Bitte beachten Sie die folgende Diskussion über spezifische Nebenwirkungen.

Tabelle 13: Am häufigsten berichtete (≥ 10%) Nebenwirkungen in integrierten Analysen von rezidiviertem multiplen Myelom und rezidiviertem Mantelzell -Lymphomstudien unter Verwendung der 1,3 mg/m² -Dosis (n = 1163)

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen aus den integrierten Phase 2- und 3 -rezidivierten multiplen Myelom und Phase 2 rezidivierte Mantelzell -Lymphomstudien

Magen -Darm -Toxizität

Insgesamt 75% der Patienten hatten mindestens eine Magen -Darm -Störung. Zu den häufigsten Magen -Darm -Störungen gehörten Übelkeit Durchfall Verstopfung und Appetit nahmen ab. Andere Magen -Darm -Störungen waren Dyspepsie und Dysgeusie. Negativen Reaktionen des 3 Grades 3 traten bei 14% der Patienten auf; ≥grade 4 Nebenwirkungen betrugen ≤ 1%. Magen -Darm -Nebenwirkungen wurden bei 7% der Patienten als schwerwiegend angesehen. Vier Prozent (4%) der Patienten stellten aufgrund einer gastrointestinalen Nebenwirkungen ab. Übelkeit wurde bei Patienten mit mehreren Myelomen (51%) häufiger als bei Patienten mit Mantelzelllymphom (36%) berichtet.

Thrombozytopenie

In den Studien wurde die velcade-assoziierte Thrombozytopenie durch eine Abnahme der Thrombozytenzahl während der Dosierungszeit (Tage 1 bis 11) und eine Rückkehr in Richtung der Grundlinie während der zehntägigen Ruhezeit während jedes Behandlungszyklus gekennzeichnet. Insgesamt wurde bei 32% der Patienten eine Thrombozytopenie berichtet. Die Thrombozytopenie war Grad 3 bei 22% ≥grad 4 in 4% und bei 2% der Patienten schwer Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Thrombozytopenie was reported more often in patients with multiple myeloma (34%) compared to patients with mantle cell Lymphom (16%). The incidence of ≥grade 3 thrombocytopenia also was higher in patients with multiple myeloma (28%) compared to patients with mantle cell Lymphom (8%).

Periphere Neuropathie

Gesamt periphere Neuropathien traten bei 38% der Patienten auf. Die periphere Neuropathie war Grad 3 für 11% der Patienten und ≥grad 4 für <1% of patients. Eight percent (8%) of patients discontinued Velcade due to peripheral neuropathy. The incidence of peripheral neuropathy was higher among patients with mantle cell Lymphom (54%) compared to patients with multiple myeloma (36%).

In der Velcade vs Dexamethason-Phase 3 rezidivierte Phase 3 multiple Myelomstudie unter den 62 mit Velcade behandelten Patienten mit einer peripheren Neuropathie von ≥Grade 2 und hatten Dosisanpassungen 48% verbessert oder mit einem Median von 3,8 Monaten ab dem ersten Einsetzen aufgelöst.

In der Phase 2 rezidivierten mehrere Myelomstudien unter den 30 Patienten mit einer peripheren Neuropathie des Grades 2, was zu einer Absage führte oder die eine periphere Neuropathie von ≥Grade 3 erlebte.

Hypotonie

Die Inzidenz von Hypotonie (posturale orthostatische und Hypotonie -NOS) betrug 8% bei Patienten, die mit Velcade behandelt wurden. Die Hypotonie war bei den meisten Patienten Grad 1 oder 2 und Grad 3 in 2% und ≥grad 4 in <1%. Two percent (2%) of patients had hypotension reported as a serious adverse reaction and 1% discontinued due to hypotension. The incidence of hypotension was similar in patients with multiple myeloma (8%) and those with mantle cell Lymphom (9%). In addition <1% of patients experienced hypotension associated with a syncopal reaction.

Neutropenie

Die Anzahl der Neutrophilen nahm während der Velcade -Dosierungszeit (Tage 1 bis 11) ab und kehrte während der zehntägigen Ruhezeit während jedes Behandlungszyklus in Richtung der Grundlinie zurück. Die Gesamtneutropenie trat bei 15% der Patienten auf und war bei 8% der Patienten Grad 3 und in 2% ≥grad 4. Neutropenie wurde als schwerwiegende Nebenwirkungen in berichtet <1% of patients and <1% of patients discontinued due to neutropenia. The incidence of neutropenia was higher in patients with multiple myeloma (16%) compared to patients with mantle cell Lymphom (5%). The incidence of ≥grade 3 neutropenia also was higher in patients with multiple myeloma (12%) compared to patients with mantle cell Lymphom (3%).

Asthenische Bedingungen (Müdigkeitsunternehmen Schwäche Asthenie)

Bei 54% der Patienten wurden asthenische Erkrankungen berichtet. Die Müdigkeit wurde als Grad 3 in 7% und ≥grad 4 in gemeldet <1% of patients. Asthenie was reported as Klasse 3 in 2% and ≥Klasse 4 in <1% of patients. Two percent (2%) of patients discontinued treatment due to fatigue and <1% due to Schwäche and asthenia. Asthenic conditions were reported in 53% of patients with multiple myeloma and 59% of patients with mantle cell Lymphom.

Pyrexie

Pyrexie (> 38 ° C) wurde als unerwünschte Reaktion für 21% der Patienten berichtet. Die Reaktion war Grad 3 in 1% und ≥grad 4 in <1%. Pyrexie was reported as a serious adverse reaction in 3% of patients and led to Velcade discontinuation in <1% of patients. The incidence of pyrexia was higher among patients with multiple myeloma (23%) compared to patients with mantle cell Lymphom (10%). The incidence of ≥grade 3 pyrexia was 1% in patients with multiple myeloma and <1% in patients with mantle cell Lymphom.

Herpes -Virus -Infektion

Erwägen Sie die Verwendung der antiviralen Prophylaxe bei Probanden, die mit Velcade behandelt werden. In den randomisierten Studien an zuvor unbehandelten und rezidivierten multiplen Myelom -Herpes -Zoster -Reaktivierung war bei Probanden, die mit Velcade (zwischen 6 und 11%) behandelt wurden, häufiger als in den Kontrollgruppen (3 bis 4%). Herpes simplex wurde in 1 bis 3% bei Probanden beobachtet, die mit Velcade behandelt wurden, und 1 bis 3% in den Kontrollgruppen. In der zuvor unbehandelten multiplen Myelomstudie war Herpes -Zoster -Virus -Reaktivierung im Velcade -Melphalan und Prednisonarm bei Probanden seltener prophylaktischer antiviraler Therapie (3%) als bei Probanden, die keine prophylaktische antivirale Therapie erhielten (17%).

Rückkehr in ein rezidiviertes multiple Myelom

Eine einarmige Studie wurde bei 130 Patienten mit rezidiviertem multipler Myelom durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Rückvernetzung mit intravenöser Velcade zu bestimmen. Das Sicherheitsprofil von Patienten in dieser Studie stimmt mit dem bekannten Sicherheitsprofil von mit Velcade behandelten Patienten mit rezidiviertem multipler Myelom überein, wie in den Tabellen 10 11 und 13 gezeigt; Bei der Rücknahme wurden keine kumulativen Toxizitäten beobachtet. Die häufigste unerwünschte Arzneimittelreaktion war Thrombozytopenie, die bei 52% der Patienten auftrat. Die Inzidenz von ≥Grade 3 Thrombozytopenie betrug 24%. Die periphere Neuropathie trat bei 28% der Patienten mit der Inzidenz von ≥grade 3 periphere Neuropathie auf 6% auf. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen betrug 12,3%. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (NULL,8%) Durchfall (NULL,3%) und Herpes Zoster und Pneumonie (jeweils 1,5%).

Bei 13% der Patienten traten unerwünschte Reaktionen auf, die zum Absetzen führten. Die Gründe für die Absage waren periphere Neuropathie (5%) und Durchfall (3%).

Zwei Todesfälle, die als velcade betrachtet wurden, traten innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Velcade-Dosis auf; einer von einem Patienten mit zerebrovaskulärem Unfall und einer bei einem Patienten mit Sepsis.

Zusätzliche Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Die folgenden klinisch wichtigen schwerwiegenden Nebenwirkungen, die oben nicht beschrieben werden, wurden in klinischen Studien bei Patienten, die mit Velcade behandelt wurden, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika behandelt. Diese Studien wurden bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten und bei soliden Tumoren durchgeführt.

Blut- und Lymphsystemstörungen: Anämie disseminated intravascular coagulation febrile neutropenia lymphopenia leukopenia

Herzerkrankungen: Angina Pectoris Vorhofflimmern verschärftes Vorhofflattern Bradykardie Sinusstillung Herz Amyloidose vollständige atrioventrikuläre Block Myokardischämie Myokardinfarkte Perikarditis Perikardenguss torsades de points ventrikuläre Tachykardien

Ohr- und Labyrinthstörungen: Hörbehinderte Schwindel

Augenstörungen: Diplopia und verschwommenes Sehkonjunktival -Infektion Irritation

Magen -Darm -Störungen: Bauchschmerzen Aszites Dysphagie Fäkalimpaktion Gastroenteritis Gastritis Hämorrhagische Hämatemese Hämorrhagische Duodenitis Ileus Paralytic Lary Darm Obstruktion Paralytische Darmverstopfung Obstruktion Peritonitis Dünndarm -Darm -Obstruktion Largedarmdorten Stomatitis Mela -Pancreat -Pancreat oralische Schleimhoshosaltitis

Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungsortbedingungen: Chills Ödemödemer Peripherie Injektionsstelle Erythema Neuralgia Injektionsstelle Schmerz Irritation Malaise Phlebitis

Lebererkrankungen: Cholestase Leberblutung Hyperbilirubinämie Portalvene Thrombose Hepatitis Leberversagen

Störungen des Immunsystems: Anaphylaktische Reaktionsmedikamente Überempfindlichkeit Immunkomplex vermittelte Überempfindlichkeit Angioödem Laryngealödee

Infektionen und Befall: Aspergillose-Bakteriämie Bronchitis Harnwegsinfektion Herpes Virusinfektion Listeriose nasopharyngitis pneumonia respiratorische Trakte Infektion Septische Schocktoxoplasmose orale Candidiasis Sinusitis-Katheter-Katheterkatheter-Infektion

Verletzungsvergiftung und Verfahrenskomplikationen: Subduralhämatom mit katheterbedingter Komplikation

Untersuchungen: Gewicht nahm ab

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydratisierungshypokalzämie Hyperurikämie Hypokaliämie Hyperkaliämie Hyponatriämie Hyperatriämie

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Arthralgie Rückenschmerzen Knochenschmerzen Myalgie Schmerzen im Ende

Störungen des Nervensystems: Ataxie Koma Schwindel Dysarthrie Dysästhesie Dysautonomie Enzephalopathie Hirntäle Grand Mal Krampf Kopfschmerz Hämorrhagischer Schlaganfall Motor Dysfunktion Neuralgia Rückenmarkkompressionslähmung postherpetischer Neuralgien transienter Ischämie Angriff

Psychiatrische Störungen: Agitation Angst Verwirrung Schlaflosigkeit psychotische Status Veränderung Psychotische Störung Selbstmordgedanken

Nieren- und Harnstörungen: Bilaterale Hydronephrose -Blasenkrampf -Hämaturie Hämorrhagic Cystitis Inkontinenz Harnretention Nierenfehler (akute und chronische) glomeruläre Nephritis proliferativ

Atemstörungen für Brust- und Mediastinalerkrankungen: Akute Atemnot -Syndrom -Aspiration Pneumonia Atelektase chronisch obstruktive Atemwege Krankheit verschlimmerte Hustendysphagie Dyspnoe Dyspnoe Anstrengungsepistaxis Hämoptyse Hypoxie Lungeninfiltration Pleura -Pleura -Pneumonitis Atmatronisation Lungenhypertonie

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen: Urtikaria -Gesichtsödemausschlag (der möglicherweise pruritisch sein kann) Leukozytoklastische Vaskulitis Pruritus

Gefäßstörungen: Cerebrovaskuläre Unfall zerebrale Blutung tiefe venöse Thrombose Hypertonie peripher

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden aus dem weltweiten Nachmarkterlebnis mit Velcade identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen:

Herzerkrankungen: Herztamponade

Ohr- und Labyrinthstörungen: Taubheit bilateral

Augenstörungen: Blindheit der Optik -Neuropathie Chalazion/Blepharitis

Magen -Darm -Störungen: Ischämische Kolitis

Infektionen und Befall: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) Ophthalmic Herpes Herpes Meningoenzephalitis

Störungen des Nervensystems: Posterior Reversible Encephalopathy-Syndrom (Pres früher RPLS) Guillain-Barré-Syndrom demyelinierender Polyneuropathie

Atemstörungen für Brust- und Mediastinalerkrankungen: Akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/Ten) Akute febrile neutrophile Dermatose (süßes Syndrom)

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Velcade

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Velcade

Starke CYP3A4 -Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4 -Induktor verringert die Exposition von Bortezomib [siehe Klinische Pharmakologie ], die die Velcade -Wirksamkeit verringern können. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 -Induktoren.

Starke CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4 -Inhibitor erhöht die Exposition von Bortezomib [siehe Klinische Pharmakologie ], was das Risiko für Velcade -Toxizitäten erhöhen kann. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen einer Bortezomib -Toxizität und betrachten eine Bortezomib -Dosisreduktion, wenn Bortezomib in Kombination mit starken CYP3A4 -Inhibitoren verabreicht werden muss.

Arzneimittel ohne klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Velcade

Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet, wenn Velcade in Kombination mit Prednison mit Dexamethason Omeprazol oder Melphalan zusammengefasst wurde [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Velcade

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Velcade

Periphere Neuropathie

Velcade treatment causes a peripheral neuropathy that is predominantly sensory; however cases of severe sensory and motor peripheral neuropathy have been reported. Patients with pre-existing symptoms (numbness pain or a burning feeling in the feet or hands) and/or signs of peripheral neuropathy may experience worsening peripheral neuropathy (including ≥grade 3) during treatment with Velcade. Patients should be monitored for symptoms of neuropathy such as a burning sensation hyperesthesia hypoesthesia paresthesia discomfort neuropathic pain or Schwäche. In the Phase 3 relapsed multiple myeloma trial comparing Velcade subcutaneous vs intravenous the incidence of Grade ≥2 peripheral neuropathy was 24% for subcutaneous and 39% for intravenous. Grade ≥3 peripheral neuropathy occurred in 6% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 15% in the intravenous treatment group [see Nebenwirkungen ]. Starting Velcade subcutaneously may be considered for patients with pre-existing or at high risk of peripheral neuropathy.

Patienten, die eine neue oder verschlechterte periphere Neuropathie während der Velcade-Therapie haben Dosierung und Verwaltung ]. In the Velcade vs Dexamethason Phase 3 relapsed multiple myeloma study improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 48% of patients with ≥Grade 2 peripheral neuropathy following dose adjustment or interruption. Improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 73% of patients who discontinued due to Grade 2 neuropathy or who had ≥grade 3 peripheral neuropathy in the Phase 2 multiple myeloma studies. The long-term outcome of peripheral neuropathy has not been studied in mantle cell Lymphom.

Hypotonie

Die Inzidenz von Hypotonie (Haltural -Orthostatik und Hypotonie NOS) betrug 8% [siehe Nebenwirkungen ]. These events are observed throughout therapy. Patients with a history of syncope patients receiving medications known to be associated with hypotension and patients who are dehydrated may be at increased risk of hypotension. Management of orthostatic/Haltungshypotonie may include adjustment of antihypertensive medications hydration and administration of mineralocorticoids and/or sympathomimetics.

Herztoxizität

Eine akute Entwicklung oder Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und des neuen Beginns der verminderten linksventrikulären Ejektionsfraktion ist während der Velcade -Therapie aufgetreten Nebenwirkungen ]. Patients with risk factors for or existing heart disease should be frequently monitored. In the relapsed multiple myeloma study of Velcade vs Dexamethason the incidence of any treatment-related cardiac disorder was 8% and 5% in the Velcade and Dexamethason groups respectively. The incidence of adverse reactions suggestive of heart failure (acute pulmonary edema pulmonary edema cardiac failure congestive cardiac failure cardiogenic shock) was ≤1% for each individual reaction in the Velcade group. In the Dexamethason group the incidence was ≤1% for cardiac failure and congestive cardiac failure; there were no reported reactions of acute pulmonary edema pulmonary edema or cardiogenic shock. There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies; causality has not been established.

Lungentoxizität

Akutes Atemnotssyndrom (ARDS) und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung unbekannter Ätiologie wie interstitielle Lungeninfiltration von Pneumonitis interstitieller Pneumonie sind bei Patienten aufgetreten, die Velcade erhielten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich.

In einer klinischen Studie starb die ersten beiden Patienten mit hohem Dosis Cytarabin (2 g/m² pro Tag) durch kontinuierliche Infusion mit Daunorubicin und Velcade für rezidivierte akute myelogene Leukämie, die früh im Verlauf der Therapie an ARDS starb.

Es gab Berichte über eine pulmonale Hypertonie, die mit der Velcade -Verabreichung in Abwesenheit linksherzinsuffizienz oder einer signifikanten Lungenerkrankung verbunden war.

Im Falle einer neuen oder sich verschlechternden kardiopulmonalen Symptome erwägen die Unterbrechung der Velcade, bis eine sofortige und umfassende diagnostische Bewertung durchgeführt wird.

Hinteres reversibler Enzephalopathie -Syndrom (Pres)

Bei Patienten, die Velcade erhalten, ist ein posteriores reversible Enzephalopathie -Syndrom (vorh; früher als reversibler posteriorer Leukoenzephalopathie -Syndrom (RPLS)) aufgetreten. Pres ist eine seltene reversible neurologische Störung, die mit Anfällen mit Hypertonie -Kopfschmerz -Lethargie -Verwirrung und anderen visuellen und neurologischen Störungen auftreten kann. Die Hirntomographie vorzugsweise wird die MRT (Magnetresonanztomographie) verwendet, um die Diagnose zu bestätigen. Bei Patienten, die vorab velcade vorkommen. Die Sicherheit der Wiedereinstellung der Velcade -Therapie bei Patienten, die zuvor PRE -PRE -Bereiche hatten, ist nicht bekannt.

Magen -Darm -Toxizität

Velcade treatment can cause Brechreiz Durchfall Verstopfung and Erbrechen [see Nebenwirkungen ] manchmal für die Verwendung von antiemetischen und antidiarrhealen Medikamenten erforderlich. Ileus kann auftreten. Der Ersatz von Flüssigkeit und Elektrolyt sollte verabreicht werden, um Dehydration zu verhindern. Unterbrechung der Velcade für schwere Symptome.

Thrombozytopenie/Neutropenie

Velcade is associated with thrombocytopenia and neutropenia that follow a cyclical pattern with nadirs occurring following the last dose of each cycle and typically recovering prior to initiation of the subsequent cycle. The cyclical pattern of platelet and neutrophil decreases and recovery remain consistent in the studies of multiple myeloma and mantle cell Lymphom with no evidence of cumulative thrombocytopenia or neutropenia in the treatment regimens studied.

Überwachen Sie die vollständige Blutzahlen (CBC) häufig während der Behandlung mit Velcade. Messen Sie die Thrombozytenzahlen vor jeder Velcade -Dosis. Passen Sie die Dosis/den Zeitplan für Thrombozytopenie an [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Gastrointestinal and intracerebral hemorrhage has occurred during thrombocytopenia in association with Velcade. Support with transfusions and supportive care according to published guidelines.

In der Einzelwirkstoff -Rückfälligkeit multiple Myelomstudie über Velcade gegen Dexamethason betrug der mittlere Thrombozytzahl, der Nadir gemessen hat, ungefähr 40% der Grundlinie. Der Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Thröpselung der Vorbehandlung ist in Tabelle 8 gezeigt. Die Inzidenz von Blutungen (≥grade 3) betrug 2% am Velcade -Arm und war <1% in the Dexamethason arm.

Tabelle 8: Schweregrad der Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Thrombozytenzahl der Vorbehandlung in der rezidivierten multiplen Myelom -Studie von Velcade gegen Dexamethason

In der Kombinationsstudie von Velcade mit Rituximab-Cyclophosphamid-Doxorubicin und Prednison (VCR-CAP) bei zuvor unbehandelten Mantelzell-Lymphom-Patienten war die Inzidenz von Thrombozytopenie (≥grade 4) 32% vs 1% für die Rituximab-Cyclophosphamid-DO-ARTXORUBICIN-ARTXORUBICIN-VILUBICIN-VILUBICIN-ARTXORUBICIN-VILUBICINEN-VINICRISTING ANDNISON (RITUXIMABE). Die Inzidenz von Blutungsereignissen (≥grad 3) betrug 1,7% im VCR-Cap-Arm (vier Patienten) und im R-CHOP-Arm (drei Patienten) 1,2%.

23% der Patienten im VCR-Cap-Arm und 3% der Patienten im R-Chop-Arm wurden Thrombozytentransfusionen verabreicht.

Die Inzidenz von Neutropenie (≥grad 4) betrug 70% im VCR-Cap-Arm und 52% im R-Chop-Arm. Die Inzidenz der fieberhaften Neutropenie (≥grade 4) betrug 5% im VCR-Cap-Arm und 6% im R-CHOP-Arm. Die Unterstützung des myeloischen Wachstumsfaktors wurde mit einer Geschwindigkeit von 78% im VCR-CAP-Arm und 61% im R-Chop-Arm bereitgestellt.

Tumor -Lyse -Syndrom

Tumor -Lyse -Syndrom wurde mit einer Velcade -Therapie berichtet. Patienten mit dem Risiko eines Tumor -Lyse -Syndroms sind vor der Behandlung mit hohen Tumorbelastungen. Patienten genau überwachen und angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen.

Lebertoxizität

Es wurden Fälle von akutem Leberversagen bei Patienten berichtet, die mehrere begleitende Medikamente und schwerwiegende Erkrankungen erhalten. Andere berichtete Leberreaktionen umfassen Hepatitis -Erhöhungen bei Leberenzymen und Hyperbilirubinämie. Interrupt Velcade -Therapie, um die Reversibilität zu bewerten. Bei diesen Patienten gibt es nur begrenzte Informationen zur Wiederbelebung.

Thrombotische Mikroangiopathie

Fälle, die manchmal thrombotische Mikroangiopathie einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom (TTP/HUS) bei Patienten bei Patienten mit Velcade berichtet wurden. Überwachen Sie Anzeichen und Symptome von TTP/HUS. Wenn die Diagnose vermutet wird, stop velcade und bewertet. Wenn die Diagnose von TTP/HUS ausgeschlossen ist, sollten Sie die Neustart von Velcade in Betracht ziehen. Die Sicherheit der Wiedereinstellung der Velcade -Therapie bei Patienten, die zuvor TTP/HUS auftraten, ist nicht bekannt.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und den Befunden in Tieren kann Velcade bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Bortezomib, das während der Organogenese in einer Dosis etwa das 0,5 -fache der klinischen Dosis von 1,3 mg/m² an Kaninchen verabreicht wurde, verursachte einen Verlust von Postimplantationen und eine verringerte Anzahl lebender Feten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential, während der Behandlung mit Velcade und sieben Monaten nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Beraten Sie Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotenzials, während der Behandlung mit Velcade und vier Monaten nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Wenn während der Schwangerschaft Velcade verwendet wird oder der Patient während der Velcade -Behandlung schwanger wird, sollte der Patient über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit Bortezomib durchgeführt. Bortezomib zeigte eine klastogene Aktivität (strukturelle chromosomale Aberrationen) im In -vitro -chromosomalen Aberrationstest unter Verwendung chinesischer Eierstockzellen. Bortezomib war nicht genotoxisch, wenn er im In -vitro -Mutagenitätstest (AMES -Test) und in vivo -Mikronukleus -Assay bei Mäusen getestet wurde.

Fruchtbarkeitsstudien mit Bortezomib wurden nicht durchgeführt, aber in den allgemeinen Toxizitätsstudien wurde die Bewertung von Fortpflanzungsgeweben durchgeführt. In der sechsmonatigen Ratten-Toxizitätsstudie wurden degenerative Effekte im Eierstock in Dosen von ≥ 0,3 mg/m² (ein Viertel der empfohlenen klinischen Dosis) beobachtet, und degenerative Veränderungen in den Tests traten bei 1,2 mg/m² auf.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus [siehe Klinische Pharmakologie ] und Befunde in Tieren Velcade können einen fetalen Schaden verursachen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Es gibt keine Studien mit der Verwendung von Velcade bei schwangeren Frauen, um drogenassoziierte Risiken zu informieren. Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität in Kaninchen in Dosen, die niedriger als die klinische Dosis Daten ). Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Unabhängige Schwangerschaftsergebnisse treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Bortezomib war in nichtklinischen Entwicklungstoxizitätsstudien bei Ratten und Kaninchen bei der höchsten getesteten Dosis (NULL,075 mg/kg; 0,5 mg/m² bei der Ratte bei der Ratte bei der Ratte) nicht teratogen und bei der während der Organogenese verabreichten Ratte und 0,05 mg/kg. Diese Dosierungen betragen ungefähr das 0,5 -fache der klinischen Dosis von 1,3 mg/m², basierend auf der Körperoberfläche.

Bortezomib verursachte eine Embryo-fetale Letalität in Kaninchen in Dosen, die niedriger als die klinische Dosis ist (ungefähr das 0,5-fache der klinischen Dosis von 1,3 mg/m² basierend auf der Körperoberfläche). Schwangere Kaninchen, die Bortezomib während der Organogenese in einer Dosis von 0,05 mg/kg (NULL,6 mg/m²) verabreichten, verzeichneten einen signifikanten Verlust nach der Implantation und eine verminderte Anzahl lebender Feten. Lebende Feten aus diesen Würfen zeigten ebenfalls eine signifikante Abnahme des fetalen Gewichts.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Bortezomib oder seinen Metaboliten in der Muttermilch die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Da viele Medikamente in Muttermilch ausgeschieden werden und weil das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen in einem gestillten Kind aus Velcade unbekannt ist, raten Sie bei der Behandlung von Frauen, während der Behandlung mit Velcade und zwei Monate nach der Behandlung nicht zu stillen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus und den Befunden in Tieren können Velcade einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaft Testing

Durchführen Sie Schwangerschaftstests bei Frauen des Fortpflanzungspotentials vor der Initiierung der Velcade -Behandlung.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Velcade und sieben Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

Männer

Männer with female partners of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Velcade and for four months after the last dose.

Unfruchtbarkeit

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und die Befunde bei Tieren Velcade können sich entweder auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit auswirken [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht festgestellt.

Die Aktivität und Sicherheit von Velcade in Kombination mit intensiver Neuinduktionschemotherapie wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit lymphoiden Malignitäten (Pre-B-Zellen alle 77% 16% mit T-Zell alle und 7% T-Zell-Lymphoblastik-Lymphom (LL)), die innerhalb von 36 Monaten einer eingestellten Gruppenstudie in einer einarmigen Diagnose in einer einarmigen Diagnose in einer Ein-Waffen-Multikenter-Multikenter-Gruppenstudie in einer Ein-Waffen-Diagnose in einer Ein-Waffen-Diagnose in einer Ein-Waffen-Diagnose in einer Ein-Waffen-Diagnose in einer Ein-Waffen-Diagnose bewertet wurden. In drei Blöcken wurde ein wirksames Chemotherapie -Regime mit Multiagent -Chemotherapie verabreicht. Block 1 umfasste Vincristin Prednison Doxorubicin und Pegaspargase; Block 2 umfasste Cyclophosphamid Etoposid und Methotrexat; Block 3 umfasste hochdosierte Cytosin-Arabinosid und Asparaginase. Velcade wurde an den Tagen 1 4 8 und 11 von Block 1 und Tagen 1 4 und 8 von Block 2 in einer Dosis von 1,3 mg/m² als intravenöser Bolus -Injektion verabreicht. Es wurden 140 Patienten mit allen oder LL eingeschrieben und zur Sicherheit bewertet. Das Durchschnittsalter betrug zehn Jahre (Bereich: 1 bis 26) 57% männlich 70% waren weiß 14% waren schwarz 4% waren asiatisch 2% waren indianische/Alaska -gebürtige 1% waren pazifische Insulaner.

Die Aktivität wurde in einer vorgegebenen Untergruppe der ersten 60 evaluierbaren Patienten bewertet, die in der Studie mit Pre-B alle ≤21 Jahre und rezidiviert wurden <36 months from diagnosis. The complete remission (Cr) rate at day 36 was compared to that in a historical control set of patients who had received the identical backbone therapy without Velcade. There was no evidence that the addition of Velcade had any impact on the Cr rate.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, als Velcade zu einem Chemotherapie -Rückgrat -Regime im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe hinzugefügt wurde, bei der das Rückgrat -Regime ohne Velcade gegeben wurde.

Die BSA-armalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen.

Geriatrische Verwendung

Von den 669 Patienten, die in die rezidivierte Multiple Myelom -Studie aufgenommen wurden, waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter: 125 (38%) am Velcade -Arm und 120 (36%) am Dexamethasonarm. Die mediane Zeit bis zur Progression und die mediane Reaktionsdauer bei Patienten ≥ 65 waren im Vergleich zu Dexamethason länger [5,5 Monate 4,3 Monate bzw. 8,0 Monate und 4,9 Monate]. Auf dem Velcade -Arm erlebten 40% (n = 46) von evaluierbaren Patienten im Alter von ≥ 65 eine Reaktion (CR PR) gegenüber 18% (n = 21) auf den Dexamethasonarm. Die Inzidenz von Ereignissen Grad 3 und 4 betrug 64% 78% und 75% für Velcade -Patienten ≤ 50 51 bis 64 bzw. ≥ 65 Jahre [siehe Nebenwirkungen Klinische Studien ].

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten ≥age 65 und jüngeren Patienten beobachtet, die Velcade erhielten. Eine größere Sensibilität einiger älterer Menschen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Nierenbehinderung

Für Patienten mit Nierenbeeinträchtigung wird keine Startdosisanpassung von Velcade empfohlen. Bei Patienten, die eine Dialyse -Velcade benötigen, sollten nach dem Dialyseverfahren verabreicht werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

Für Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung wird keine Startdosisanpassung von Velcade empfohlen (Gesamtbilirubin ≤ 1x ULN und AST> ULN oder Gesamtbilirubin> 1 bis 1,5 -fach ULN und AST). Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin ≥ 1,5 bis 3x ULN und allen AST) und schwerwiegenden (Gesamtbilirubin> 3x ULN und irgendeiner AST) -Leberfunktionen erhöht. Reduzieren Sie die Startdosis bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Patienten mit Diabetes

In klinischen Studien wurden Hypoglykämie und Hyperglykämie bei diabetischen Patienten berichtet, die orale Hypoglykämien erhielten. Patienten mit oralen Antidiabetikern, die eine Velcade -Behandlung erhalten, müssen möglicherweise eine enge Überwachung ihres Blutzuckerspiegels und der Einstellung der Dosis ihres Antidiabetikmedikaments erfordern.

Überdosierungsinformationen für Velcade

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Velcade -Überdosierung bekannt. Bei Menschen wurden tödliche Ergebnisse nach der Verabreichung von mehr als dem doppelten empfohlenen therapeutischen Dosis berichtet, die mit dem akuten Beginn der symptomatischen Hypotonie (NULL,2) und der Thrombozytopenie (NULL,7) verbunden waren. Im Falle einer Überdosierung sollten die wichtigsten Anzeichen des Patienten überwacht und angemessen unterstützende Versorgung erteilt werden.

Studien an Affen und Hunden zeigten, dass intravenöse Bortezomib -Dosen nur das Zweifache der empfohlenen klinischen Dosis mg/m² mit einer Erhöhung der Herzfrequenzrückgang in der Vertraglichkeitshypotonie und des Todes verbunden waren. Bei Hundeuntersuchungen wurde bei Dosen ein geringfügiger Anstieg des korrigierten QT -Intervalls beobachtet, was zum Tod führte. In Affen -Dosen von 3,0 mg/m² und größer (ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene klinische Dosis) führte nach einer Stunde nach der Verabreichung von einer Stunde nach der Verabreichung von einer Stunde in 12 bis 14 Stunden nach der Verabreichung von Arzneimitteln eine Hypotonie.

Kontraindikationen für Velcade

Velcade is contraindicated in patients with hypersensitivity (not including local reactions) to bortezomib boron or mannitol. Reactions have included anaphylactic reactions [see Nebenwirkungen ].

Velcade is contraindicated for intrathecal administration. Fatal events have occurred with intrathecal administration of Velcade.

Klinische Pharmakologie for Velcade

Wirkungsmechanismus

Bortezomib ist ein reversibler Inhibitor der chymotrypsinähnlichen Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugetierzellen. Das 26S -Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der ubiquitinierte Proteine ​​beeinträchtigt. Der Ubiquitin-Proteasom-Weg spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der intrazellulären Konzentration spezifischer Proteine, wodurch die Homöostase in Zellen aufrechterhalten wird. Die Hemmung des 26S -Proteasoms verhindert diese gezielte Proteolyse, die mehrere Signalkaskaden innerhalb der Zelle beeinflussen kann. Diese Störung normaler homöostatischer Mechanismen kann zum Zelltod führen. Experimente haben gezeigt, dass Bortezomib für eine Vielzahl von Krebszelltypen in vitro zytotoxisch ist. Bortezomib führt zu einer Verzögerung des Tumorwachstums in vivo in nichtklinischen Tumormodellen einschließlich multipler Myelom.

Pharmakodynamik

Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 1 mg/m² und 1,3 mg/m² Bortezomib -Dosen wurde fünf Minuten nach der Verabreichung von Arzneimitteln die maximale Hemmung der Proteasomaktivität von 20S (im Vergleich zur Ausgangswert) im Vollblut beobachtet. Eine vergleichbare maximale Hemmung der 20S -Proteasomaktivität wurde zwischen 1 und 1,3 mg/m² -Dosen beobachtet. Die maximale Hemmung lag zwischen 70% und 84% und von 73% bis 83% für 1 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² -Dosisschemata.

Pharmakokinetik

Nach der intravenösen Verabreichung von 1 mg/m² und 1,3 mg/m² -Dosen betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration von Bortezomib (CMAX) nach der ersten Dosis (Tag 1) 57 bzw. 112 ng/ml. Bei zweimal wöchentlicher Verabreichung lagen die mittleren maximalen beobachteten Plasmakonzentrationen für die 1 mg/m² -Dosis und 89 bis 120 ng/ml für die 1,3 mg/m² -Dosis zwischen 67 und 106 ng/ml.

Nach einer intravenösen Bolus oder einer subkutanen Injektion einer 1,3 mg/m² -Dosis an Patienten mit mehreren Myelomen war die systemische Gesamtexposition nach Wiederholungsdosisverabreichung (Auklast) gleichwertig für die subkutane und intravenöse Verabreichung. Das ausgebagte geometrische mittlere Verhältnis (90% -Konfidenzintervall) betrug 0,99 (NULL,80 zu 1,23). Der Cmax nach subkutaner Verabreichung (NULL,4 ng/ml) war niedriger als nach der intravenösen Verabreichung (223 ng/ml) mit Wiederholungsdosisverabreichung.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Bortezomib lag nach einer Ein- oder Wiederholungsdosis-Verabreichung von 1 mg/m² oder 1,3 mg/m² für Patienten mit einem multiplen Myelom im Bereich von 1 mg/m² oder 1,3 mg/m². Die Bindung von Bortezomib an menschliche Plasmaproteine ​​betrug durchschnittlich 83% über den Konzentrationsbereich von 100 bis 1000 ng/ml.

Beseitigung

Die mittlere Eliminierungshälfte von Bortezomib bei mehreren Dosierung lag zwischen 40 und 193 Stunden nach der 1 mg/m²-Dosis und 76 bis 108 Stunden nach der 1,3 mg/m²-Dosis. Die mittleren Gesamtkörper -Clearances betrugen 102 und 112 l/h nach der ersten Dosis für Dosen von 1 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² und lagen nach nachfolgenden Dosen für Dosen von 1 bzw. 1,3 mg/m² im Bereich von 15 bis 32 l/h.

Stoffwechsel

Bortezomib ist hauptsächlich oxidativ metabolisiert in mehreren inaktiven Metaboliten in vitro über Cytochrom P450 (CYP) Enzyme 3A4 CYP2C19 und CYP1A2 und in geringerem Maße durch CYP2D6 und CYP2C9.

Ausscheidung

Die Wege der Eliminierung von Bortezomib wurden beim Menschen nicht charakterisiert.

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bortezomib beobachtet, basierend auf Altersgeschlecht oder Nierenbeeinträchtigungen (einschließlich Patienten, die nach Dialyse Velcade verabreicht wurden). Die Wirkung der Rasse auf die Pharmakokinetik von Bortezomib ist unbekannt.

Patienten mit Leberbehinderung

Nach Verabreichung von Bortezomib-Dosen im Bereich von 0,5 bis 1,3 mg/m² mild (Gesamtbilirubin ≤ 1x ULN und AST> ULN oder Gesamtbilirubin> 1 bis 1,5x ULN und Ast) lebatische Verachtungen mit normaler Hepatikfunktion im Vergleich zu Patienten mit normalen Hepatikfunktionen. Die dosis normalisierte mittlere Bortezomib AUC stieg bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin> 1,5 bis 3x ULN und beliebiger AST) oder schwerer (Gesamtbilirubin> 3x uln und alle AST) Leberfunktionen um etwa 60%. Eine niedrigere Startdosis wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung empfohlen.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Klinische Studien

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bortezomib -Pharmakokinetik beobachtet, wenn sie mit Dexamethason (schwacher CYP3A4 -Induktor) Omeprazol (starker CYP2C19 -Inhibitor) oder Melphalan in Kombination mit Prednison zusammengefasst wurden.

Starker CYP3A4 -Inhibitor

Die gleichzeitige Verabreichung mit Ketoconazol (starker CYP3A4 -Inhibitor) erhöhte die Bortezomib -Exposition um 35%.

Starker CYP3A4 -Induktor

Die gleichzeitige Verabreichung mit Rifampin (starker CYP3A4 -Induktor) verringerte die Bortezomib -Exposition um ungefähr 45%.

In -vitro -Studien

Bortezomib kann die CYP2C19 -Aktivität hemmen und die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate für dieses Enzym sind.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Herz -Kreislauf -Toxizität

Studien an Affen zeigten, dass die Verabreichung von Dosierungen ungefähr doppelt so hoch wie die empfohlene klinische Dosis zu Herzfrequenzhöhen führte, gefolgt von einer tiefgreifenden progressiven Hypotonie -Bradykardie und dem Tod von 12 bis 14 Stunden nach der Dose. Dosen ≥ 1,2 mg/m² induzierte dosisproportionale Veränderungen der Herzparameter. Es wurde gezeigt, dass Bortezomib sich auf die meisten Gewebe im Körper, einschließlich des Myokards, verteilt. In einer wiederholten Dosierungs -Toxizitätsstudie in der Affenmyokardblutung wurden auch Entzündungen und Nekrose beobachtet.

Chronische Verabreichung

In Tierstudien in einer Dosis und einem Zeitplan, ähnlich der für Patienten empfohlenen Patienten (zweimal wöchentliche Dosierung für zwei Wochen, gefolgt von einer Woche Pause), umfassten die beobachteten Toxizitäten schwere Anämie und Thrombozytopenie und gastrointestinale neurologische und lymphoide Toxizitäten des Systems. Die neurotoxischen Wirkungen von Bortezomib in tierischen Studien umfassten axonale Schwellungen und Degeneration in peripheren Nerven dorsale Wirbelsäulenwurzeln und Traktate des Rückenmarks. Zusätzlich wurden multifokale Blutungen und Nekrose im Gehirnauge und im Herzen beobachtet.

Klinische Studien

Multiples Myelom

Randomisierte klinische Open-Label-Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiple Myelom

A prospective international randomized (1:1) open-label clinical study (NCT00111319) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE administered intravenously (1.3 mg/m²) in combination with melphalan (9 mg/m²) and prednisone (60 mg/m²) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/m²) and Prednison (60 mg/m²) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Multiple Myelom. Die Behandlung wurde für maximal neun Zyklen (ungefähr 54 Wochen) verabreicht und für das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität frühzeitig abgesetzt. Die antivirale Prophylaxe wurde für Patienten im Velcade -Studienarm empfohlen.

Das durchschnittliche Alter der Patienten in der Studie betrug 71 Jahre (48; 91) 50% männlich 88% waren kaukasisch und der mittlere Karnofsky -Leistungsstatus -Status -Score für die Patienten betrug 80 (60; 100). Die Patienten hatten ein IgG/IgA/Leichtketten -Myelom in 63%/25%/8%Instanzen ein medianes Hämoglobin von 105 g/l (64; 165) und eine mittlere Thrombozytenzahl von 221500/Mikroliter (33000; 587000).

Die Wirksamkeitsergebnisse für die Studie sind in Tabelle 14 dargestellt. Bei einer vorgegebenen Zwischenanalyse (mit einer mittleren Follow-up von 16,3 Monaten) führte die Kombination von Velcade Melphalan und Prednisontherapie zu signifikant überlegenen Ergebnissen für die Zeit bis zur progressionsfreien Überlebensüberlebensüberleben und die Ansprechrate. Weitere Einschreibungen wurden angehalten und Patienten, die Melphalan und Prednison erhielten, wurden zusätzlich Velcade angeboten. Eine später vorgegebene Analyse des Gesamtüberlebens (mit einer medianen Follow-up von 36,7 Monaten mit einem Gefährdungsverhältnis von 0,65 95% CI: 0,51 0,84) führte trotz nachfolgender Therapien, einschließlich velcade-basierter Regime, zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil für die Velcade-Melphalan- und Prednison-Behandlungsarm. In einer aktualisierten Analyse des Gesamtüberlebens basierend auf 387 Todesfällen (mediane Nachuntersuchung 60 Monate) betrug das mediane Gesamtüberleben für den Melphalan- und Prednison-Behandlungsarm von Velcade 56,4 Monate und für den Melphalan- und Prednison-Behandlungsarm 43,1 Monate mit einer Gefahrenquote von 0,695 (95% CI: 0,57 0,85).

Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen in der zuvor unbehandelten Studie mit mehreren Myelomen

TTP war auf dem Velcade -Melphalan- und Prednisonarm statistisch signifikant länger (siehe Abbildung 1). (Durchschnittlich nach Follow-up 16,3 Monate)

Abbildung 1: Zeit bis zur Progression Velcade Melphalan und Prednison gegen Melphalan und Prednison

Das Gesamtüberleben war auf dem Velcade -Melphalan- und Prednisonarm statistisch signifikant länger (siehe Abbildung 2). (Median nach Follow-up 60,1 Monate)

Abbildung 2: Gesamtüberlebensvelcade Melphalan und Prednison gegen Melphalan und Prednison

Randomisierte klinische Studie in rezidiviertem multipler Myelom von Velcade gegen Dexamethason

Eine prospektive internationale Phase-3-Randomisierte (1: 1) schichtete klinische Open-Label-Studie (NCT00048230), die 669 Patienten einmeldete, wurde entwickelt, um festzustellen, ob Velcade zeitlich bis zum Progression (TTP) verbessert wurde (TTP), bei Patienten mit progressiver Myelom nach 1 bis 3 Vorherapien mit hoher Dosierung. Patienten, die als refraktär angesehen wurden, waren ausgeschlossen, als diejenigen mit dem Ausgangsgrad ≥2 periphere Neuropathie oder Thrombozytenzahlen aus dem Grad von ≥2 Ausgangsgrad ≥2 waren <50000/μL. A total of 627 patients were evaluable for response.

Die Stratifizierungsfaktoren basierten auf der Anzahl der früheren Therapielinien, die der Patient zuvor (eine vorherige Linie gegenüber mehr als eine Therapielinie) erhalten hatte (eine Progressionszeit des Therapies) im Vergleich zur vorherigen Behandlung (Progression während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Beendigung der letzten Therapie gegen Rückfall> 6 Monate nach Erhalt der letzten Therapie) und der Screening Beta2-MICrog-Lobulin (° C.5 MG/LV/L) (° C.5-MG/L-2,5-MICRIN-Niveaus (° C.5 MG/LV/L).

Die Merkmale von Patienten und Krankheiten sind in Tabelle 15 zusammengefasst.

Tabelle 15: Zusammenfassung der Merkmale des Patienten- und Krankheitseigenschaften in der rezidivierten multiplen Myelomstudie

Patienten in der Velcade -Behandlungsgruppe sollten 8 drei Wochenbehandlungszyklen erhalten, gefolgt von 3 fünf Wochenbehandlungszyklen Velcade. Patienten, die eine CR erreichen, wurden für vier Zyklen behandelt, die über den ersten Anzeichen von CR hinausgehen. Innerhalb jeder dreiwöchigen Behandlungszyklus -Velcade wurde allein 1,3 mg/m²/Dosis zwei Wochen lang zwei Wochen lang zwei Wochen lang an den Tagen 1 4 8 und 11 verabreicht, gefolgt von zehntägiger Ruhezeit (Tage 12 bis 21). Innerhalb jeder fünf Wochen wurde der Behandlungszyklus Velcade 1,3 mg/m²/Dosi Dosierung und Verwaltung ].

Patienten in der Dexamethason -Behandlungsgruppe sollten 4 fünf Wochenbehandlungszyklen erhalten, gefolgt von 5 Vier -Wochen -Behandlungszyklen. Innerhalb von jeweils fünf Wochen wurde der Behandlungszyklus Dexamethason 40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 9 bis 12 und 17 bis 20 einmal täglich verabreicht, gefolgt von einer 15 -tägigen Ruhezeit (Tage 21 bis 35). Innerhalb von jeweils vier Wochen wurde der Behandlungszyklus Dexamethason 40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 einmal täglich verabreicht, gefolgt von einer 24 -Tage -Ruhezeit (Tage 5 bis 28). Patienten mit dokumentierten progressiven Erkrankungen auf Dexamethason wurden Velcade in einer Standarddosis und einem Zeitplan für eine Begleitstudie angeboten. Nach einer vorgefertigten vorläufigen Analyse der Zeit bis zur Progression wurde der Dexamethasonarm gestoppt und allen Patienten, die randomisiert auf Dexamethason randomisiert, wurden unabhängig vom Krankheitsstatus Velcade angeboten.

In dem Velcade -Arm erhielten 34% der Patienten in allen acht dreiwöchigen Therapiezyklen mindestens eine Velcade -Dosis und 13% in allen 11 Zyklen mindestens eine Dosis. Die durchschnittliche Anzahl von Velcade -Dosen während der Studie betrug 22 mit einem Bereich von 1 bis 44. In den Dexamethasonarm erhielten 40% der Patienten in allen vier Therapiezyklen der fünf Wochen mindestens eine Dosis und erhielten in allen neun Zyklen mindestens eine Dosis mindestens eine Dosis.

Die Zeit für Ereignisanalysen und die Antwortraten aus der rezidivierten multiplen Myelomstudie sind in Tabelle 16 dargestellt. Reaktion und Progression wurden unter Verwendung der europäischen Gruppe für Blut- und Marrowtransplantationskriterien (EBMT) bewertet. Vollständige Antwort (CR) erforderlich <5% plasma cells in the marrow 100% reduction in M-protein and a negative immunofixation test (IF-). Partial response (PR) requires ≥50% reduction in serum myeloma protein and ≥90% reduction of urine myeloma protein on at least two occasions for a minimum of at least six weeks along with stable bone disease and normal calcium. Near complete response (nCr) was defined as meeting all the criteria for complete response including 100% reduction in M-protein by protein electrophoresis; however Mprotein was still detectable by immunofixation (IF+).

Tabelle 16: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen in der rezidivierten Multiple Myelom -Studie

TTP war am Velcade -Arm statistisch signifikant länger (siehe Abbildung 3).

Abbildung 3: Zeit für Progression Bortezomib gegen Dexamethason (rezidivierte Studie mit mehreren Myeloms)

Wie in Abbildung 4 gezeigt, hatte Velcade einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Dexamethason (P. <0.05). The median follow-up was 8.3 months.

Abbildung 4: Gesamtüberleben Bortezomib gegen Dexamethason (rezidivierte multiple Myelomstudie)

Für die 121 Patienten, die eine Reaktion (CR oder PR) auf den Velcade -Arm erzielen, betrug die mittlere Dauer 8,0 Monate (95% CI: 6,9 11,5 Monate) im Vergleich zu 5,6 Monaten (95% CI: 4,8 9,2 Monate) für die 56 Responders am Dexamethason -Arm. Die Rücklaufquote war im Velcade-Arm signifikant höher, unabhängig von den Beta2-Mikroglobulinspiegeln zu Studienbeginn.

Randomisierte klinische Untersuchung der velcade subkutanen gegen intravenös in rezidiviertem multipler Myelom randomisierte offene Label-Studie

Eine offene standgebrauchte Phase 3-Nichtinferioritätsstudie (NCT00722566) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von Velcade im Vergleich zur intravenösen Verabreichung. Diese Studie umfasste 222 Bortezomib -Patienten mit rezidiviertem Multiple Myelom, die in einem Verhältnis von 2: 1 randomisiert wurden, um 1,3 mg/m² Velcade durch die subkutane (n = 148) oder intravenöse (n = 74) Route für acht Zyklen zu erhalten. Patienten, die keine optimale Reaktion (weniger als vollständige Reaktion (CR)) auf die Therapie mit Velcade erhielten, nachdem vier Zyklen am Tag der und nach der Velcade -Verabreichung täglich orale Dexamethason täglich 20 mg (82 Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe und 39 Patienten in der intravenösen Behandlungsgruppe) erhalten wurden. Patienten mit Basisgrad ≥2 periphere Neuropathie oder neuropathische Schmerzen oder Thrombozytenzahlen <50000/μL were excluded. A total of 218 patients were evaluable for response.

Die Stratifizierungsfaktoren basierten auf der Anzahl der früheren Therapielinien, die der Patient (eine vorherige Linie gegenüber mehr als einer Therapielinie) und internationales Staging-System (ISS) (ISS) (Beta2-Mikroglobulin- und Albuminspiegel; Stadien II II oder III) erhalten hatte.

Die demografische Basis- und andere Merkmale der beiden Behandlungsgruppen sind wie folgt zusammengefasst: Das Durchschnittsalter der Patientenpopulation war ungefähr 64 Jahre alt (Bereich: 38 bis 88 Jahre), vor allem männlich (subkutan: 50% intravenös: 64%); Die primäre Art des Myeloms ist IgG (subkutan: 65% IgG 26% Iga 8% Leichtkette; intravenös: 72% IgG 19% Iga 8%) ISS -Staging I/II/III (%) war 27 41 32 für beide subkutan und intravenous karnofsky -Status. war 67,5 ml/min in subkutanem und 73 ml/min in intravenöser Die Medianjahre aus der Diagnose betrug 2,68 bzw. 2,93 in subkutaner und intravenöser und der Anteil der Patienten mit mehr als einer vorherigen Therapielinie in subkutanem und 35% in intravenus.

Diese Studie traf ihr primäres (Nichtinferenz-) Ziel, dass die subkutane Single -Agent -Velcade nach vier Zyklen im Vergleich zu intravenöser Velcade mit Einzelgründen mindestens 60% der Gesamtansprechrate behält. Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 angegeben.

Tabelle 17: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen in der rezidivierten multiplen Myelom -Studie der velcade subkutanen gegen intravenösen

Eine randomisierte Phase-2

Eine multizentrische Open-Label-Studie randomisierte 54 Patienten mit mehreren Myelomen, die an oder nach der Front-Line-Therapie fortgeschritten waren, um Velcade 1 mg/m² oder 1,3 mg/m² intravenösem Bolus zweimal wöchentlich für zwei Wochen an den Tagen 1 4 8 und 11 zu erhalten, gefolgt von einem zehntägigen Ruhestand (Tage 12 bis 21). Die mediane Zeitdauer zwischen der Diagnose eines multiplen Myeloms und der ersten Velcade -Dosis in dieser Studie betrug zwei Jahre und die Patienten hatten einen Median einer früheren Behandlungslinie (Median von drei früheren Therapien). Bei jeder Dosis wurde eine einzige vollständige Antwort beobachtet. Die Gesamtantwortraten (CR PR) betrugen 30% (8/27) bei 1 mg/m² und 38% (10/26) bei 1,3 mg/m².

Eine Open-Label-Erweiterungsstudie in Phase 2 in rezidiviertem Multiple Myelom

Patienten aus den beiden Phase -2 -Studien, bei denen in der Meinung der Forscher einen zusätzlichen klinischen Vorteil erleben würden, erhielten in einer Verlängerungsstudie weiterhin Velcade über 8 Zyklen. 63 (63) Patienten aus den Phase 2-Multiple-Myelom-Studien wurden eingeschlossen und erhielten einen Median von sieben zusätzlichen Zyklen der Velcade-Therapie für einen Gesamtmedian von 14 Zyklen (Bereich: 7 bis 32). Die gesamte mediane Dosierungsintensität war sowohl in der Elternprotokoll- als auch in der Verlängerungsstudie gleich. Sechzig Prozent (67%) der Patienten leiteten die Erweiterungsstudie mit derselben oder höheren Dosisintensität ein, bei der sie das Elternprotokoll abgeschlossen haben, und 89% der Patienten hielten während der Verlängerungsstudie den Standard -Dosierungsplan von drei Wochen bei. Bei einer verlängerten Velcade-Behandlung wurden keine neuen kumulativen oder neuen Langzeittoxizitäten beobachtet [siehe Nebenwirkungen ].

Eine Ein-Arm-Studie zur Rücknahme in einem rezidivierten Multiple Myelom

Es wurde eine Open-Label-Studie mit einer Open-Label-Studie (NCT00431769) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Rückbehandlung mit Velcade zu bestimmen. Einhundertdreißig Patienten (≥18 Jahre) mit mehreren Myelomen, die zuvor mindestens teilweise Reaktion auf ein velcade-haltiges Regime (Median zweier früherer Therapielinien [Bereich: 1 bis 7]) hatten, wurden nach Progression mit intravenös verabreichtem Velcade zurückgezogen. Die Patienten wurden von der Teilnahme der Studien ausgeschlossen, wenn sie periphere Neuropathie oder neuropathische Schmerzen des Grades ≥2 hatten. Mindestens sechs Monate nach der vorherigen Velcade -Therapie wurden Velcade in der letzten tolerierten Dosis von 1,3 mg/m² (n = 93) oder ≤ 1 mg/m² (n = 37) neu gestartet und an den Tagen 1 4 8 und 11 alle drei Wochen für maximal acht Zyklen oder in Kombination mit Dexamethason gemäß den Standards der Sorge. Dexamethason wurde 83 Patienten in Zyklus 1 in Kombination mit Velcade verabreicht, wobei zusätzliche 11 Patienten, die während des Verlaufs der Velcade -Rückverkehrszyklen Dexamethason erhielten, Dexamethason erhielten.

Der primäre Endpunkt wurde am besten bestätigt, die von der Europäischen Gruppe für Blut- und Marrowtransplantationskriterien (Europäische Gruppe) bewertet wurde. Fünfzig der 130 Patienten erreichten eine am besten bestätigte Reaktion der Teilreaktion oder besser für eine Gesamtansprechrate von 38,5% (95% CI: 30,1 47,4). Ein Patient erreichte eine vollständige Reaktion und 49 teilweise Reaktion. Bei den 50 antwortenden Patienten betrug die durchschnittliche Reaktionsdauer 6,5 Monate und der Bereich 0,6 bis 19,3 Monate.

Mantelzelllymphom

Eine randomisierte klinische Offenmarktstudie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzelllymphom

A randomized open-label Phase 3 study (NCT00722137) was conducted in 487 adult patients with previously untreated mantle cell lymphoma (Stage II III or IV) who were ineligible or not considered for bone marrow transplantation to determine whether VELCADE administered in combination with rituximab cyclophosphamide doxorubicin and prednisone (VcR-CAP) resulted in improvement in progression-free Überleben (PFS) im Vergleich zur Kombination von Rituximab-Cyclophosphamid-Doxorubicin-Vincristin und Prednison (R-CHOP). Diese klinische Studie verwendete unabhängige pathologische Bestätigung und unabhängige radiologische Reaktionsbewertung.

Patienten im VCR-CAP-Behandlungsarm erhielten an den Tagen 1 4 8 und 11 (REST-DAY 12 bis 21) Velcade (NULL,3 mg/m²) intravenös. Rituximab (375 mg/m²) am Tag 1; Cyclophosphamid (750 mg/m²) am Tag 1; Doxorubicin (50 mg/m²) am Tag 1; und Prednison (100 mg/m²) an Tag 1 bis Tag 5 des 21 -tägigen Behandlungszyklus. Bei Patienten mit einer Reaktion, die erstmals in Zyklus 6 dokumentiert war, wurden zwei zusätzliche Behandlungszyklen zulässig.

Mittlere patient age was 66 years 74% were male 66% were Caucasian and 32% were Asian. Sixtynine percent of patients had a positive bone marrow aspirate and/or a positive bone marrow biopsy for MCL 54% of patients had an International Prognostic Index (IPI) score of three (highintermediate) or higher and 76% had Stage IV disease.

Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt sechs oder mehr Behandlungszyklen 84% in der VCRCAP-Gruppe und 83% in der R-CHOP-Gruppe. Die mittlere Anzahl von Zyklen, die von Patienten in beiden Behandlungsarmen erhalten wurden, betrug sechs mit 17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Probanden in der VCRCAP-Gruppe, die bis zu zwei zusätzliche Zyklen erhielten.

Die Wirksamkeitsergebnisse für PFS CR und ORR mit einer medianen Follow-up von 40 Monaten sind in Tabelle 18 dargestellt. Die Reaktionskriterien zur Bewertung der Wirksamkeit basierten auf dem internationalen Workshop, um die Reaktionskriterien für Nicht-Hodgkin-Lymphom (IWRC) zu standardisieren. Die endgültigen Gesamtüberlebensergebnisse bei einer medianen Follow-up von 78,5 Monaten sind ebenfalls in Tabelle 18 und Abbildung 6 dargestellt. Die Kombination von VCR-CAP führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung von PFs im Vergleich zu R-CHOP (siehe Tabelle 18 Abbildung 5).

Tabelle 18: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalysen in der zuvor unbehandelten Mantelzell -Lymphom -Studie

Abbildung 5: progressionsfreies Überlebens-VCR-CAP gegen R-CHOP (zuvor unbehandelte Studie zur Lymphom-Lymphom)

Schlüssel: R-CHOP = Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin Vincristin und Prednison; VCR-CAP = Velcade Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin und Prednison.

Abbildung 6: Gesamtüberlebens-VCR-CAP gegen R-CHOP (zuvor unbehandelte Mantelzell-Lymphom-Studie)

Schlüssel: R-CHOP = Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin Vincristin und Prednison; VCR-CAP = Velcade Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin und Prednison.

Eine klinische einarmige Phase-2

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velcade im rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom wurde in einer offenen multizentrischen Ein-Arm-Studie (NCT00063713) von 155 Patienten mit progressiver Erkrankung bewertet, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 65 Jahre (42 89) 81% waren männlich und 92% kaukasisch. Von den insgesamt 75% hatten eine oder mehrere außergewöhnliche Krankheiten und 77% Stadium 4. Bei 91% der vorherigen Therapie umfassten alle folgenden: eine Anthracyclin- oder Mitoxantron-Cyclophosphamid und Rituximab. Insgesamt siebenunddreißig Prozent (37%) der Patienten waren mit ihrer letzten früheren Therapie refraktär. Eine intravenöse Bolusinjektion von Velcade 1,3 mg/m²/Dosis wurde zwei Wochen lang zwei Wochen lang zwei Wochen lang an den Tagen 1 4 8 und 11 verabreicht, gefolgt von einer Ruhestruhzeit von zehn Tagen (Tage 12 bis 21) für maximal 17 Behandlungszyklen. Patienten, die eine CR oder CR erreichten, wurden für vier Zyklen behandelt, die über den ersten Nachweis von CR oder CR hinausging. In der Studie wurden Dosismodifikationen zur Toxizität verwendet [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Die Antworten auf Velcade sind in Tabelle 19 gezeigt. Die Antwortraten auf Velcade wurden gemäß den internationalen Workshop -Antwortkriterien (IWRC) auf der Grundlage der unabhängigen radiologischen Überprüfung von CT -Scans bestimmt. Die mediane Anzahl der bei allen Patienten verabreichten Zyklen betrug vier; Bei reagierten Patienten betrug die durchschnittliche Anzahl von Zyklen acht. Die mittlere Zeit bis zur Reaktion betrug 40 Tage (Bereich: 31 bis 204 Tage). Die mediane Dauer der Nachuntersuchung betrug mehr als 13 Monate.

Tabelle 19: Reaktionsergebnisse in einer Phase 2 -rezidivierten Mantelzell -Lymphomstudie

Patienteninformationen für Velcade

Besprechen Sie Folgendes mit Patienten vor der Behandlung mit Velcade:

Periphere Neuropathie

Raten Sie den Patienten, der Entwicklung oder Verschlechterung der sensorischen und motorischen peripheren Neuropathie ihrem Gesundheitsdienstleister zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hypotonie

Raten Sie den Patienten, angemessene Flüssigkeiten zu trinken, um Dehydration zu vermeiden und ihren Gesundheitsdienstleister Symptome einer Hypotonie zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Weisen Sie die Patienten an, medizinische Rat zu suchen, wenn sie Symptome von Schwindel -Lichtkapital haben oder Ohnmacht Zauber oder Muskelkrämpfe.

Herztoxizität

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister Anzeichen oder Symptome von Herzversagen zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Lungentoxizität

Beraten Sie den Patienten, Symptome von ARDS Lungenhypertonie -Pneumonitis und Lungenentzündung sofort an ihren Gesundheitsdienstleister zu berichten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hinteres reversibler Enzephalopathie -Syndrom (Pres)

Raten Sie den Patienten, eine sofortige medizinische Versorgung für Anzeichen oder Symptome von Pres zu suchen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Magen -Darm -Toxizität

Raten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister Symptome einer Magen -Darm -Toxizität zu melden und angemessene Flüssigkeiten zu trinken, um Dehydration zu vermeiden. Weisen Sie die Patienten an, medizinische Rat zu suchen, wenn sie Symptome von Schwindel leichter Kopf und Ohnmacht oder Muskelkrämpfen aufweisen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Thrombozytopenie/Neutropenie

Raten Sie den Patienten, Anzeichen oder Symptome von Blutungen oder Infektionen sofort an ihren Gesundheitsdienstleister zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tumor -Lyse -Syndrom

Beraten Sie den Patienten über das Risiko eines Tumor -Lyse -Syndroms und zum Trinken von angemessenen Flüssigkeiten, um eine Dehydration zu vermeiden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Lebertoxizität

Raten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister Anzeichen oder Symptome einer Lebertoxizität zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Thrombotische Mikroangiopathie

Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Hilfe zu suchen, wenn Anzeichen oder Symptome einer thrombotischen Mikroangiopathie auftreten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Fähigkeit, Maschinen oder Beeinträchtigung der geistigen Fähigkeiten zu fahren oder zu betreiben

Velcade may cause fatigue Schwindel syncope orthostatic/ Haltungshypotonie . Raten Sie den Patienten, Maschinen nicht zu fahren oder zu betreiben, wenn sie eines dieser Symptome erleben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Frauen über das potenzielle Risiko für den Fötus und verwenden Sie eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Velcade und sieben Monate nach der letzten Dosis. Beraten Sie männliche Patienten mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotenzials, während der Behandlung mit Velcade und vier Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Weisen Sie die Patienten an, ihren Ärzten sofort Schwangerschaft zu melden, wenn sie oder ihre weibliche Partnerin während der Behandlung oder innerhalb von sieben Monaten nach der letzten Dosis schwanger werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während des Erhalts von Velcade und zwei Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Begleitmedikamente

Raten Sie den Patienten, mit ihren Ärzten über andere Medikamente zu sprechen, die sie derzeit einnehmen.

Diabetiker

Raten Sie den Patienten, ihren Blutzucker häufig zu überprüfen, wenn sie ein orales Antidiabetik -Medikament verwenden und ihre Ärzte über Veränderungen des Blutzuckerspiegels informieren.

Dermal

Raten Sie den Patienten, sich mit ihren Ärzten zu wenden, wenn sie ausschlagfassend schwere Reaktionen auf Injektionsstelle haben [siehe Dosierung und Verwaltung ] oder Hautschmerzen. Besprechen Sie mit Patienten die Option für Virostatikum Prophylaxe für eine Herpes -Virus -Infektion [siehe Nebenwirkungen ].

Andere

Weisen Sie die Patienten an, ihre Ärzte zu kontaktieren, wenn sie eine Erhöhung des Blutdruckblutungsfieber -Verstopfung oder eines verminderten Appetits entwickeln.