Zestoretisch

WARNUNG

Fetale Toxizität

• Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird.
• Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können den sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen. Sehen WARNUNGS : Fetale Toxizität.

Beschreibung für Zestoretik

Zestoretisch ^® (Lisinopril und Hydrochlorothiazid) kombiniert ein Angiotensin -Konvertier -Enzym -Inhibitor Lisinopril und ein diuretisches Hydrochlorothiazid.

Lisinopril Ein synthetisches Peptidderivat ist ein orales langwirksames Angiotensin-Konvertier-Enzym-Inhibitor. Es wird chemisch als (s) -1- [n2- (1 carboxy-3-phenylpropyl) -l-Lyyl] -l-Prolin-Dihydrat beschrieben. Seine empirische Formel ist c ₂₁ H ₃₁ N ₃ O ₅ . 2H ₂ O und seine strukturelle Formel lautet:

Lisinopril ist ein weißes bis weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 441,53. Es ist löslich in Wasser löslich in Methanol und praktisch unlöslich in Ethanol.

Hydrochlorothiazid ist 6-Chlor-34-Dihydro-2H-124-Benzothiadiazin-7-Sulfonamid 11-Dioxid. Seine empirische Formel ist c ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ und seine strukturelle Formel lautet:

Hydrochlorothiazid ist ein weißes oder praktisch weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 297,72, das in Wasser leicht löslich ist, aber in Natriumhydroxidlösung frei löslich ist.

Zestoretisch is available for oral use in three tablet combinations of Lisinopril with hydrochlorothiazide: Zestoretisch 10-12.5 containing 10 mg Lisinopril Und 12.5 mg hydrochlorothiazide; Zestoretisch 20Reference 12.5 containing 20 mg Lisinopril Und 12.5 mg hydrochlorothiazide; Und Zestoretisch 20-25 containing 20 mg Lisinopril Und 25 mg hydrochlorothiazide.

Inaktive Zutaten

10-12,5 Tabletten -Calcium -Phosphat -Magnesium -Stearat Mannitol Roter Eisengipfeloxid Maisstärke gelbes Eisengoxid.

20-12,5 Tabletten -Calcium -Phosphat -Magnesium -Stearat Mannitol Maisstärke.

20-25 Tabletten -Calcium -Phosphat -Magnesium -Stearat Mannitol rotes Eisenoxid Maisstärke gelbes Eisengoxid.

Verwendet für Zestoretikum

Zestoretisch is indicated for the treatment of hypertension to lower blood pressure. Lowering blood pressure lowers the risk of fatal Und non-fatal cardiovascular events primarily strokes Und myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including Lisinopril Und hydrochlorothiazide.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil des umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich einer geeigneten Lipidkontrolle -Diabetes -Management -Antithrombotherapie Raucherentwöhnung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als 1 Medikamente, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und das Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien wie dem gemeinsamen Nationalkomitee des Nationalen Blutdruckausbildungsprogramms zur Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC).

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann der Schluss gezogen werden, dass es sich um eine Blutdruckreduktion und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente handelt, die für diese Vorteile weitgehend verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber es wurden auch regelmäßig eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucks höher, so dass selbst eine geringe Reduzierung schwerer Hypertonie einen erheblichen Nutzen bieten kann. Die relative Risikominderung durch Blutdruckreduktion ist in den Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Bluthochdruck (z.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten kleinere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. auf die Herzinsuffizienz oder die diabetische Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Diese Kombinationen mit fester Dosierung sind für die Ersttherapie nicht angegeben (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Bei der Verwendung von zestoretischen Überlegungen sollte die Tatsache gegeben werden, dass ein Angiotensin-konvertierender Enzym-Inhibitor-Captopril eine Agranulozytose verursacht hat, insbesondere bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung oder Kollagen Gefäßerkrankungen und dass verfügbare Daten unzureichend sind, um zu zeigen, dass Lisinopril kein ähnliches Risiko aufweist (siehe siehe siehe Schicht WARNUNGS ).

Bei der Betrachtung der Verwendung von Zestoretikum ist zu beachten WARNUNGS Lisinopril ).

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Dosierung für Zestoretikum

Lisinopril monotherapy is an effective treatment of hypertension in once-daily doses of 10 mg to 80 mg while hydrochlorothiazide monotherapy is effective in doses of 12.5 mg per day to 50 mg per day. In clinical trials of Lisinopril/hydrochlorothiazide combination therapy using Lisinopril doses of 10 mg to 80 mg Und hydrochlorothiazide doses of 6.25 mg to 50 mg the antihypertensive response rates generally increased with increasing dose of either component.

Die Nebenwirkungen (siehe WARNUNGS ) von Lisinopril sind im Allgemeinen selten und anscheinend unabhängig von der Dosis; Diejenigen von Hydrochlorothiazid sind eine Mischung aus dosisabhängigen Phänomenen (hauptsächlich Hypokaliämie) und dosisunabhängiger Phänomen (z. B. Pankreatitis), die erstere viel häufiger als die letzteren. Die Therapie mit einer beliebigen Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid kann entweder mit einer dosisunabhängigen oder dosisabhängigen Nebenwirkungen assoziiert sein, aber die Zugabe von Lisinopril in klinischen Studien stumpfte die Hypokaliämie, die normalerweise mit Diuretik beobachtet wird.

Um dosisabhängige Nebenwirkungen zu minimieren, ist es normalerweise angemessen, die Kombinationstherapie erst zu beginnen, nachdem ein Patient die gewünschte Wirkung mit der Monotherapie nicht erreicht hat.

Dosis -Titration, die nach klinischer Wirkung geleitet wird

Ein Patient, dessen Blutdruck weder mit Lisinopril- noch mithydrochlorothiazid -Monotherapie kontrolliert wird, kann je nach aktueller Monotherapie -Dosis auf Lisinopril/HCTZ 10/12.5 oder Lisinopril/HCTZ 20/12,5 umgestellt werden. Weitere Erhöhungen einer oder beiden Komponenten sollten weiter von der klinischen Reaktion mit dem im Interdosierungsintervall gemessenen Blutdruck abhängen, um sicherzustellen, dass zu diesem Zeitpunkt eine angemessene blutdrucksenkende Wirkung vorliegt. Die Hydrochlorothiazid -Dosis sollte im Allgemeinen nicht erhöht werden, wenn 2 bis 3 Wochen vergangen sind. Nach Zugabe des Diuretikums kann es möglich sein, die Dosis von Lisinopril zu verringern. Patienten, deren Blutdruck mit 25 mg täglicher Hydrochlorothiazid ausreichend kontrolliert wird, die jedoch mit diesem Regime einen signifikanten Kaliumverlust erleben, können eine ähnliche oder größere Blutdruckkontrolle ohne Elektrolytstörung erreichen, wenn sie auf Lisinopril/HCTZ 10/12.5 umgestellt werden.

Bei Patienten, die derzeit mit einer diuretischen symptomatischen Hypotonie behandelt werden, kann gelegentlich nach der anfänglichen Lisinopril -Dosis auftreten. Das Diuretikum sollte vor Beginn der Therapie mit Lisinopril nach Möglichkeit zwei bis drei Tage lang abgebrochen werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie zu verringern (siehe WARNUNGS ). If the patient's blood pressure is not controlled with Lisinopril alone diuretic therapy may be resumed.

Wenn das Diuretikum nicht eine anfängliche Dosis von 5 mg Lisinopril abgesetzt werden kann WARNUNGS Und VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Die gleichzeitige Verabreichung von Zestoretikum mit Kaliumnahrungsmittel Kaliumsalzsubstituten oder Kalium-sparende Diuretika kann zu Erhöhungen des Serumkaliums führen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Ersatztherapie

Die Kombination kann durch die titrierten einzelnen Komponenten ersetzt werden.

Verwendung bei Nierenbeeinträchtigungen

Therapieregime mit Lisinopril/HCTZ müssen nicht die Nierenfunktion berücksichtigen, solange die Kreatinin -Clearance des Patienten> 30 ml/min/1,7 m beträgt ² (Serumkreatinin ungefähr ≤ 3 mg/dl oder 265 μmol/l). Bei Patienten mit schwererer Diuretika der Nierenbeschäftigungsschleife werden Thiazide bevorzugt, sodass Lisinopril/HCTZ nicht empfohlen wird (siehe WARNUNGS Anaphylaktoidreaktionen während der Membran -Exposition ).

Wie geliefert

Zestoretisch 10-12.5 Tablets: Peach Round Biconvex unbeschichtete Tabletten, die mit '141' auf der einen Seite und auf der anderen Seite Zestoretisch identifiziert wurden, werden in Flaschen mit 90 Tabletten (Zester. NDC 52427-435-90) und Flaschen mit 100 Tabletten (Tabletten ( NDC 52427-435-01).

Zestoretisch 20-12.5 Tablets : White Round Biconvex unbeschichtete Tabletten, identifiziert mit '142' auf der einen Seite, und auf der anderen Seite werden in Flaschen mit 90 Tabletten (Zestoretisch auf der anderen Seite geliefert (90 Tabletten ( NDC 52427-436-90) und Flaschen mit 100 Tabletten (Tabletten ( NDC 52427-436-01).

Zestoretisch 20-25 Tablets : Peach Round Biconvex unbeschichtete Tabletten mit 145 auf der einen Seite identifizierten und auf der anderen Seite Zestoretisch in Flaschen mit 90 Tabletten geliefert (Zester. NDC 52427-43790) und Flaschen mit 100 Tabletten ( NDC 52427-437-01).

Lagerung

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur 20-25 ° C (68-77 ° F) [siehe USP]. Vor übermäßigem Licht und Feuchtigkeit schützen.

Verteilt von: Almatica Pharma Inc. Pine Brook NJ 07058 USA. Überarbeitet: Juli 2017.

Nebenwirkungen for Zestoretic

Zestoretisch has been evaluated for safety in 930 patients including 100 patients treated for 50 weeks or more.

In klinischen Studien mit zestoretischen Erlebnissen wurden für dieses Kombinationsmedikament keine nachteiligen Erfahrungen beobachtet. Unerwünschte Erfahrungen sind auf diejenigen beschränkt, die zuvor mit Lisinopril oder Hydrochlorothiazid berichtet wurden.

Die häufigsten klinischen nachteiligen Erfahrungen in kontrollierten Studien (einschließlich offener Extensionen) mit einer beliebigen Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid waren: Schwindel (NULL,5%) Kopfschmerzen (NULL,2%) Husten (NULL,9%) Müdigkeit (NULL,7%) und orthostatische Effekte (NULL,2%), die alle häufiger waren als an der Stelle, als an Ort und Stelle angelegt wurden. Im Allgemeinen waren unerwünschte Erfahrungen mild und vorübergehend, aber sehen WARNUNGS in Bezug auf Angioödem und übermäßige Hypotonie oder Synkope. Bei 4,4% der Patienten war bei 4,4% der Patienten hauptsächlich aufgrund von Schwindelermüdung und Muskelkrämpfen die Therapie aufgrund nachteiliger Auswirkungen erforderlich.

Nachfolgend sind nachstehend unerwünschte Erfahrungen bei mehr als einem Prozent der mit Lisinopril plus Hydrochlorothiazid behandelten Patienten in kontrollierten klinischen Studien zu sehen.

Prozent der Patienten in kontrollierten Studien

Klinische nachteilige Erfahrungen in 0,3% bis 1,0% der Patienten in kontrollierten Studien und selteneren schwerwiegenden, möglicherweise drogenbedingten Ereignissen, die in Marketingerfahrung gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt:

Körper als Ganzes: Brustschmerzen Bauchschmerzen Synkope Brust Unbehagen Fieber Trauma -Virus -Infektion. Herz -Kreislauf: Palpitation Orthostatische Hypotonie. Verdauungs: Magen -Darm -Krämpfe trockener Mund Verstopfung Sodbrennen . Muskuloskelett: Rückenschmerzen Schulter Schmerzen Knieschmerzen Rückenbelastung Myalgie Fußschmerzen. Nervös/psychiatrisch: Verringerte Libido -Schwindel -Depression, Schläfrigkeit. Atemweg: Erkältige Kaltnasenstauinfluenza -Bronchitis Pharyngealschmerz Dyspnoe Lungenstaustapfen chronische Sinusitis Allergische Rhinitis Pharyngealbeschwerden. Haut: Spülende Pruritushaut Entzündung Diaphorese Hautpseudolymphom. Besondere Sinne: Verschwommenes Sehen Tinnitus Otalgia. Urogenital: Harnwegsinfektion.

Angioödem: Angioödem der Gesichtsextremitäten Lippen Zungenglottis und/oder Larynx wurde gemeldet (siehe WARNUNGS ).

In seltenen Fällen wurde in der Erfahrung im Nachmarketing in Darmangioödemen berichtet.

Hypotonie: In klinischen Studien trat nachteilige Wirkungen in Bezug auf Hypotonie wie folgt auf: Hypotonie (NULL,4%) orthostatische Hypotonie (NULL,5%) andere orthostatische Effekte (NULL,2%). Zusätzlich trat Synkope bei 0,8% der Patienten auf (siehe WARNUNGS ).

Husten: Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN - Husten .

Erkenntnisse der klinischen Labortests

Serumelektrolyte

(Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Kreatinin -Blut Harnstoffstickstoff

Geringere reversible Blutsteigerungen Harnstoff Stickstoff- und Serumkreatinin wurden bei Patienten mit wesentlicher Hypertonie beobachtet, die mit zestoretischen Behandlung behandelt wurden. Es wurden auch deutlichere Erhöhungen berichtet und traten bei Patienten mit Nierenarterienstenose eher auf (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Serum -Harnsäure -Glucose -Magnesiumcholesterintriglyceride und Calcium

(Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Hämoglobin und Hämatokrit

Kleine nimmt ab Hämoglobin Und hematocrit (mean decreases of approximately 0.5 g% Und 1.5 vol% respectively) occurred frequently in hypertensive patients treated with Zestoretisch but were rarely of clinical importance unless another cause of anemia coexisted. In clinical trials 0.4% of patients discontinued therapy due to anemia.

Leberfunktionstests

Selten sind Erhöhungen von Leberenzymen und/oder Serum -Bilirubin aufgetreten. (Sehen WARNUNGS Leberversagen ).

Weitere nachteilige Reaktionen, die mit den einzelnen Komponenten gemeldet wurden, sind unten aufgeführt:

Lisinopril

In klinischen Studien wurden auch unerwünschte Reaktionen mit Lisinopril mit zestoretisch beobachtet. Zusätzlich und da Lisinopril vermarktet wurde, wurden mit Lisinopril die folgenden nachteiligen Reaktionen berichtet und sollten als potenzielle nachteilige Reaktionen auf zestoretische Reaktionen angesehen werden: Körper als Ganzes: Anaphylaktoidreaktionen (siehe WARNUNGS Anaphylaktoidreaktionen während der Membran -Exposition ) Unwohlsein Ödeme Gesicht Ödem Ödem Schmerz Beckenschmerz Flank Schmerzkühl; Herz -Kreislauf: Herzstillstand Myokardinfarkt oder Zerebrovaskulärer Unfall möglicherweise sekundär bis zu übermäßiger Hypotonie bei Patienten mit hohem Risiko (siehe WARNUNGS Hypotonie ) pulmonary embolism and infarction worsening of heart failure arrhythmias (including tachycardia ventricular tachycardia atrial tachycardia atrial fibrillation bradycardia and premature ventricular contractions) angina pectoris transient ischemic attacks paroxysmal nocturnal dyspnea decreased blood pressure peripheral edema vasculitis ; Verdauungs: Hepatitis Pankreatitis (hepatozellulär oder cholestatisch Gelbsucht ) (sehen WARNUNGS Leberversagen ) Gastritis -Anorexie -Flatulenz erhöhte den Speichelfluss; Endokrin: Diabetes mellitus unangemessene antidiuretische Hormonsekretion; Hämatologisch: Seltene Fälle von Knochenmarkdepression Hämolytische Anämie Leukopenie/ Neutropenie Und thrombocytopenia have been reported in which a causal relationship to Lisinopril can not be excluded; Stoffwechsel: Gicht Gewichtsverlustdehydration Flüssigkeit Überladung Gewichtszunahme; Muskuloskelett: Arthritis Arthralgie Nackenschmerzen Hüftschmerz Schmerz Schmerz Schmerz Schmerz Schmerz Lumbago; Nervensystem/psychiatrisch: Ataxie Gedächtnisbeeinträchtigung Zittern Schlaflosigkeit Schlaganfall Nervosität Verwirrung periphere Neuropathie (z. B. Parästhesie -Dysästhesie) Krampfhyperomnie Reizbarkeit; Stimmungsveränderungen (einschließlich depressiver Symptome); Halluzinationen; Atemweg: Maligne Lungenneoplasmen Hämoptyse Lungenödem Lungen infiltrieren Bronchospasmus Asthma Pleura -Erguss Pneumonie Eosinophile Pneumonitis keuchend orthopnea schmerzhafte Atmungsguss -Epistaxis Laryngitis Sinusentis Pharynitis Rhinrorrhau Chestound -Chestound -Ton -Chestie Haut: Urticaria alopecia Herpes Zoster Photosensitivität Hautläsionen Hautinfektionen Pemphigus erythems Psoriasis seltene Fälle anderer schwerer Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (kausaler Beziehung wurde nicht hergestellt). Besondere Sinne: Visualverlust -Diplopie Photophobie Geschmack Veränderung olfaktorische Störung; Urogenital: Akutes Nierenversagen Oliguria Anuria Urämie Progressive Azotämie Nierenfunktionsstörung (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Und Dosierung und Verwaltung ) Pyelonephritis -Dysurie -Brustschmerzen.

Verschiedenes

Es wurde ein Symptomkomplex berichtet, der eine positive ANA eine erhöhte Erythrozyten -Sedimentationsrate Arthralgie/Arthritis Myalgie -Fieber -Vaskulitis umfassen kann Eosinophilie Und leukocytosis. Ausschlag photosensitivity or other dermatological manifestations may occur alone or in combination with these symptoms.

Hydrochlorothiazid

Körper als Ganzes: Schwäche; Verdauungs: Anorexie -Magenreizung, die Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht) bekrampft (siehe WARNUNGS Leberversagen ) Pankreatitis Sialoadenitis Verstopfung; Hämatologisch: Leukopenie Agranulozytose Thrombozytopenie Aplastische Anämie Hämolytische Anämie; Muskuloskelett: Muskelkrampf; Nervensystem/psychiatrisch: Unruhe; Nieren: Interstitielle Nephritis der Nierenversagen Nierenfunktionsstörung (siehe WARNUNGS ); Haut: Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom peelisviertes Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse-Alopezie; Besondere Sinne: Xanthopsia; Überempfindlichkeit: Purpura -Photosensitivität Urtikaria nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis und Hautvaskulitis) Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödeme anaphylaktische Reaktionen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Zestoretic

Lisinopril

Hypotonie -Patients On Diuretic Therapy

Patienten mit Diuretika und insbesondere bei Patienten, bei denen kürzlich Diuretik -Therapie eingerichtet wurde, können gelegentlich nach Beginn der Therapie mit Lisinopril eine übermäßige Verringerung des Blutdrucks auftreten. Die Möglichkeit von blutdrucksenkenden Effekten mit Lisinopril kann minimiert werden, indem entweder das Diuretikum abgebrochen oder die Salzaufnahme vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril erhöht wird. Wenn es notwendig ist, die diuretische Initiat -Therapie mit Lisinopril in einer Dosis von 5 mg täglich fortzusetzen und nach der anfänglichen Dosis mindestens zwei Stunden lang eine enge medizinische Aufsicht zu ermöglichen und bis der Blutdruck mindestens eine weitere Stunde stabilisiert hat (siehe WARNUNGS Und Dosierung und Verwaltung ). When a diuretic is added to the therapy of a patient receiving Lisinopril an additional antihypertensive effect is usually observed (Sehen Dosierung und Verwaltung ).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren)

Bei Patienten, die ältere Menschen mit Volumen abgeschrieben sind (einschließlich Patienten bei Diuretherapie) oder mit einer kompromittierten Nierenfunktion, die nsaids, einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren, mit ACE-Inhibitoren einschließlich Lisinopril, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen können. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie regelmäßig die Nierenfunktion bei Patienten, die Lisinopril- und NSAID -Therapie erhalten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE -Inhibitoren einschließlich Lisinopril kann durch NSAIDs abgeschwächt werden.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)

Die Doppelblockade der RAs mit Angiotensin -Rezeptor -Blockern ACE -Inhibitoren oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko einer Hypotonie -Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akuter Nierenversagen) verbunden.

Die VA -Nephron -Studie umfasste 1448 Patienten mit Typ -2 -Diabetes Das erhöhte Verhältnis von Urinalbuminto-Kreatinin und verringerte geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR 30 bis 89,9 ml/min) haben sie nach Lisinopril oder Placebo auf einem Hintergrund der Losartan-Therapie randomisiert und ihnen für einen Median von 2,2 Jahren folgten. Patienten, die die Kombination aus Losartan und Lisinopril erhielten, erhielten im Vergleich zur Monotherapie für den kombinierten Endpunkt des Rückgangs der GFR -Endstaaten -Nierenerkrankung oder des kombinierten Endpunkts des GFR -Endstaates keinen zusätzlichen Nutzen, erlebten jedoch im Vergleich zur Monotherapiegruppe eine erhöhte Inzidenz von Hyperkaliämie und akuter Nierenverletzung.

Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von Ras -Inhibitoren die kombinierte Verwendung von Blutdruckrenalfunktionen und Elektrolyten bei Patienten auf zestoretische und andere Wirkstoffe, die die RAs betreffen.

Mit Diabetes nicht mit zestoretischem Zestoretikum mit Diabetes eingehen. Vermeiden Sie die Verwendung von Aliskiren mit zestoretisch <60 ml/min).

Andere Agenten

Lisinopril has been used concomitantly with nitrates Und/or digoxin without evidence of clinically significant adverse interactions. No meaningful clinically important pharmacokinetic interactions occurred when Lisinopril was used concomitantly with propranolol digoxin or hydrochlorothiazide. The presence of food in the stomach does not alter the bioavailability of Lisinopril.

Agenten, die Serumkalium erhöhen

Lisinopril attenuates Kalium loss caused by thiazide-type diuretics. Use of Lisinopril with Kalium-sparing diuretics (e.g. spironolactone eplerenone triamterene or amiloride) Kalium supplements or Kalium-containing salt substitutes may lead to significant increases in serum Kalium. Therefore if concomitant use of these agents is indicated because of demonstrated hypokalemia they should be used with caution Und with frequent monitoring of serum Kalium.

Lithium

Lithium toxicity has been reported in patients receiving Lithium concomitantly with drugs which cause elimination of sodium including ACE inhibitors. Lithium toxicity was usually reversible upon discontinuation of Lithium Und the ACE inhibitor. It is recommended that serum Lithium levels be monitored frequently if Lisinopril is administered concomitantly with Lithium.

MTOR -Inhibitoren (Säugetierziel von Rapamycin)

Patienten, die eine gleichzeitige Verabreichung des ACE -Inhibitors und des mTOR -Inhibitors (z. B. Temsirolimus sirolimus everolimus) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für Angioödeme haben. (sehen WARNUNGS )

Neprilysin -Inhibitoren

Patienten, die gleichzeitige Neprilysin -Inhibitoren einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme. (sehen WARNUNGS )

Hydrochlorothiazid

Wenn gleichzeitig verabreicht wird, können die folgenden Medikamente mit Thiazid -Diuretika interagieren.

Alkohol Barbituraten oder Betäubungsmittel -Potentiation der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetiker (Mundmittel und Insulin) -Eine Anpassung des Antidiabetikstoffs kann erforderlich sein.

Andere blutdrucksenkende Medikamente -Additive Wirkung oder Potenzierung.

Cholestyramin- und Colestipol -Harze -Absorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart anionischer Austauschharze beeinträchtigt. Einzelne Dosen von Cholestyramin- oder Colestipol -Harzen binden das Hydrochlorothiazid und verringern seine Absorption aus dem Magen -Darm -Trakt um bis zu 85% bzw. 43%.

Kortikosteroide ACTH -Intensifizierte Elektrolytmangel insbesondere Hypokaliämie.

Pressoramine (z. B. Noradrenalin) -Possible verringerte die Reaktion auf Pressoramine, aber nicht ausreichend, um deren Verwendung auszuschließen.

Skelettmuskelrelaxantien Nondepolarisierend (z. B. Tuhrocurarin) -Possible erhöhte Reaktionsfähigkeit auf das Muskelrelaxans.

Lithium -Sollte im Allgemeinen nicht mit Diuretika verabreicht werden. Diuretikum reduzieren die Nierenfreiheit von Lithium und fügen ein hohes Risiko für Lithium -Toxizität hinzu. Siehe Paket für Lithium -Präparate vor der Verwendung solcher Präparate mit zestoretischen Vorbereitungen.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente -Bei einigen Patienten kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel die diuretischen natriuretischen und blutdrucksenkenden Wirkungen von Schleifenkaliumspar- und Thiazid-Diuretika verringern. Daher sollte der Patient genau beobachtet werden, um festzustellen, ob die gewünschte Wirkung des Zestoretikes erhalten wird, wenn zestoretische und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel verwendet werden.

Gold

Nitritoide Reaktionen (Symptome umfassen das Erbrechen und Hypotonie im Gesichtsspülung) bei Patienten mit Therapie mit injizierbarem Gold (Natrium -Aurothiomalat) und einer gleichzeitigen ACE -Inhibitor -Therapie einschließlich zestoretischem Therapie.

Warnungen for Zestoretic

Lisinopril

Anaphylaktoid und möglicherweise verwandte Reaktionen

Vermutlich, weil Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich endogener Bradykinin-Patienten, die ACE-Inhibitoren empfangen, beeinflussen (einschließlich zestoretisch), können einige von ihnen schwerwiegend schwerwiegend sein.

Angioödem des Kopfes und Hals

Angioödem der Gesichtsextremitäten Lippen Zungenglottis und/oder Larynx has been reported in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors including Lisinopril. This may occur at any time during treatment. ACE inhibitors have been associated with a hocher rate of angioedema in black than in nonblack patients. Zestoretisch should be promptly discontinued Und the appropriate therapy Und monitoring should be provided until complete Und sustained resolution of signs Und symptoms has occurred. Even in those instances where Schwellung of only the tongue is involved without respiratory distress patients may require prolonged observation since treatment with antihistamines Und corticoSteroide may not be sufficient. Very rarely fatalities have been reported due to angioedema associated with laryngeal edema or tongue edema. Patients with involvement of the tongue glottis or Larynx are likely to experience airway obstruction especially those with a history of airway surgery. Wenn die Zungenglottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, das wahrscheinlich die subkutane Epinephrinlösung 1: 1000 (NULL,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zur Gewährleistung eines Patentländerwegs verursachen (siehe Nebenwirkungen ).

Patienten, die eine gleichzeitige Verabreichung des ACE -Inhibitors und des mTOR (Säugetierziel von Rapamycin) erhalten VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Darmangioödem

Darmangioödeme wurde bei Patienten mit ACE -Inhibitoren berichtet. Diese Patienten hatten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); In einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte des Gesichtsangioödems und die C-1-Esterasespiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren diagnostiziert, einschließlich CT -Scan oder Ultraschall oder bei Operationen und Symptomen, die nach der Beendigung des ACE -Inhibitors aufgelöst wurden. Das Darmangioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten bei ACE -Inhibitoren mit Bauchschmerzen einbezogen werden.

Patienten mit Angioödem -Vorgeschichte, die nicht mit der ACE -Inhibitor -Therapie zusammenhängen Indikationen Und Kontraindikationen ).

Anaphylaktoidreaktionen während der Desensibilisierung

Zwei Patienten unterzogen sich einer Behandlung mit Hymenoptera-Gift, während ACE-Inhibitoren lebensbedrohliche Anaphylaktoidreaktionen erhalten.

Bei denselben Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn ACE -Inhibitoren vorübergehend zurückgehalten wurden, sie jedoch bei versehentlicher Wiederbelebung wieder aufgetaucht waren.

Anaphylaktoidreaktionen während der Membran -Exposition

Thiazidhaltige Kombinationsprodukte werden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei einigen Patienten, die mit High-Flux-Membranen dialyziert wurden (z. B. AN69 ^®* *) and treated concomitantly with an ACE inhibitor. In such patients dialysis must be stopped immediately and aggressive therapy for anaphylactoid reactions must be initiated. Symptoms have not been relieved by antihistamines in these situations. In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent. Anaphylactoid reactions have also been reported in patients undergoing low-density lipoprotein apheresis with dextran sulfate absorption.

Hypotonie And Related Effects

Übermäßige Hypotonie wurde bei unkomplizierten hypertensiven Patienten selten beobachtet, ist jedoch eine mögliche Folge der Verwendung von Lisinopril bei Salz-/Volumenabschaltungen, wie z. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Nebenwirkungen ).

Synkope wurde bei 0,8 Prozent der Patienten, die zestoretisch erhalten, berichtet. Bei Patienten mit Bluthochdruck, die nur Lisinopril empfangen, betrug die Inzidenz von Synkope 0,1 Prozent. Die Gesamtinzidenz von Synkope kann durch ordnungsgemäße Titration der einzelnen Komponenten reduziert werden (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung ).

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz Mit oder ohne damit verbundene Niereninsuffizienz wurde eine übermäßige Hypotonie beobachtet und kann mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht werden. Aufgrund des potenziellen Blutdrucks bei dieser Patienten sollte die Therapie unter sehr enger medizinischer Aufsicht begonnen werden. Solche Patienten sollten in den ersten zwei Wochen der Behandlung genau befolgt werden und wenn die Dosis von Lisinopril und/oder Diuretikum erhöht wird. Ähnliche Überlegungen gelten für Patienten mit ischämischem Herz oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdrucksturz zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Unfall führen kann.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage platziert werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion normaler Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die normalerweise ohne Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach der Volumenerweiterung zugenommen hat.

Leukopenie/Neutropenie/Agranulozytose

Es wurde gezeigt, dass ein weiterer Angiotensin-konvertierender Enzym-Inhibitor-Captopril bei unkomplizierten Patienten, jedoch häufiger bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen häufiger, bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen selten, insbesondere wenn sie auch eine Kollagengefäßenerkrankung aufweisen, selten zu verursachen. Die verfügbaren Daten aus klinischen Studien mit Lisinopril reichen nicht aus, um zu zeigen, dass Lisinopril bei ähnlichen Raten keine Agranulozytose verursacht. Marketingerfahrung hat seltene Fälle von Leukopenie/Neutropenie und Knochenmarkdepression ergeben, bei denen eine kausale Beziehung zu Lisinopril nicht ausgeschlossen werden kann. Die regelmäßige Überwachung der Zahlen weißer Blutkörperchen bei Patienten mit Kollagengefäßenerkrankungen und Nierenerkrankungen sollte berücksichtigt werden.

Leberversagen

Selten wurden ACE -Inhibitoren mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Ikterus oder Hepatitis beginnt, und entwickelt sich zu fulminanten Lebernekrose und (manchmal) Tod. Der Mechanismus dieses Syndroms wird nicht verstanden. Patienten, die ACE-Inhibitoren erhalten, die Gelbsucht entwickeln, oder markierte Erhöhungen von Leberenzymen sollten den ACE-Inhibitor absetzen und eine angemessene medizinische Follow-up erhalten.

Fetale Toxizität

Schwangerschaft Kategorie d

Die Verwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wirken, reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die morbidität und den Tod der Fötus und Neugeborene. Die resultierenden Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettverformungen in Verbindung gebracht werden. Mögliche negative Neugeboreneneffekte umfassen Hypotonie -Nierenversagen und Tod von Schädelhypoplasien. Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird. Diese unerwünschten Ergebnisse sind normalerweise mit der Verwendung dieser Arzneimittel im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien zur Untersuchung fetaler Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkendem Gebrauch im ersten Trimester haben keine Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System von anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen beeinflussen, nicht unterschieden. Eine angemessene Behandlung von Bluthochdruck mütterlichem während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse sowohl für Mutter als auch für Fötus zu optimieren.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine angemessene Alternative zur Therapie mit Medikamenten gibt, die das Reninangiotensin -System für einen bestimmten Patienten beeinflussen, stellte die Mutter des potenziellen Risikos für den Fötus ein. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra-amniotische Umgebung zu bewerten. Wenn Oligohydramnios beobachtet werden, wird es für die Mutter nicht als lebensrettend angesehen. Fetale Tests können aufgrund der Schwangerschaftswoche geeignet sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst nach dem Fötus auftreten, wenn der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit Vorgeschichte in der Utero -Exposition gegenüber zestoretischen Hypotonie -Oligurie und Hyperkaliämie. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Pädiatrische Verwendung ).

In Untersuchungen von schwangeren Rattenmäusen und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen von Lisinopril beobachtet. Auf mg/kg -Basis betrugen die verwendeten Dosen bis zu 625 -mal (bei Mäusen) 188 -mal (bei Ratten) und 0,6 -mal (bei Kaninchen) die maximal empfohlene menschliche Dosis.

Lisinopril Und Hydrochlorothiazid

Teratogenitätsstudien wurden bei Mäusen und Ratten mit bis zu 90 mg/kg/Tag Lisinopril (56 -mal die maximal empfohlene menschliche Dosis) in Kombination mit 10 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid (NULL,5 -fach die maximal empfohlene menschliche Dosis) durchgeführt. Mütterliche oder fetotoxische Wirkungen wurden bei Mäusen mit der Kombination nicht beobachtet. Bei Ratten senkte die Gewichtszunahme der Mutter und ein verringertes Fötusgewicht auf 3/10 mg/kg/Tag (die niedrigste getestete Dosis). Mit dem verminderten Fötusgewicht war eine Verzögerung der fetalen Ossifikation verbunden. Das verringerte Fötusgewicht und die Verzögerung der fetalen Ossifikation wurden bei kochsalzhaltigen Tieren nicht beobachtet, die 90/10 mg/kg/Tag verabreicht wurden.

Bei der Schwangerschaft während des zweiten und dritten Trimesters können ACE -Hemmer zu Verletzungen und sogar zum Tod des sich entwickelnden Fötus führen. Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird (so bald wie möglich ein Zestoretikum () ( Sehen Lisinopril Fetale Toxizität ).

Hydrochlorothiazid

Akute Myopie und Sekundärwinkelverschlussglaukom

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia Und acute angle-closure Glaukom . Zu den Symptomen gehören akuter Einsetzen einer verringerten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach der Initiierung von Arzneimitteln auf. Ein unbehandeltes Glaukom mit akutem Winkelverschluss kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzubrechen. Ein sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen möglicherweise berücksichtigt werden, wenn der intraokulare Druck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Glaukoms für akutes Winkelverschluss können eine Vorgeschichte von Sulfonamid oder Penicillin-Allergie umfassen.

Teratogene Wirkungen

Fortpflanzungsstudien im Kaninchen Die Maus und die Ratte in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (50 -mal so viel wie die menschliche Dosis) zeigten keine Hinweise auf äußere Anomalien des Fötus aufgrund von Hydrochlorothiazid. Hydrochlorothiazid in einer Zwei-Litter-Studie an Ratten mit Dosen von 4 mg/kg/Tag bis 5,6 mg/kg/Tag (ungefähr 1 bis 2-mal so viel täglicher menschlicher Dosis) beeinträchtigte die Fruchtbarkeit nicht oder produzierte keine Geburtsnormalitäten in den Nachkommen. Thiazide überqueren die Plazentabbarriere und erscheinen in Nabelschnurblut.

Nichtteratogene Wirkungen

Dies können fetale oder neonatale Ikterik -Thrombozytopenie umfassen, und möglicherweise andere Nebenwirkungen sind beim Erwachsenen aufgetreten.

Hydrochlorothiazid

Thiazide sollten bei schweren Nierenerkrankungen mit Vorsicht verwendet werden. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide Azotämie ausfallen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion kann sich kumulative Wirkungen des Arzneimittels entwickeln.

Thiazide sollten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht verwendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt -Gleichgewichts das Leberkoma auslösen können.

Empfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma auftreten.

Die Möglichkeit einer Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.

Lithium generally should not be given with thiazides (Sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Lisinopril Und Hydrochlorothiazid ).

Vorsichtsmaßnahmen for Zestoretic

Allgemein

Lisinopril

Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei allen Vasodilatatoren sollte Lisinopril an Patienten mit Obstruktion im Abflusstrakt des linken Ventrikels mit Vorsicht verabreicht werden.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann bei anfälligen Personen Änderungen in der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität der Behandlung der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systeme mit Angiotensin-konvertierender Enzym-Inhibitoren einschließlich Lisinopril abhängen kann, kann mit Oligurie und/oder progressiven Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und/oder Tod verbunden sein.

Bei hypertensiven Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterien -Stenose können eine Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins auftreten. Die Erfahrung mit einem anderen Angiotensin-konvertierenden Enzym-Inhibitor legt nahe, dass diese Anstieg normalerweise bei Abbruch von Lisinopril- und/oder Diuretik-Therapie reversibel sind. Bei solchen Patienten sollte die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Therapie überwacht werden.

Einige hypertensive Patienten ohne offensichtliche bereits bestehende Nierengefäßenerkrankungen haben einen Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins, das normalerweise geringfügig und vorübergehend ist, insbesondere wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit bereits bestehender Nierenbeeinträchtigung auf. Eine Dosierungsreduktion von Lisinopril und/oder Absetzen des Diuretikums kann erforderlich sein.

Die Bewertung des hypertensiven Patienten sollte immer die Bewertung der Nierenfunktion beinhalten (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Hyperkaliämie

In klinischen Studien traten bei ungefähr 1,4 Prozent der mit Lisinopril plus Hydrochlorothiazid behandelten hypertensiven Patienten eine Hyperkaliämie (Serumkalium von mehr als 5,7 MEQ/l) auf. In den meisten Fällen waren dies isolierte Werte, die trotz fortgesetzter Therapie auflösten. Hyperkaliämie war keine Ursache für die Abnahme der Therapie. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz-Diabetes mellitus und die gleichzeitige Verwendung von Kalium-Ergänzungen von Kalium-sparenden Diuretika und/oder Kalium-haltigen Salzsubstituten. Hyperkaliämie kann schwerwiegende Arrhythmien zu schwerwiegenden Arrhythmien verursachen. Zestoretisch sollte mit diesen Mitteln und bei häufiger Überwachung von Serumkalium vorsichtig eingesetzt werden (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Husten

Vermutlich aufgrund der Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin wurde anhaltend nicht produktiven Husten bei allen ACE -Inhibitoren nach Absetzen der Therapie fast immer gelöst. Der durch ACE-Inhibitor induzierte Husten sollte bei der Differentialdiagnose von Husten berücksichtigt werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation oder einer Anästhesie mit Wirkstoffen unterziehen, die Hypotonie -Lisinopril produzieren, können Angiotensin II -Bildung sekundär zur kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Wenn eine Hypotonie auftritt und auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann sie durch Volumenerweiterung korrigiert werden.

Hydrochlorothiazid

Die periodische Bestimmung von Serumelektrolyten zum Nachweis eines möglichen Elektrolyt -Ungleichgewichts sollte in geeigneten Abständen durchgeführt werden.

Alle Patienten, die eine Thiazid -Therapie erhalten, sollten für klinische Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolyt -Ungleichgewicht beobachtet werden: hyponatriämische hypochlorämische Alkalose und Hypokaliämie. Die Bestimmungen der Serum- und Urinelektrolyt sind besonders wichtig, wenn der Patient übermäßig erbricht oder parenterale Flüssigkeiten empfängt. Warnanzeichen oder Symptome von Flüssigkeits- und Elektrolyt -Ungleichgewicht unabhängig von der Ursache sind die Trockenheit des Munddurstes Schwäche Lethargie Schläfrigkeit Unruhe Verwirrung Beschlagnahme Muskelschmerzen oder Krämpfe Muskeldüdernermüdung Oligurie Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Vomiting.

Eine Hypokaliämie kann sich insbesondere mit einer lebhaften Diurese entwickeln, wenn eine schwere Zirrhose vorliegt oder nach längerer Therapie.

Die Eingriffe mit angemessener oraler Elektrolytaufnahme trägt ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Hypokaliämie kann Herzrhythmusstörungen verursachen und auch die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis sensibilisieren oder übertreiben (z. B. erhöhte ventrikuläre Reizbarkeit). Da Lisinopril die Produktion von Aldosteron-gleichzeitiger Therapie mit Lisinopril reduziert Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Agenten, die Serumkalium erhöhen ).

Obwohl ein Chloriddefizit im Allgemeinen mild ist und normalerweise keine spezifische Behandlung erfordert, kann bei der Behandlung von metabolischer Alkalose (bei Lebererkrankungen oder Nierenerkrankungen) Chloridersatz erforderlich sein.

Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Eine angemessene Therapie ist eher die Wasserbeschränkung als die Verabreichung von Salz, außer in seltenen Fällen, in denen die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei der tatsächlichen Salzmangel ist ein geeigneter Ersatz der Therapie der Wahl.

Eine Hyperurikämie kann auftreten oder bei bestimmten Patienten, die eine Thiazid -Therapie erhalten, kann offenes Gicht ausgefällt werden.

Bei diabetischen Patienten können Dosierungsanpassungen von Insulin- oder oralen Hypoglykämika erforderlich sein. Hyperglykämie kann mit Thiazid -Diuretika auftreten. Somit kann sich latenter Diabetes mellitus während der Thiazid -Therapie manifestieren.

Die blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels können bei der Postympathektomie -Patientin verbessert werden.

Wenn eine progressive Nierenbeeinträchtigung offensichtlich wird, in Betracht ziehen oder die Diuretik -Therapie abbrechen.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Urinausscheidung von Magnesium erhöhen; Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern. Thiazide können in Abwesenheit von bekannten Störungen des Calciumstoffwechsels eine intermittierende und leichte Erhöhung des Calciums des Serums verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf eine versteckte Hyperparathyreose sein. Thiazide sollten vor dem Durchführen von Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion eingestellt werden.

Eine Erhöhung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels kann mit einer Thiazid -Diuretik -Therapie in Verbindung gebracht werden.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Lisinopril And Hydrochlorothiazid

Lisinopril in combination with hydrochlorothiazide was not mutagenic in a microbial mutagen test using Salmonella Typhimurium (Ames -Test) oder Sie zeigten Chill mit oder ohne metabolische Aktivierung oder in einem Vorwärtsmutationsassay unter Verwendung chinesischer Hamster -Lungenzellen. Lisinopril und Hydrochlorothiazid produzierten keine DNA -Einzelstrangbrüche in einem in vitro Alkalische Elution Ratte Hepatozyten -Assay. Außerdem führte es keine Erhöhungen der chromosomalen Aberrationen in einem zu einer Erhöhung in vitro Test in chinesischen Hamster -Eierstockzellen oder in einem vergeblich Studie in Mausknochenmark.

Lisinopril

Es gab keine Hinweise auf einen tumorigenen Effekt, wenn Lisinopril 105 Wochen an männliche und weibliche Ratten in Dosen von bis zu 90 mg/kg/Tag verabreicht wurde (etwa 56 oder 9 -mal* die maximale tägliche menschliche Dosis basierend auf Körpergewicht bzw. Körperoberfläche). Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität, als Lisinopril 92 Wochen lang (männliche und weibliche) Mäuse in Dosen von bis zu 135 mg/kg/Tag verabreicht wurde (etwa 84 -mal* die maximal empfohlene tägliche menschliche Dosis). Diese Dosis betrug das 6,8 -fache der maximalen menschlichen Dosis auf der Körperoberfläche bei Mäusen.

*Berechnungen nehmen ein menschliches Gewicht von 50 kg und eine menschliche Körperoberfläche von 1,62 m an ² .

Lisinopril was not mutagenic in the Ames microbial mutagen test with or without metabolic activation. It was also negative in a forward mutation assay using Chinese hamster lung cells. Lisinopril did not produce single strUnd DNA breaks in an in vitro Alkalische Elution Ratte Hepatozyten -Assay. Darüber hinaus produzierte Lisinopril keine Erhöhungen der chromosomalen Aberrationen in einem in vitro Test in chinesischen Hamster -Eierstockzellen oder in einem vergeblich Studie in Mausknochenmark.

Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit bis zu 300 mg/kg/Tag Lisinopril behandelt wurden. Diese Dosis beträgt das 188 -fache und 30 -mal die maximale tägliche menschliche Dosis basierend auf Mg/kg und mg/m ² jeweils.

Hydrochlorothiazid

Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die im Rahmen der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, entdeckten keine Hinweise auf ein krebserregendes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu ungefähr 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag). Diese Dosen betragen 150 Mal und 12 -mal für Mäuse und 25 -mal und 4 -mal für Ratten die maximale tägliche Dosis der Menschen basierend auf Mg/kg und mg/m ² jeweils. The NTP however found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic in vitro im Ames -Mutagenitätstest von Salmonella Typhimurium Stämme TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 und TA 1538 und im chinesischen Hamster Ovary (CHO) -Test für chromosomale Aberrationen oder vergeblich In Assays unter Verwendung von Mauskeimzellchromosomen chinesische Hamster -Knochenmarkchromosomen und die Drosophila Geschlechtsgebundenes rezessives tödliches Merkmal Gen. Positive Testergebnisse wurden nur in der erhalten in vitro CHO -Schwester -Chromatidaustausch (Klastogenität) und in den Assays der Maus -Lymphomzelle (Mutagenität) unter Verwendung von Hydrochlorothiazid -Konzentrationen von 43 mcg/ml bis 1300 mcg/ml und in der Aspergillus nidulans Nichtdis -jenseits -Assay in einer nicht näher bezeichneten Konzentration.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice Und rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 mg/kg Und 4 mg/kg respectively prior to conception Und throughout gestation. In mice this dose is 25 times Und 2 times the maximum daily human dose based on mg/kg Und mg/m ² jeweils. In rats this dose is 1 times Und 0.2 times the maximum daily human dose based on mg/kg Und mg/m ² jeweils.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Lisinopril in der Muttermilch ausgeschieden ist. Die Milch von stillenden Ratten enthält jedoch eine Radioaktivität nach Verabreichung von ¹⁴ C Lisinopril. In einer anderen Studie war Lisinopril in Rattenmilch bei den Plasmakegeln in den Dämmen in Rattenmilch vorhanden. Thiazide erscheinen in der Muttermilch. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen von ACE -Inhibitoren und Hydrochlorothiazid sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege und/oder das Zestoretikum unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Neugeborene mit einer Vorgeschichte in der Gebärmutter Exposition gegenüber Zestoretikum

Wenn Oligurie oder Hypotonie direkt auf die Unterstützung von Blutdruck und Nierenperfusion auftritt. Austauschtransfusionen oder Dialyse können als Mittel zur Umkehrung der Hypotonie und/oder zum Ersetzen einer ungeordneten Nierenfunktion erforderlich sein. Lisinopril, das die Plazenta überschreitet, wurde durch Peritonealdialyse mit einem klinischen Nutzen aus der Neugeborenenzirkulation entfernt und kann theoretisch durch Austauschtransfusion entfernt werden, obwohl keine Erfahrung mit dem letzteren Verfahren vorhanden ist.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In klinischen Studien zu Zestoretikern gehörten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und über, um festzustellen, ob sie unterschiedlich von jüngeren Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Es ist bekannt, dass dieses Medikament von der Niere wesentlich ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion höher sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktionspflege haben, sollten in der Dosisauswahl eingesetzt werden. Die Bewertung des hypertensiven Patienten sollte immer die Bewertung der Nierenfunktion beinhalten.

Überdosis Information for Zestoretic

Bei der Behandlung von Überdosierung mit zestoretischen Überdosierung sind keine spezifischen Informationen verfügbar. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit zestoretischem Therapie sollte abgesetzt und der Patient genau beobachtet werden. Vorgeschlagene Maßnahmen umfassen die Induktion von Erbrechen und/oder Magenspülung und Korrektur des Ungleichgewichts und der Hypotonie des Dehydratisierungselektrolytes durch festgelegte Verfahren.

Lisinopril

Nach einer einzelnen oralen Dosis von 20 g/kg trat bei Ratten keine Letalität auf, und bei einer von 20 Mäusen, die die gleiche Dosis erhielten, trat der Tod auf. Die wahrscheinlichste Manifestation der Überdosierung wäre eine Hypotonie, für die die übliche Behandlung eine intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung sein würde.

Lisinopril can be removed by hemodialysis (see WARNUNGS Anaphylaktoidreaktion während der Membranxposition ).

Hydrochlorothiazid

Die orale Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis von 10 g/kg an Mäuse und Ratten war nicht tödlich. Die häufigsten beobachteten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch Elektrolytabweichung (Hypokaliämie -Hypochlorämie -Hyponatriämie) und Dehydration verursacht werden, die sich aus übermäßiger Diurese ergeben. Wenn Digitalis auch Hypokaliämie verabreicht wurde, kann Herzrhythmien betont werden.

Kontraindikationen for Zestoretic

Zestoretisch is contraindicated in patients who are hypersensitive to this product Und in patients with a history of angioedema related to previous treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor Und in patients with hereditary or idiopathic angioedema. Because of the hydrochlorothiazide component this product is contraindicated in patients with anuria or hypersensitivity to other sulfonamide-derived drugs.

Zestoretisch is contraindicated in combination with a neprilysin inhibitor (e.g. sacubitril). Do not administer Zestoretisch within 36 hours of switching to or from sacubitril/valsartan a neprilysin inhibitor (see WARNUNGS ).

Administrieren Aliskiren nicht mit zestoretischem Patienten mit Diabetes (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Klinische Pharmakologie for Zestoretic

Lisinopril And Hydrochlorothiazid

Infolge seiner diuretischen Effekte erhöht Hydrochlorothiazid die Plasma -Reninaktivität die Aldosteronsekretion und verringert Serumkalium. Die Verabreichung von Lisinopril blockiert die Reninangiotensin -Aldosteronachse und neigt dazu, den mit dem Diuretikum verbundenen Kaliumverlust umzukehren.

In klinischen Studien war das Ausmaß der Blutdruckreduktion bei der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid ungefähr additiv. Die zestoretische 10-12.5-Kombination funktionierte bei Schwarzweißpatienten gleich gut. Die zestoretischen 20-12.5- und zestoretischen 20-25-Kombinationen schienen bei schwarzen Patienten etwas weniger wirksam zu sein, aber relativ wenige schwarze Patienten wurden untersucht. Bei den meisten Patienten wurde die blutdrucksenkende Wirkung von Zestoretikum mindestens 24 Stunden lang aufrechterhalten.

In einem randomisierten kontrollierten Vergleich waren die mittleren blutdrucksenkenden Wirkungen von zestoretischen 20-12.5 und zestoretischen 20-25 ähnlich, was darauf hindeutet, dass viele Patienten, die angemessen auf die letztere Kombination reagieren Dosierung und Verwaltung ).

Die gleichzeitige Verabreichung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hat wenig oder gar keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit eines der Medikamente. Die Kombinationstablette ist der gleichzeitigen Verabreichung der getrennten Einheiten bioäquivalent.

Lisinopril

Wirkungsmechanismus

Lisinopril inhibits angiotensin-converting enzyme (ACE) in human subjects Und animals. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II which leads to decreased vasopressor activity Und to decreased aldosterone secretion. The latter decrease may result in a small increase of serum Kalium. Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity. In hypertensive patients with normal renal function treated with Lisinopril alone for up to 24 weeks the mean increase in serum Kalium was less than 0.1 mEq/L; however approximately 15 percent of patients had increases greater than 0.5 mEq/L Und approximately six percent had a decrease greater than 0.5 mEq/L. In the same study patients treated with Lisinopril plus a thiazide diuretic showed essentially no change in serum Kalium (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN ).

ACE ist identisch mit Kininase, einem Enzym, das Bradykinin beeinträchtigt. Ob ein erhöhtes Bradykinin -Spiegel, ein starkes Vasodepressor -Peptid, eine Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Lisinopril spielt.

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Während der Mechanismus, durch den Lisinopril den Blutdruck senkt, hauptsächlich unterdrückt wird, dass das Lisinopril des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems selbst bei Patienten mit schwacher Renin-Hypertonie blutdrucksenkend ist. Obwohl Lisinopril bei allen untersuchten untersuchten schwarzen hypertensiven Patienten (normalerweise eine hypertensive Bevölkerung mit niedriger Reninsen) eine geringere durchschnittliche Reaktion auf die Lisinopril-Monotherapie als nicht schwarze Patienten war als nicht schwarze Patienten.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von Lisinopril -Peak -Serumkonzentrationen treten innerhalb von etwa 7 Stunden auf. Absenkende Serumkonzentrationen weisen eine verlängerte Endphase auf, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese Klemmephase stellt wahrscheinlich eine sättigbare Bindung an ACE dar und ist nicht proportional zur Dosis. Lisinopril scheint nicht an andere Serumproteine ​​gebunden zu sein.

Lisinopril does not undergo metabolism Und is excreted unchanged entirely in the urine. Based on urinary recovery the mean extent of absorption of Lisinopril is approximately 25 percent with large intersubject variability (6% to 60%) at all doses tested (5 mg to 80 mg). Lisinopril absorption is not influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract.

Bei mehreren dosierten Lisinopril weist eine wirksame Halbwertszeit von 12 Stunden auf.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion verringert die Eliminierung von Lisinopril, die hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden wird. Diese Abnahme wird jedoch nur dann klinisch wichtig, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt. Über dieser glomerulären Filtrationsrate ändert sich die Eliminierungs Halbwertszeit wenig. Mit einer höheren Beeinträchtigung, die Spitzenwerte und die Lisinopril -Spiegel des Troughs erhöhen jedoch die Zeit bis zur Spitzenkonzentration und die Zeit, um den stationären Zustand zu erreichen, verlängert sich. Ältere Patienten haben im Durchschnitt (ungefähr verdoppelt) höhere Blutspiegel und Fläche unter der Plasma -Konzentrationszeitkurve (AUC) als jüngere Patienten (siehe Dosierung und Verwaltung ). In a multiple dose pharmacokinetic study in elderly versus young hypertensive patients using the Lisinopril/hydrochlorothiazide combination the AUC increased approximately 120% for Lisinopril Und approximately 80% for hydrochlorothiazide in older patients. Lisinopril can be removed by hemodialysis.

Studien an Ratten zeigen, dass Lisinopril die Blut-Hirn-Schranke schlecht überschreitet. Mehrere Lisinopril -Dosen bei Ratten führen in keinem Gewebe zu einer Akkumulation; Die Milch von stillenden Ratten enthält jedoch eine Radioaktivität nach Verabreichung von ¹⁴ C Lisinopril. Nach Ganzkörper -Autoradiographie wurde in der Plazenta nach Verabreichung von markiertem Arzneimittel an schwangere Ratten eine Radioaktivität gefunden, aber in den Feten keiner fanden.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung von Lisinopril an Patienten mit Bluthochdruck führt zu einer Verringerung des Rückenlage und zu einem stehenden Blutdruck in etwa dem gleichen Ausmaß ohne kompensatorische Tachykardie. Symptomatisch Haltungshypotonie wird normalerweise nicht beobachtet, obwohl es auftreten kann, und sollte bei Patienten mit Volumen und/oder salzgeräten erwartet werden (siehe WARNUNGS ).

Bei den meisten Patienten wurde der untersuchte Beginn der blutdrucksenkenden Aktivität zu einer Stunde nach oraler Verabreichung einer individuellen Lisinopril -Dosis mit einer durch sechs Stunden erreichten Blutdruckreduktion beobachtet.

Bei einigen Patienten kann eine optimale Blutdruckreduzierung zwei bis vier Wochen Therapie erfordern.

Bei empfohlenen täglichen Dosen wurden mindestens 24 Stunden nach der Dosierung eine blutdrucksenkende Wirkung beibehalten, obwohl der Effekt nach 24 Stunden sechs Stunden nach der Dosierung wesentlich kleiner war als der Effekt.

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Lisinopril haben während der Langzeittherapie fortgesetzt. Der abrupte Entzug von Lisinopril wurde nicht mit einem raschen Anstieg des Blutdrucks in Verbindung gebracht. noch mit einem signifikanten Überschwingen des Blutdrucks vor der Behandlung.

In hämodynamischen Studien an Patienten mit wesentlicher Hypertonie wurde eine Reduktion des Blutdrucks mit einer Verringerung der peripheren arteriellen Resistenz mit geringem oder keiner Veränderung des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz einhergeht. In einer Studie an neun hypertensiven Patienten nach Verabreichung von Lisinopril gab es einen Anstieg des mittleren Nierenblutflusses, der nicht signifikant war. Daten aus mehreren kleinen Studien sind in Bezug auf die Auswirkung von Lisinopril auf die glomeruläre Filtrationsrate bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion inkonsistent, deuten jedoch darauf hin, dass Veränderungen, falls wir nicht groß sind, nicht groß sind.

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie -Lisinopril wurde gezeigt VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Hydrochlorothiazid

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziden ist unbekannt. Thiazide beeinflussen normalerweise keinen normalen Blutdruck.

Hydrochlorothiazid is a diuretic Und antihypertensive. It affects the distal renal tubular mechanism of electrolyte reabsorption. Hydrochlorothiazid increases excretion of sodium Und chloride in approximately equivalent amounts. Natriuresis may be accompanied by some loss of Kalium Und bicarbonate.

Nach dem oralen Gebrauch beginnt die Diurese innerhalb von zwei Stunden in etwa vier Stunden ihren Höhepunkt und dauert ungefähr 6 bis 12 Stunden.

Hydrochlorothiazid is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 Und 14.8 hours. At least 61 percent of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier.

Patienteninformationen für Zestoretikum

Angioödem

Angioödem including laryngeal edema may occur at any time during treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors including Zestoretisch. Patients should be so advised Und told to report immediately any signs or symptoms suggesting angioedema (Schwellung of face extremities eyes lips tongue difficulty in swallowing or breathing) Und to take no more drug until they have consulted with the prescribing physician.

Symptomatische Hypotonie

Die Patienten sollten gewarnt werden, insbesondere in den ersten Therapie -Tagen die Benommenheit zu melden. Wenn tatsächliche Synkope eintreten, sollten die Patienten aufgefordert werden, das Medikament abzustellen, bis sie sich mit dem Verschreibungsarzt konsultiert haben.

Alle Patienten sollten gewarnt werden, dass eine übermäßige Schweiß und Dehydration aufgrund der Verringerung des Flüssigkeitsvolumens zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen können. Andere Ursachen für die Volumenverarmung wie Erbrechen oder Durchfall können ebenfalls zu einem Blutdruckabfall führen. Patienten sollten empfohlen werden, sich mit ihrem Arzt zu beraten.

Hyperkaliämie

Patienten sollten angewiesen werden, keine Salzsubstitute zu verwenden, die Kalium enthalten, ohne ihren Arzt zu konsultieren.

Leukopenie/Neutropenie

Die Patienten sollten angewiesen werden, eine Infektion unverzüglich zu melden (z. Halsschmerzen Fieber), das ein Zeichen einer Leukopenie/Neutropenie sein kann.

Schwangerschaft

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten über die Folgen der Exposition gegenüber zestoretischen Exposition während der Schwangerschaft erzählt werden. Besprechen Sie Behandlungsoptionen mit Frauen, die planen, schwanger zu werden. Patienten sollten gebeten werden, ihren Ärzten so bald wie möglich Schwangerschaften zu melden.

NOTIZ: Wie bei vielen anderen Medikamenten ist bestimmte Ratschläge für Patienten, die mit zestoretischer Behandlung behandelt werden, gerechtfertigt. Diese Informationen sollen den sicheren und effektiven Einsatz dieses Medikaments unterstützen. Es handelt sich nicht um eine Offenlegung aller möglichen nachteiligen oder beabsichtigten Auswirkungen.