Fragmin

WARNUNG

Wirbelsäulen-/epidurale Hämatome

Bei Patienten, die mit Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) oder Heparinoiden antikoaguliert sind, können epidurale oder spinale Hämatome auftreten und eine neuraxiale Anästhesie erhalten oder eine Spinalpunktion unterzogen werden. Diese Hämatome können zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen. Betrachten Sie diese Risiken bei der Planung von Patienten für Wirbelsäulenverfahren. Zu den Faktoren, die das Risiko einer Entwicklung von epiduralen oder spinalen Hämatomen bei diesen Patienten erhöhen können, gehören:

• Verwendung von innewohnenden epiduralen Kathetern
• Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen, wie z.
• Eine Vorgeschichte traumatischer oder wiederholter epiduraler oder spinaler Ausfälle
• Eine Vorgeschichte der Wirbelsäulendeformität oder der Wirbelsäulenchirurgie
• Der optimale Zeitpunkt zwischen der Verabreichung von Fragmin und neuraxialen Verfahren ist nicht bekannt

Überwachen Sie die Patienten häufig auf Anzeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung. Wenn ein neurologischer Kompromiss festgestellt wird, ist eine dringende Behandlung erforderlich.

Betrachten Sie die Vorteile und Risiken vor der neuraxialen Intervention bei Patienten, die antikoaguliert sind oder gegen Thromboprophylaxe antikoaguliert werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Beschreibung für Fragmin

Fragmin -Injektion (Daltparin -Natriuminjektion) ist ein steriles Heparin mit niedrigem Molekulargewicht. Es ist in eindosis vorgefüllten Spritzen erhältlich, die mit einem Nadelschutzgerät und mehrdosierten Fläschchen vorgebracht wurden. Mit Bezug auf die W.H.O. Erster internationaler Heparin-Referenzstandard mit niedrigem Molekulargewicht Jede Spritze enthält entweder 2500 5000 7500 10000 12500 15000 oder 18000 Anti-Factor XA International Units (IU), äquivalent zu 16 32 48 64 80 96 bzw. 115,2 mg Daltteparin-Natrium. Jedes Mehrfachdosis-Fläschchen enthält entweder 10000 oder 25000 Anti-Faktor-XA IE pro 1 ml (gleichwertig zu 64 bzw. 160 mg Daltparin-Natrium) für insgesamt 95000 Anti-Faktor-XA IU pro Fläschchen.

Jede vorgefüllte Spritze enthält auch Wasser zur Injektion und Natriumchlorid, wenn dies erforderlich ist, um die physiologische Ionenfestigkeit aufrechtzuerhalten. Die vorgefüllten Spritzen sind freie frei. Jede Mehrfachdosis-Fläschchen enthält auch Wasser zur Injektion und 14 mg Benzylalkohol pro ml als Konservierungsmittel. Der pH -Wert beider Formulierungen beträgt 5,0 bis 7,5 [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wie geliefert ].

Daltparin -Natrium wird durch kontrollierte Nitrosäuredepolymerisation von Natriumheparin aus der Darmschleimhaut der Schweine -Darm erzeugt, gefolgt von einem chromatographischen Reinigungsprozess. Es besteht aus stark sauren Polysaccharidketten (Oligosaccharid mit 25-Anhydro-D-Mannitolresten als Endgruppen) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5000 und etwa 90% des Materials im Bereich von 2000–9000. Die Molekulargewichtsverteilung lautet:

<3000 daltons      3.0–15%
3000 bis 8000 Daltons
> 8000 Daltons

Strukturformel

Verwendung für Fragmin

Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei instabilen Angina- und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt

Fragmin-Injektion ist für die Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei instabilen Angina- und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkten angezeigt, wenn sie gleichzeitig mit Aspirin-Therapie verabreicht werden [siehe Klinische Studien ].

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose

Fragmin ist für die Prophylaxe der tiefen Venenthrombose (DVT) angezeigt, die zu Lungenembolie (PE) führen kann:

• Bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen [siehe Klinische Studien ];
• Bei Patienten, die sich einer abdominalen Operation unterziehen, die einem Risiko für thromboembolische Komplikationen ausgesetzt sind [siehe Klinische Studien ];
• Bei medizinischen Patienten, bei denen ein Risiko für thromboembolische Komplikationen besteht, aufgrund einer stark eingeschränkten Mobilität während akuter Krankheit [siehe Klinische Studien ].

Erweiterte Behandlung des symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) bei erwachsenen Krebspatienten

Fragmin ist für die erweiterte Behandlung des symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) (proximale DVT und/oder PE) angezeigt, um das Wiederauftreten von VTE bei erwachsenen Krebspatienten zu verringern. Bei diesen Patienten beginnt die Fragmin -Therapie mit der anfänglichen VTE -Behandlung und dauert sechs Monate fort [siehe Klinische Studien ].

Behandlung von symptomatischen venösen Thromboembolien (VTE) bei pädiatrischen Patienten

Fragmin ist für die Behandlung des symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) angezeigt, um das Wiederauftreten von VTE bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von pädiatrischen Patienten zu verringern.

Einschränkungen der Nutzung

Fragmin ist nicht für die akute Behandlung von VTE angezeigt.

Dosierung für Fragmin

Empfohlene Dosierung für die Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei instabilen Angina- und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt

Bei Patienten mit instabiler Angina- oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt beträgt die empfohlene Dosis der Fragmininjektion 120 IE/kg Körpergewicht, jedoch nicht mehr als 10000 IE subkutan alle 12 Stunden mit gleichzeitiger oraler Aspirin (75 bis 165 mg) Therapie. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch stabilisiert ist. Die übliche Verwaltungsdauer beträgt 5 bis 8 Tage. Die gleichzeitige Aspirin -Therapie wird empfohlen, außer wenn sie kontraindiziert sind.

Tabelle 1 listet das Volumen von Fragmin in ML (basierend auf der 3,8-ml-Mehrdosis-Fläschchen von 25000 IE/ ml) und der Menge an Fragmin in IU auf, die für einen Bereich von Patientengewichten verabreicht werden soll.

Tabelle 1: Menge und Volumen von Fragmin

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose

Prophylaxe von VTE nach Hüftersatzoperation

Tabelle 2 zeigt die Dosierungsoptionen für Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen. Die übliche Verabreichungsdauer beträgt 5 bis 10 Tage nach der Operation; In klinischen Studien wurden bis zu 14 Tage mit Fragmin gut vertragen.

Tabelle 2: Dosierungsoptionen für Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen

Bauchoperation

Bei Patienten, die sich einer abdominalen Operation unterziehen, mit dem Risiko für thromboembolische Komplikationen wird die empfohlene Fragmindosis 2500 IE durch subkutane Injektion einst täglich 1 bis 2 Stunden vor der Operation verabreicht und einmal täglich postoperativ wiederholt. Die übliche Verwaltungsdauer beträgt 5 bis 10 Tage.

Bei Patienten, die sich einer abdominalen Operation unterziehen, die mit einem hohen Risiko von thromboembolischen Komplikationen wie einer malignen Störung verbunden ist, beträgt die empfohlene Dosis von Fragmins am Abend vor der Operation 5000 IU subkutan und dann einmal täglich postoperativ. Die übliche Verwaltungsdauer beträgt 5 bis 10 Tage. Alternativ kann bei Patienten mit Malignität 2500 IE Fragmin 1 bis 2 Stunden vor der Operation subkutan verabreicht werden, gefolgt von 2500 IU subkutan 12 Stunden später und dann nach der Operation 5000 IE. Die übliche Verwaltungsdauer beträgt 5 bis 10 Tage.

Medizinische Patienten während akuter Krankheit

Bei medizinischen Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität während der akuten Erkrankung beträgt die empfohlene Fragmindosis 5000 IE, die einmal täglich durch subkutane Injektion verabreicht wird. In klinischen Studien betrug die übliche Verabreichungsdauer 12 bis 14 Tage.

Erweiterte Behandlung des symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) bei erwachsenen Krebspatienten

Bei erwachsenen Patienten mit Krebs und symptomatischem VTE ist die empfohlene Dosierung von Fragmin wie folgt: In den ersten 30 Tagen der Behandlungsstruktur wird Fragmin 200 IE/kg einmal täglich subkutan subkutan verabreicht. Die gesamte tägliche Dosis sollte 18000 IU nicht überschreiten. Tabelle 3 listet die Dosis von Fragmins auf, die im ersten Monat einmal täglich für eine Reihe von Patientengewichten verabreicht werden soll.

Monat 1

Tabelle 3: Fragmin -Dosis, die im ersten Monat subkutan durch das Patientengewicht verabreicht werden soll

Monate 2 bis 6

Fragmin in einer Dosis von ca. 150 IE/kg subkutan einmal täglich in den Monaten 2 bis 6. Tabelle 4 listet die Dosis von Fragmins auf, die einmal täglich für eine Reihe von Patientengewichten während der Monate 2 € 6 € verabreicht werden soll.

Tabelle 4: Fragmindosi

Sicherheit und Wirksamkeit über sechs Monate wurden bei Patienten mit Krebs und einer akuten symptomatischen VTE nicht bewertet [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION A Nebenwirkungen ].

Behandlung von symptomatischen venösen Thromboembolien (VTE) bei pädiatrischen Patienten

Die empfohlene Startdosis gemäß pädiatrischem Alter ist in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: Beginn der Dosen für pädiatrische Patienten mit symptomatischer VTE

Nach Beginn der Fragmin-Messung des Anti-XA-Spiegels vor dem 4 ^th A Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ].

Wann immer möglich Benzyl-alkoholfreie Formulierungen (vorgefüllte Spritzen) bei pädiatrischen Patienten verabreichen [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Dosisreduktionen für Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit Krebs und bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischer VTE

Bei Patienten, die eine Thrombozytopenie erleben, empfohlene Dosisreduzierungen, die nachstehend in Tabelle 6 angezeigt werden, sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6

Dosisreduzierungen für die Niereninsuffizienz bei einer erweiterten Behandlung von akutem symptomatischem VTE bei erwachsenen Krebspatienten

Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion (CRCL <30 mL/min) monitor anti-Xa levels to determine the appropriate Fragmin dose. Target anti- Xa range is 0.5â€1.5 IU/mL. When monitoring anti-Xa in these patients perform sampling 4â€6 hours after Fragmin dosing Und only after the patient has received 3â€4 doses.

Verwaltung

Fragmin wird durch subkutane Injektion verabreicht. Es darf nicht durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Die Fragmin -Injektion sollte nicht mit anderen Injektionen oder Infusionen gemischt werden, es sei denn, es sind spezielle Kompatibilitätsdaten verfügbar, die eine solche Mischung unterstützen.

Subkutane Injektionstechnik: Die Patienten sollten sitzen oder hinlegen und durch eine tiefe subkutane Injektion verabreicht werden. Fragmin kann in einen U-Formbereich um den Nabel auf der oberen Außenseite des Oberschenkels oder im oberen äußeren Viereck des Gesäßes injiziert werden. Die Injektionsstelle sollte täglich variiert werden. Wenn der Bereich um den Nabel oder den Oberschenkel mit Daumen und Zeigefinger verwendet wird, müssen Sie eine Hautfalte heben, während Sie die Injektion geben. Die gesamte Länge der Nadel sollte in einem Winkel von 45 bis 90 Grad eingefügt werden.

Inspizieren

Nach dem ersten Eindringen des Gummi-Stopper speichern die Mehrfachdosis-Fläschchen bei Raumtemperatur bis zu 2 Wochen. Verwerfen Sie eine nicht verwendete Lösung nach 2 Wochen.

Anweisungen zur Verwendung der vorgefüllten Einzeldosis-Spritzen, die mit Nadelschutzgeräten vorgebracht wurden

Feste Dosisspritzen

Um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis die Luftblase vor der Injektion nicht aus der vorgefüllten Spritze aussieht. Halten Sie die Spritzenanordnung an den offenen Seiten des Geräts. Entfernen Sie den Nadelschild. Setzen Sie die Nadel wie oben angewiesen in den Injektionsbereich ein. Drücken Sie den Kolben der Spritze, während Sie den Fingerflansch halten, bis die gesamte Dosis verabreicht wurde. Die Nadelwache wird nicht aktiviert, es sei denn, die gesamte Dosis wurde gegeben. Nadel vom Patienten entfernen. Lassen Sie den Kolben los und lassen Sie die Spritze im Gerät nach oben gehen, bis die gesamte Nadel bewacht ist. Verwerfen Sie die Spritzenversammlung in zugelassenen Behältern.

Absolventen Spritzen

Halten Sie die Spritzenanordnung an den offenen Seiten des Geräts. Entfernen Sie den Nadelschild. Wenn die Nadel nach oben zeigt die Spritze, indem Sie die Luftblase auskleiden und dann den Kolben weiterhin auf die gewünschte Dosis oder das Volumen schieben, um die zusätzliche Lösung auf angemessene Weise zu verwerfen. Setzen Sie die Nadel wie oben angewiesen in den Injektionsbereich ein. Drücken Sie den Kolben der Spritze und halten Sie den Fingerflansch, bis die gesamte in der Spritze verbleibende Dosis verabreicht wurde. Die Nadelwache wird nicht aktiviert, es sei denn, die gesamte Dosis wurde gegeben. Nadel vom Patienten entfernen. Lassen Sie den Kolben los und lassen Sie die Spritze im Gerät nach oben gehen, bis die gesamte Nadel bewacht ist. Verwerfen Sie die Spritzenversammlung in zugelassenen Behältern.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Stärkes

• Injektion: 2500 IE/ 0,2 ml 5000 IU/ 0,2 ml 7500 IE/ 0,3 ml 12500 IE/ 0,5 ml 15000 IE/ 0,6 ml und 18000 IE/ 0,72 ml Sterile eindosis vorgefüllte Spritzen mit einem Nadelschutzgerät.
• Injektion: 10000 IE/ ml sterile eindosierte Spritzen, die mit einem Nadelschutzgerät vorgebaut sind.
• Injektion: 95000 IU/ 3,8 ml (25000 IU/ ml) Sterile Mehrfachdosis-Fläschchen.

Lagerung und Handhabung

Nach dem ersten Eindringen des Gummi-Stopper speichern die Mehrfachdosis-Fläschchen bei Raumtemperatur bis zu 2 Wochen.

Auf 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) speichern; Ausflug zwischen 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Latexallergie : Der Nadelschild der vorgefüllten Spritze kann Naturkautschuk -Latex enthalten (siehe Dosierung und Verwaltung)

Verteilt von: Pfizer Labs Division von Pfizer Inc New York NY 10017. Überarbeitet: August 2022

Nebenwirkungen für Fragmin

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen ausführlicher beschrieben.

• Blutungsrisiko einschließlich spinal-/epiduraler Hämatome [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION ]
• Thrombozytopenie [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION ]
• Benzylalkohol -Konservierungsrisiko für vorzeitige Säuglinge [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht genau die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Blutung

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen sind Hämatom an der Injektionsstelle und hämorrhagische Komplikationen. Das Blutungsrisiko variiert mit der Indikation und kann mit höheren Dosen zunehmen.

Instabiler Angina- und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt

Tabelle 7 fasst wichtige Blutungsreaktionen zusammen, die bei Fragmin Heparin und Placebo in klinischen Studien mit instabilen Angina und nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt aufgetreten sind.

Tabelle 7: Hauptblutungsreaktionen bei instabilen Angina- und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt

Hüftersatzchirurgie

Tabelle 8 fasst zusammen: 1) alle wichtigen Blutungsreaktionen und 2) andere Blutungsreaktionen, möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Behandlung mit Fragmin (präoperativer Dosierungsregime) Warfarin -Natrium oder Heparin in zwei klinischen Studien zur Hüftersatzoperation.

Tabelle 8: Blutungsreaktionen nach der Operation der Hüftersatz

Sechs der mit Fragmin behandelten Patienten verzeichneten sieben Hauptblutungsreaktionen. Zwei der Reaktionen waren das Wundhämatom (eine, die eine Reoperation erfordern). Drei waren Blutungen aus der operativen Stelle. 1 war intraoperative Blutungen aufgrund von Gefäßschäden und eine war gastrointestinale Blutungen.

In der klinischen Studie der dritten Hüftersatzchirurgie war die Inzidenz von schweren Blutungsreaktionen in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich: 3,6% (18/496) für Patienten, die vor der Operation Fragmin starteten; 2,5% (12/487) für Patienten, die nach der Operation Fragmin begannen; und 3,1% (15/489) für Patienten, die mit Warfarin -Natrium behandelt wurden.

Bauchoperation

Tabelle 9 fasst Blutungsreaktionen zusammen, die in klinischen Studien aufgetreten sind, in denen Fragmin 2500 und 5000 IE einmal täglich an Patienten mit Bauchoperationen verabreicht wurden.

Tabelle 9: Blutungsreaktionen nach der Bauchoperation

In einer Studie, in der Fragmin 5000 IE einmal täglich mit Fragmin 2500 IE verglichen wurde, wurde die Inzidenz von Blutungsreaktionen bei Patienten bei Patienten einmal täglich unterzogen. In einem Versuch, in dem Fragmin 5000 IU einmal täglich mit Heparin 5000 U zweimal täglich in der Malignitätsuntergruppe verglichen wurde, betrug die Inzidenz von Blutungsreaktionen 3,2% bzw. 2,7% für Fragmin und Heparin (N.S.).

Medizinische Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität während akuter Krankheit

Tabelle 10 fasst wichtige Blutungsreaktionen zusammen, die in einer klinischen Studie mit medizinischen Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität während akuter Erkrankung aufgetreten sind.

Tabelle 10: Blutungsreaktionen bei medizinischen Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität während akuter Krankheit

Drei der wichtigsten Blutungsreaktionen, die bis zum 21. Tag auftraten, waren aufgrund einer gastrointestinalen Blutung tödlich (zwei Patienten in der Gruppe, die mit Fragmin behandelt wurden und eine in der Gruppe, die Placebo erhielt).

Erwachsene Patienten mit Krebs und akuter symptomatischer VTE

Tabelle 11 fasst die Anzahl der Patienten mit Blutungsreaktionen zusammen, die in der klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit Krebs und akutem symptomatischem VTE aufgetreten sind. Ein Blutungsereignis wurde als Hauptfach angesehen, wenn es: 1) mit einer Abnahme des Hämoglobins von ≥2 g/dl im Zusammenhang mit klinischen Symptomen begleitet wurde; 2) an einer kritischen Stelle aufgetreten (intraokulare spinal-/epidurale intrakranielle retroperitoneale oder perikardiale Blutung); 3) Erforderliche Transfusion von ≥2 Einheiten von Blutprodukten; oder 4) zum Tod führte. Kleinere Blutungen wurden als klinisch offene Blutungen eingestuft, die nicht die Kriterien für schwere Blutungen erfüllten.

Am Ende der sechsmonatigen Studie insgesamt 46 (NULL,6%) Patienten im Fragminarm und 62 (NULL,5%) Patienten im OAC-Arm erlebten ein Blutungsereignis. Ein Blutungsereignis (Hämoptyse bei einem Patienten im Fragminarm am Tag 71) war tödlich.

Tabelle 11: Blutungsreaktionen (Major und alle) (als behandelte Bevölkerung) ¹

Erhöhungen der Serumtransaminasen

In fragmin klinischen Studien, die keine Krebsanzeigen unterstützen, bei denen hepatische Transaminasen asymptomatische Zunahme der Transaminasespiegel (SGOT/AST- und SGPT/ALT) mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts des Laborreferenzbereichs gemessen wurden, wurden bei 4,7% bzw. 4,2% der Patienten während der Behandlung mit Fragmin mit Fragmin beobachtet.

Dimetapp DM

In der klinischen Fragminklinikstudie mit Krebskrebs und akuter symptomatischer venöser Thromboembolie, die mit Fragmin für bis zu 6 Monate lang asymptomatische Zunahme der Transaminase -Spiegel mit AST und ALT mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts des Laborreferenzbereichs behandelt wurden, wurden bei 8,9% bzw. 9,5% der Patienten berichtet. Die Frequenzen der Klassen 3 und 4 steigen von AST und ALT, wie durch das National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) -Schürt-System klassifiziert, 3% bzw. 3,8%. Klassen 2 3

Andere

Allergische Reaktionen

Es sind allergische Reaktionen (d. H. Pruritus -Ausschlag für die Reaktion der Injektionsstelle des Ausschlags für Bullous von Bullous) aufgetreten. Es wurden Fälle von Anaphylaktoidreaktionen berichtet.

Lokale Reaktionen

Bei 4,5% der mit Fragmin 5000 iu behandelten Patienten, die einmal täglich mit Fragmin 5000 IE behandelt wurden, wurden Schmerzen an der Injektionsstelle gemeldet. In den Hüftersatzstudien wurde bei 12% der mit Fragmin 5000 IE täglich behandelten Patienten Schmerzen an der Injektionsstelle gemeldet, gegenüber 13% der mit Heparin 5000 u dreimal täglich behandelten Patienten.

Pädiatrische Patienten mit symptomatischer VTE

Die folgenden Daten spiegeln die Exposition gegenüber Fragmin aus zwei Studien bei pädiatrischen Patienten von Neugeborenen bis zu weniger als 18 Jahren mit oder ohne Krebs und symptomatischer VTE wider (n = 50). Die Patienten wurden mit Alter und Gewichtsdosierung durch subkutane Injektion zweimal täglich mit Fragmin gestartet. Anti-XA-Spiegel wurden vor dem 4 gemessen ^th Dosis und dann regelmäßig feststellen, ob Dosisanpassungen mit 25 IE/kg -Schritten erforderlich waren, um einen Ziel -Anti -XA -Wert von 0,5 bis 1,0 IE/ml zu erreichen. Die mittlere Zeit bei der Behandlung mit Fragmin betrug 86 Tage (Bereich 2 bis 170 Tage).

Bei pädiatrischen Patienten mit symptomatischem VTE waren die häufigsten (mehr als 10%) Nebenwirkungen die Injektionsstelle Blutergüsse (30%) Prontusion (12%) und Epistaxis (10%).

Major bleeding was defined as any fatal bleeding clinically overt bleeding with a decrease in hemoglobin of ≥2gm/dl in 24 hours overt bleeding deemed by the attending physician to be unrelated to the subject's underlying condition and accompanied by blood product administration overt bleeding that was retroperitoneal intracranial intraspinal intraocular or intraarticular or overt bleeding deemed by the attending physician to necessitate permanent Einstellung von Versuchsmedikamenten. Bei einem Patienten trat bei einem Patienten (2%) eine größere Blutung (Darmhämatom) auf. Das Absetzen aufgrund unerwünschter Reaktionen trat bei 12% der Patienten am häufigsten aufgrund von Thrombozytopenie auf (4%).

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Fragmin nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Seit der ersten internationalen Markteinführung im Jahr 1985 gab es mehr als 15 Berichte über epidurale oder spinale Hämatombildung mit gleichzeitiger Verwendung von Fragmin- und Wirbelsäulen-/epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion. Die Mehrheit der Patienten hatte eine postoperative Inneer -Epiduralkatheter für Analgesie oder erhielt zusätzliche Arzneimittel, die eine Hämostase betreffen. In einigen Fällen führte das Hämatom zu langfristigen oder dauerhaften Lähmung (teilweise oder vollständig) [siehe WARNUNG BOXED ].

Muskuloskelettales System: Osteoporose

Haut- oder subkutane Gewebeerkrankungen: Hautnekrosefälle von Alopezie berichteten, dass das Absetzen des Arzneimittels verbessert wurde

Arzneimittelwechselwirkungen für Fragmin

Die Verwendung von Fragmin bei Patienten, die orale Antikoagulanzien -Thrombozyten -Inhibitoren erhalten, und thrombolytische Wirkstoffe können das Blutungsrisiko erhöhen [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION ].

Warnungen für Fragmin

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Fragmin

Blutungsrisiko einschließlich Wirbelsäulen-/epiduraler Hämatome

Wirbelsäulen- oder epidurale Blutungen und nachfolgende Hämatome können mit der damit verbundenen Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht oder Heparinoiden und neuraxialen (spinalen/epiduralen) Anästhesie oder Spinalpunktion auftreten. Das Risiko dieser Ereignisse ist mit der Verwendung von postoperativen innewohnenden epiduralen Kathetern mit der gleichzeitigen Verwendung zusätzlicher Arzneimittel, die eine Hämostase wie NSAIDs mit traumatischer oder wiederholter epiduraler oder spinaler Punktion oder bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Spinaloperationen oder Spinaldeformität beeinflussen [siehe Hämostase, [siehe, bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Spinaloperationen) betroffen sind. WARNUNG BOXED Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Um das potenzielle Blutungsrisiko im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verwendung von Fragmin- und Epidural- oder Wirbelsäulenanästhesie/Analgesie oder Spinalpunktion zu verringern, berücksichtigen Sie das pharmakokinetische Profil von Fragmin [siehe Klinische Pharmakologie ].

Die Platzierung oder Entfernung eines epiduralen Katheters oder einer Lumbalpunktion wird am besten durchgeführt, wenn die antikoagulante Wirkung von Fragmin niedrig ist; Der genaue Zeitpunkt, um bei jedem Patienten eine ausreichend niedrig niedrige antikoagulante Wirkung zu erreichen, ist jedoch nicht bekannt. Aufgrund der additiven Effekte sollten keine zusätzlichen medikamenten der Hämostasis verabreicht werden.

Es kann angenommen werden, dass Patienten mit präoperativer Fragmin -Thromboprophylaxe eine veränderte Koagulation haben. Die erste postoperative Fragmin -Thromboprophylaxe -Dosis (2500 IU) sollte 6 bis 8 Stunden postoperativ verabreicht werden. Die zweite postoperative Dosis (2500 oder 5000 IU) sollte nicht früher als 24 Stunden nach der ersten Dosis auftreten. Die Platzierung oder Entfernung eines Katheters sollte mindestens 12 Stunden nach der Verabreichung von 2500 IE einmal täglich mindestens 15 Stunden nach der Verabreichung von 5000 IU einmal täglich Fragmin und mindestens 24 Stunden nach der Verabreichung höherer Dosen (200 IE/kg einmal täglich 120 IU/kg zweimal täglich) verzögert werden. Anti-XA-Spiegel sind zu diesen Zeitpunkten nach wie vor nachweisbar, und diese Verzögerungen sind keine Garantie dafür, dass ein neuraxiales Hämatom vermieden wird.

Obwohl eine spezifische Empfehlung für den Zeitpunkt einer anschließenden Fragmin-Dosis nach der Entfernung der Katheter nicht vorgenommen werden kann, diese nächste Dosis mindestens 4 Stunden lang auf der Grundlage einer Bewertung des Benefit-Risikos zu verzögern, unter Berücksichtigung des Risikos für Thrombose und des Blutungsrisikos im Kontext des Verfahrens und des Patientenrisikofaktors. Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance <30mL/minute additional considerations are necessary because elimination of Fragmin may be more prolonged; consider doubling the timing of removal of a catheter at least 24 hours for the lower prescribed dose of Fragmin (2500 IU or 5000 IU einmal täglich) Und at least 48 hours for the higher dose (200 IU/kg once daily 120 IU/kg twice daily) [see Klinische Pharmakologie ].

Sollte der Arzt entscheiden, eine Antikoagulation im Kontext einer epiduralen oder spinalen Anästhesie/Analgesie oder einer lumbalen Strecke zu verabreichen, muss häufige Überwachung ausgeübt werden, um Anzeichen und Symptome einer neurologischen Beeinträchtigung wie z. B. Rückenschmerzen und Motordefunktionen (Numbess oder Schwäche in den unteren Gliedmaßen) und Blasenschmerzen und Blasenschmerzen und Blindmotorschmerzen zu erfassen. Weisen Sie die Patienten an, sofort zu melden, wenn sie eines der oben genannten Anzeichen oder Symptome aufweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome eines spinalen Hämatoms vermutet werden, leiten die dringende Diagnose und Behandlung einschließlich der Berücksichtigung der Dekompression des Rückenmarks ein, obwohl eine solche Behandlung möglicherweise nicht neurologische Folgen verhindern oder umgekehrt ist.

Phenobarbital Andere Medikamente in derselben Klasse

Verwenden Sie Fragmin mit extremer Vorsicht bei Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, beispielsweise bei Patienten mit schweren unkontrollierten Hypertonie -Bakterien -Endokarditis, die angeborene Blutungsstörungen betreffen, und die Hämorrhagic -Striche oder kurz nach der Hirnrins- oder ophthalmologische Operation. Fragmin kann das Blutungsrisiko bei Patienten mit Thrombozytopenie oder Thrombozytenfehlern verbessern. Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz Hypertensive oder diabetische Retinopathie und jüngste Magen -Darm -Blutungen. Blutungen können an jeder Stelle während der Therapie mit Fragmin auftreten.

Thrombozytopenie

Heparin-induzierte Thrombozytopenie kann mit der Verabreichung von Fragmin auftreten. Die Inzidenz dieser Komplikation ist derzeit unbekannt. In klinischen Praxis Fällen von Thrombozytopenie mit Thrombose Amputation und Tod wurden beobachtet [siehe Kontraindikationen ]. Closely monitor thrombocytopenia of any degree.

In klinischen Fragmin-Studien, die die Thrombozytzahlen von Nicht-Krebs-Indikationen unterstützen <50000/mm³ occurred in <1% of patients.

In der klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit Krebs und akuter symptomatischer VTE, die bis zu 6 Monate lang in den Fragmin -Behandlungsarmzahlen behandelt wurden <100000/mm3 occurred in 13.6% of patients including 6.5% who also had platelet counts less than 50000/mm3. In the same clinical trial thrombocytopenia was reported as an adverse event in 10.9% of patients in the Fragmin arm Und 8.1% of patients in the Oral Anti-Coagulant (OAC) arm. Fragmin dose was decreased or interrupted in patients whose platelet counts fell below 100000/mm3.

In der klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit oder ohne Kreb <100000/mm3 occurred in 37% of patients including 21% who also had platelet counts less than 50000/mm3. In the same clinical trial thrombocytopenia was reported as an adverse reaction in 21% of patients. Fragmin dose was interrupted in patients whose platelet counts fell below 50000/mm3.

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen bei Neugeborenen und Säuglingen aufgrund von Benzylalkoholkonservierungsmittel

Verwenden Sie konservativ-freie Fragmins bei Neugeborenen und Säuglingen.

Bei Neugeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht, die mit Medikamenten behandelt werden, die den konservativen Benzylalkohol enthalten, können schwerwiegende und tödliche Nebenwirkungen einschließlich nach Luftschleusen auftreten. Das nachzudringende Syndrom ist durch die metabolische Azidose des Zentralnervensystems und durch nach Luft schneidende Atmung gekennzeichnet. Bei der Verschreibung von Fragmins bei Säuglingen berücksichtigen die kombinierte tägliche metabolische Belastung von Benzylalkohol aus allen Quellen, einschließlich fragmin-multiple-dosis-Fläschchen (enthält 14 mg Benzylalkohol pro ml) und andere Medikamente, die Benzylalkohol enthalten. Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Because benzyl alcohol may cross the placenta use caution when administering Fragmin preserved with benzyl alcohol to pregnant women. If anticoagulation with Fragmin is needed during pregnancy use preservative-free formulations where possible [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Labortests

Periodische Routine vollständige Blutzahlen einschließlich Blutplättchenzahlen -Blutchemie und Stuhl okkulte Blutuntersuchungen werden im Verlauf der Behandlung mit Fragmin empfohlen. Bei empfohlenen Prophylaxendosen -Dosen -Routinkoagulationstests wie Prothrombinzeit (PT) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (APTT) sind relativ unempfindliche Messungen der Fragminaktivität und daher für die Überwachung der Antikoagulans Wirkung von Fragminal nicht uneigentlich. Überwachen Sie bei pädiatrischen Patienten regelmäßig Anti-XA-Spiegel. Anti-XA kann verwendet werden, um die Antikoagulanzienwirkung von Fragmin zu überwachen, wie bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung oder wenn während der Fragmin-Therapie abnormale Koagulationsparameter oder Blutungen auftreten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Daltparin-Natrium wurde in langfristigen Tierstudien nicht auf sein krebserregendes Potential getestet. Es war nicht mutagen im In -vitro -Ames -Testmaus -Lymphomzell -Vorwärtsmutationstest und im chromosomalen Aberrationstest humaner Lymphozyten und im In -vivo -Maus -Mikronukleus -Test. Daltparin -Natrium in subkutanen Dosen von bis zu 1200 IE/kg (7080 IE/m²) hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung von männlichen und weiblichen Ratten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Verfügbare Daten aus veröffentlichten Literatur- und Nachmarkterberichten haben keine klare Assoziation mit Fragmin- und unerwünschten Entwicklungsergebnissen gemeldet. Die mit unbehandelte VTE in der Schwangerschaft assoziierte Mutter besteht Risiken und ein Potenzial für Nebenwirkungen auf das Frühgeborene, wenn Fragmin in der Schwangerschaft verwendet wird (siehe Klinische Überlegungen ). In Studien zur Reproduktion von Tier wurden keine Hinweise auf eine embryo-fetale Toxizität oder Teratogenität hinweg angegeben, wenn schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei den Dosen 2 bis 4-mal (Ratten) und 4-mal (Kaninchen) die menschliche Dosis von 100 IU/kg Daltparin basierend auf der Körperfläche (auf der Körperfläche (an) der menschlichen Dosis von 100 IU/kg Daltparin (Rächen) (anhand der Körperfläche (Ranchen) (anhand der Körperfläche (Kaninchen) (Kaninchen) (anhand der Körperfläche (Ranchen) (anhand der Körperfläche (Kaninchen)), anhand der Körperfläche (anhand der Körperfläche (Kaninchen)), keine Embryo-fetale Toxizität oder eine teratogene Teratogenität verabreicht wurde Daten ). Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer für die menschliche Reaktion vorhersagen sollten, sollte Fragmin während der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 4% bzw. 15%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Veröffentlichte Daten beschreiben, dass Frauen mit VTE -Vorgeschichte in der Schwangerschaft im Vergleich zu denen ohne Risikofaktor für VTE ein höheres Rezidiv -Risiko haben (NULL,5% gegenüber 2,7% relatives Risiko 1,7 95% CI: 1,0 € 2,8).

Nebenwirkungen von fetalen/Neugeborenen

Bei vorzeitigen Säuglingen wurden Fälle von nach Luft schnappendem Syndrom aufgetreten, wenn große Mengen an Benzylalkohol verabreicht wurden (99 € 404 mg/kg/Tag). Die 3,8-ml-Mehrfachdosis-Fläschchen von Fragmin enthalten 14 mg/ml Benzylalkohol [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION ].

Daten

Tierdaten

In Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität wurden schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese in intravenösen Dosen von bis zu 2400 IE/kg (14160 IE/m²) (Ratten) und 4800 IE/kg (40800 IU/m²) (Ratten) (Ratten) (Ratten) (Ratten) (Ratten) (Ratten) (Rabbits) (Rabbits) (Rabbits) (Rabbits) (Kaninchen). Diese Expositionen waren 2- bis 4 -mal (Ratten) und 4 -mal (Kaninchen) die menschliche Dosis von 100 IE/kg Daltparin basierend auf der Körperoberfläche. Diese Studien zeigten keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryo-Fetal-Toxizität.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Begrenzte veröffentlichte Daten zeigen, dass Daltparin in kleinen Mengen in Muttermilch vorhanden ist (siehe Daten ). Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes berichtet. Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Es wird erwartet, dass die orale Absorption von Daltparin niedrig ist, aber die klinischen Auswirkungen, wenn eine dieser geringen Menge an Antikoagulans -Aktivität auf ein gestilltes Kind unbekannt ist. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Fragmin und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Fragmin oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Daten

In einer Studie wurden Proben von mütterlichem Blut und Muttermilch bei 15 laktierenden Frauen bewertet, die im unmittelbaren postpartalen Zeitraum prophylaktische Dosen von Daltparin erhielten (Tage 4 € nach Kaiserschnitt). Die Proben wurden vor und 3 Stunden nach täglichen Injektionen von 2500 IU Dalteparin gesammelt. Kleine Mengen an Anti-XA-Aktivität (Bereichsbereich <0.005 to 0.037 IU/mL) in breast milk were detected in 11 of the 15 women. Because this study evaluated colostrums or transitional milk at a single timepoint during the 24-hour dosing interval the clinical relevance of this data is unclear in regard to passage of drug into mature milk Und the quantification of drug exposure to the infant over the full dosing interval.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin zur Behandlung von symptomatischen venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten wurde bei pädiatrischen Patienten ab 1 Monat und älter eingerichtet.

Die Verwendung von Fragmin für diese Indikation wird durch Beweise aus gut kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit zusätzlichen pharmakokinetischen pharmakodynamischen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus zwei separaten Studien bei pädiatrischen Patienten ab 1 Monat und älter mit symptomatischer VTE gestützt [siehe Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ]. The frequency type Und severity of adverse reactions observed were generally consistent with those observed in adults.

Verwenden Sie konservativ-freie Fragmins bei Neugeborenen und Säuglingen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich tödlicher Reaktionen und des nach schnellen Syndroms, traten bei Frühgeborenen und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht in der Intensivstation für Neugeborene auf, die von Benzylalkohol konservierte Medikamente erhielten. In diesen Fällen erzeugten Benzylalkohol -Dosierungen von 99 bis 234 mg/kg/Tag hohe Spiegel an Benzylalkohol und seine Metaboliten im Blut und im Urin (die Blutspiegel von Benzylalkohol betrugen 0,61 bis 1,378 mmol/l). Zusätzliche unerwünschten Reaktionen umfassten eine allmähliche neurologische Verschlechterung von Beschlagnahmen, die hämatologische Abnormalitäten intrakraniellen Blutungen hämatologischer Anomalien der Hautabbau und Nierenversagen Hypotonie Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps hatten. Frühgeborene Gewichtssälen können diese Reaktionen eher entwickeln, da sie möglicherweise weniger in der Lage sind, Benzylalkohol zu metabolisieren.

Bei der Verschreibung von Fragmin-Mehrfachdosis-Fläschchen bei Säuglingen berücksichtigen die kombinierte tägliche metabolische Belastung von Benzylalkohol aus allen Quellen, einschließlich fragmin-multiple Dosis-Fläschchen (Fragmin enthält 14 mg Benzylalkohol pro ml) und andere Medikamente, die Benzylalkohol enthalten. Die Mindestmenge an Benzylalkohol, bei der schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, ist nicht bekannt [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION ].

Die langfristigen Auswirkungen der Behandlung mit Fragmin bei pädiatrischen Patienten einschließlich Auswirkungen auf das Wachstum und den Knochenstoffwechsel sind unbekannt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien an Fragmin 5516 Patienten waren 65 Jahre oder älter und 2237 75 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Einige Studien legen nahe, dass das Blutungsrisiko mit dem Alter zunimmt.

Die Überwachungs- und Literaturberichte nach dem Stempeln haben keine zusätzlichen Unterschiede in der Sicherheit von Fragmin zwischen älteren und jüngeren Patienten ergeben. Beachten Sie die Dosierungsintervalle und damit begleitende Medikamente (insbesondere Medikamente des Antiturteilsetts) bei geriatrischen Patienten, insbesondere bei Patienten mit geringem Körpergewicht ( <45 kg) Und those predisposed to decreased renal function [see WARNUNGS AND PRECAUTION Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Fragmin

Eine übermäßige Dosierung der Fragmininjektion kann zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Diese können im Allgemeinen durch eine langsame intravenöse Injektion von Protaminsulfat (1% Lösung) bei einer Dosis von 1 mg Protamin pro 100 Anti-XA-IU von Fragmin gestoppt werden. Wenn die APTT 2 bis 4 Stunden nach der ersten Infusion bleibt, kann eine zweite Infusion von 0,5 mg Protaminsulfat pro 100 Anti-XA-IU von Fragmin verabreicht werden. Selbst mit diesen zusätzlichen Protamindosen kann die APTT länger bleiben, als dies normalerweise nach Verabreichung von unfraktioniertem Heparin gefunden wird. In allen Fällen wird die Anti-XA-Aktivität nie vollständig neutralisiert (maximal 60 bis 75%).

Achten Sie insbesondere vorsichtig, um Überdosierung mit Protaminsulfat zu vermeiden. Die Verabreichung von Protaminensulfat kann schwerwiegende blutsive und anaphylaktoide Reaktionen verursachen. Da fatale Reaktionen, die häufig an eine Anaphylaxie ähneln, mit Protaminsulfat berichtet wurden, geben nur dann Protaminsulfat, wenn Wiederbelebungstechniken und die Behandlung des anaphylaktischen Schocks leicht verfügbar sind. Weitere Informationen finden Sie in der Kennzeichnung von Protaminsulfat -Injektion USP -Produkten.

Kontraindikationen für Fragmin

Fragmin is contraindicated in:

• Patienten mit aktiver Hauptblutung.
• Patienten mit Heparin -Thrombozytopenie oder Heparin induzierten Thrombozytopenie mit Thrombose.
• Patienten mit vorheriger Überempfindlichkeit gegen Daltparin -Natrium (z. Nebenwirkungen ].
• Patienten, die sich einer epiduralen/neuraxialen Anästhesie unterziehen, verabreichen kein Fragmin [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND PRECAUTION ];
  • Als Behandlung für instabile Angina- und Nicht-Q-Wellen-MI.
  • Für eine längere VTE -Prophylaxe.
• Patienten mit vorheriger Überempfindlichkeit gegen Heparin- oder Schweinefleischprodukte.

Klinische Pharmakologie for Fragmin

Wirkungsmechanismus

Daltparin ist ein Heparin mit niedrigem Molekulargewicht mit antithrombotischen Eigenschaften. Es wirkt durch die Verbesserung der Hemmung von Faktor XA und Thrombin durch Antithrombin. Beim Menschen potenziert Daltparin bevorzugt die Hemmung des Gerinnungsfaktors XA, während die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) nur geringfügig beeinflusst.

Pharmakodynamik

Dosen der Fragmin-Injektion von bis zu 10000 Anti-XA-IU, die subkutan als eine einzelne Dosis oder zwei 5000 IE-Dosen von 12 Stunden zu gesunden Probanden verabreicht wurden, führten zu einer signifikanten Änderung der Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin-Thrombin (TT) oder globaler Gerinnungsgerinnsel. Die subkutane Verabreichung von Dosen von 5000 IE zweimal täglich Fragmin für sieben aufeinanderfolgende Tage an Patienten, die sich einer Abdominaloperation unterzogen, wirkten sich nicht deutlich auf den APTT -Thrombozytenfaktor 4 (PF4) oder die Lipoproteinlipase aus.

Pharmakokinetik

Erwachsene

Die mittleren Spitzenwerte der Plasma-Anti-XA-Aktivität nach einzelnen subkutanen Dosen von 2500 5000 und 10000 IE betrugen 0,19 ± 0,04 0,41 ± 0,07 bzw. 0,82 ± 0,10 IE/ml und wurden bei den meisten Probanden in etwa 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit bei gesunden Freiwilligen, die als Anti-XA-Aktivität gemessen wurden, betrug 87 ± 6%. Die Erhöhung der Dosis von 2500 auf 10000 IE führte zu einer Gesamtsteigerung der Anti-XA-AUC, die um etwa ein Drittel größer als proportional war.

Sertraline 50 mg Tabletten Generisches Zoloft

Die maximale Anti-XA-Aktivität nahm mit der Dosis über denselben Dosisbereich um mehr oder weniger linear zu. Es schien keine nennenswerte Akkumulation der Anti-XA-Aktivität mit einer zweimal täglichen Dosierung von 100 IE/kg subkutan für bis zu 7 Tage zu geben.

Das Verteilungsvolumen für die Daltparin-Anti-XA-Aktivität betrug 40 bis 60 ml/kg. Die mittleren Plasma-Clearances der Daltparin-Anti-XA-Aktivität bei normalen Freiwilligen nach einzelnen intravenösen Bolusdosen von 30 und 120 Anti-XA IE/kg betrugen 24,6 ± 5,4 bzw. 15,6 ± 2,4 ml/h. Die entsprechenden mittleren Dispositions-Halbwertszeiten betrugen 1,47 ± 0,3 und 2,5 ± 0,3 Stunden.

Nach intravenösen Dosen von 40 und 60 IE/kg betrugen die mittleren terminalen Halbwertszeiten 2,1 ± 0,3 bzw. 2,3 ± 0,4 Stunden. Es werden länger scheinbare terminale Halbschwächte (3 bis 5 Stunden) nach einer subkutanen Dosierung beobachtet, möglicherweise aufgrund einer verzögerten Absorption. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse erfordert, betrug die mittlere terminale Halbwertszeit der Anti-XA-Aktivität nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 5000 IU-Fragmins 5,7 ± 2,0 Stunden, d. H. erheblich länger als die Werte, die bei gesunden Freiwilligen beobachtet wurden. Bei diesen Patienten ist eine höhere Akkumulation zu erwarten.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von zweimal täglicher subkutaner Daltparin, gemessen als Anti-XA-Aktivität, wurde bei 89 pädiatrischen Patienten mit oder ohne Krebs aus zwei klinischen Studien und 1 Beobachtungsstudie charakterisiert. Die Daltparin-Pharmakokinetik (PK) wurde durch ein 1-Kompartiment-Modell mit linearer Absorption und Eliminierung beschrieben, und PK-Parameter sind in Tabelle 12 gezeigt. Nach der Korrektur des Körpergewichts-Clearance (Cl /F) nahm ab, während das Volumen der Verteilung bei stetiger Station (v /f) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminierungs Halbwertszeit nahm mit dem Alter zu.

Tabelle 12: pharmakokinetische Parameter von Daltparin in pädiatrischer Bevölkerung

Klinische Studien

Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei instabilen Angina- und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt

In einer doppelblinden randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studienpatienten, bei denen kürzlich eine instabile Angina mit EKG-Veränderungen oder nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkten (MI) auftraten, wurden alle 12 Stunden subkutan zur Fragmininjektion 120 IE/kg oder Placebo randomisiert. In dieser Studie wurde instabile Angina definiert, um nur Angina mit EKG -Änderungen einzuschließen. Alle Patienten, außer wenn sie kontraindiziert sind, wurden gleichzeitig mit Aspirin (75 mg einmal täglich) und Beta -Blockern behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 72 Stunden nach dem Ereignis eingeleitet (die Mehrheit der Patienten erhielt innerhalb von 24 Stunden eine Behandlung) und dauerte 5 bis 8 Tage. Insgesamt 1506 Patienten wurden eingeschlossen und behandelt; 746 erhielt Fragmin und 760 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 90 Jahre) und die Mehrheit der Patienten war weiß (NULL,7%) und männlich (NULL,9%). Die kombinierte Inzidenz des Endpunkts des Todes oder des Myokardinfarkts war für Fragmin niedriger als das Placebo 6 Tage nach Beginn der Therapie. Diese Ergebnisse wurden bei einer Analyse von All-Randomisierten und All behandelten Patienten beobachtet. Die kombinierte Inzidenz von Todesfällen muss nach intravenöses Heparin oder intravenös benötigt werden. Nitroglycerin und Revaskularisation waren für Fragmin ebenfalls niedriger als für Placebo (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Wirksamkeit von Fragmin bei der Prophylaxe ischämischer Komplikationen bei instabilen Angina- und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt

In einer zweiten randomisierten kontrollierten Studie zur Bewertung der Langzeitbehandlung mit Fragmin (Days 6 bis 45) wurden auch Daten mit einer Behandlung von Fragmin 120 IE/kg pro 12 Stunden subkutan mit Heparin in einer APTT-angepassten Dosierung eingestellt. Alle Patienten, außer wenn sie kontraindiziert sind, wurden gleichzeitig mit Aspirin (100 bis 165 mg pro Tag) behandelt. Von den 1499 Patienten wurden 1482 Patienten behandelt; 751 erhielt Fragmin und 731 erhielten Heparin. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 64 Jahre (Bereich 25 bis 92 Jahre) und die Mehrheit der Patienten war weiß (NULL,0%) und männlich (NULL,2%). Die Inzidenz des kombinierten Endpunkts des Myokardinfarkts oder der wiederkehrenden Angina in diesem 1-wöchigen Behandlungszeit (5 bis 8 Tage) betrug 9,3% für Fragmin und 7,6% für Heparin (p = 0,323).

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose In Patients Following Hüftersatzchirurgie

In einer offenen randomisierten Studie wurde fragmin 5000 IE, die einmal täglich subkutan verabreicht wurde, mit Warfarin-Natrium-Natrium-Verabreichung bei Patienten mit einer Hüftersatzoperation verglichen. Die Behandlung mit Fragmin wurde innerhalb von 2 Stunden vor der Operation mit einer Dosis -Dosis -Dosis von 2500 IE gefolgt von einer subkutanen 2500 -IE -Dosis am Abend des Operationstages initiiert. Dann wurde am ersten postoperativen Tag ein dosierendes Regime von Fragmin 5000 IU subkutan eingeleitet. Die erste Dosis von Warfarin -Natrium wurde am Abend vor der Operation verabreicht und dann täglich mit einer Dosis fortgesetzt, die für die Behandlung von 2 bis 3. INR angepasst wurde. Die Behandlung in beiden Gruppen wurde dann 5 bis 9 Tage nach der Operation fortgesetzt. Von den 580 Patienten wurden 553 behandelt und 550 unterzogen. Von denjenigen, die eine Operation unterzogen wurden, erhielten 271 Fragmin und 279 Warfarin -Natrium. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 63 Jahre (Bereich 20 bis 92 Jahre) und die Mehrheit der Patienten war weiß (NULL,1%) und weiblich (NULL,9%). Die Inzidenz von tiefer Venenthrombose (DVT), die durch evaluierbare Venographie bestimmt wurde, war für die mit Fragmin behandelte Gruppe signifikant niedriger als mit Patienten, die mit Warfarin -Natrium behandelt wurden (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Wirksamkeit von Fragmin bei der Prophylaxe der tiefen Venenthrombose nach Hüftersatzoperation

In einer zweiten einzelnen-zentralen Doppelblindstudie an Patienten, die eine Hüftersatzchirurgie unterzogen wurden, wurde Fragmin 5000 IE einmal täglich subkutan am Abend vor der Operation mit Heparin 5000 U subkutan dreimal täglich ab dem Morgen der Operation verglichen. Die Behandlung in beiden Gruppen wurde bis zu 9 Tage postoperativ fortgesetzt. Von den 140 Patienten wurden 139 behandelt und 136 unterzogen. Von denjenigen, die eine Operation unterzogen wurden, erhielten 67 Fragmin und 69 Heparin. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 69 Jahre (Bereich 42 bis 87 Jahre) und die Mehrheit der Patienten war weiblich (NULL,8%). In der Absichtsanalyse war die Inzidenz von proximaler DVT bei Patienten, die mit Fragmin behandelt wurden, signifikant niedriger im Vergleich zu mit Heparin behandelten Patienten (6/67 gegenüber 18/69; p = 0,012). Die durch Lungenscan nachgewiesene Lungenembolie in der mit Fragmin behandelten Gruppe war ebenfalls signifikant niedriger (9/67 gegenüber 19/69; p = 0,032).

Eine dritte multizentrische doppelblinde randomisierte Studie bewertete ein postoperatives Dosierungsschema von Fragmin für die Thromboprophylaxe nach einer Gesamt-Hüft-Ersatzoperation. Die Patienten erhielten entweder Fragmin- oder Warfarin -Natrium -Natrium, die in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert wurden. Eine Patientengruppe erhielt innerhalb von 2 Stunden vor der Operation die erste Dosis von Fragmin 2500 IE subkutan, gefolgt von einer weiteren Dosis von Fragmin 2500 IE subkutan mindestens 4 Stunden (NULL,6 ± 2,3 Stunden) nach der Operation. Eine andere Gruppe erhielt nach der Operation die erste Dosis von Fragmin 2500 IU subkutan (NULL,6 ± 2,4 Stunden). Dann begannen diese beiden Gruppen ein Dosierungsschema von Fragmin 5000 IE, einmal täglich subkutan am postoperativen Tag 1. Die dritte Gruppe von Patienten erhielt am Abend des Operation den Tag der Operation. Dann setzte er sich täglich mit einer Dosis an, um INR 2 bis 3 zu halten.

In der gesamten eingeschriebenen Studienpopulation von 1501 Patienten wurden 1472 Patienten behandelt; 496 erhielt Fragmin (erste Dosis vor der Operation) 487 erhielt Fragmin (erste Dosis nach der Operation) und 489 erhielt Warfarin -Natrium. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 63 Jahre (Bereich 18 bis 91 Jahre) und die Mehrheit der Patienten war weiß (NULL,4%) und weiblich (NULL,8%).

Verwaltung of the first dose of Fragmin after surgery was as effective in reducing the incidence of thromboembolic reactions as administration of the first dose of Fragmin before surgery (44/336 vs 37/338; p =0.448). Both dosing regimens of Fragmin were more effective than warfarin sodium in reducing the incidence of thromboembolic reactions following hip replacement surgery.

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose Following Bauchoperation In Patients At Risk For Thromboembolic Complications

Zu den gefährdeten Patienten mit Abdominalchirurgie gehören diejenigen, die über 40 Jahre alt sind, eine adipöse Operation unter Vollnarkose, die länger als 30 Minuten dauert oder zusätzliche Risikofaktoren wie Malignität oder Vorgeschichte von Thrombose mit tiefer Venen oder Lungenembolien aufweisen.

Fragmin administered once daily subkutanly beginning prior to surgery Und continued for 5 to 10 days after surgery reduced the risk of DVT in patients at risk for thromboembolic complications in two double-blind rUndomized controlled clinical trials performed in patients undergoing major abdominal surgery. In the first study a total of 204 patients were enrolled Und treated; 102 received Fragmin Und 102 received placebo. The mean age of the study population was 64 years (range 40 to 98 years) Und the majority of patients were female (54.9%). In the second study a total of 391 patients were enrolled Und treated; 195 received Fragmin Und 196 received Heparin. The mean age of the study population was 59 years (range 30 to 88 years) Und the majority of patients were female (51.9%). Fragmin 2500 IU was superior to placebo Und similar to Heparin in reducing the risk of DVT (see Tables 15 Und 16).

Tabelle 15: Wirksamkeit von Fragmin bei der Prophylaxe der tiefen Venenthrombose nach Bauchoperation

Tabelle 16: Wirksamkeit von Fragmin bei der Prophylaxe der tiefen Venenthrombose nach Bauchoperation

In einer dritten zweiblinden randomisierten Studie, die bei Patienten durchgeführt wurde, die sich einer großen Bauchoperation unterliegt, wurde einmal täglich ein subkutanes Fragmin-2500-IU-subkutanes Versuch mit Malignitäts-Fragmin-Subkutan verglichen. Die Behandlung wurde für 6 bis 8 Tage fortgesetzt. Insgesamt 1375 Patienten wurden eingeschlossen und behandelt; 679 erhielt Fragmin 5000 IU und 696 2500 IU. Das Durchschnittsalter der kombinierten Gruppen betrug 71 Jahre (Bereich 40 bis 95 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war weiblich (NULL,0%). Fragmin 5000 IE einmal täglich war wirksamer als Fragmin 2500 IE, um das Risiko einer DVT bei Patienten mit Malignität zu verringern (siehe Tabelle 17).

Tabelle 17: Wirksamkeit von Fragmin bei der Prophylaxe der tiefen Venenthrombose nach Bauchoperation

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose In Medical Patients At Risk For Thromboembolic Complications Due To Severely Restricted Mobility During Acute Illness

In einer doppelblinden, multizentrischen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studienversuchs, die allgemeine medizinische Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität waren, die einem VTE-Risiko ausgesetzt waren, erhielten zufällig entweder Fragmin 5000 IE oder Placebo-Subkutan einmal täglich während der Tage 1 bis 14 der Studie. Diese Patienten hatten einen akuten Erkrankung, der einen geplanten Krankenhausaufenthalt von mindestens 4 Tagen erforderte, und waren während der Wachzeiten ins Bett. Die Studie umfasste Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA -Klasse III oder IV) akute Atemversagen, die keine Beatmungsunterstützung erforderten, und die folgenden akuten Erkrankungen, wobei mindestens ein Risikofaktor bei> 1% der behandelten Patienten auftrat: akute Infektion (ohne septische Schock) akute rheumatische Störung der akuten Lumbal- oder Sciatic Patic -Hunger -Kompress -Kompressionsrexik der Strömungsrexik. Zu den Risikofaktoren zählen> 75 Jahre Krebskrebs früherer DVT/PE -Fettleibigkeit und chronische venöse Insuffizienz. Insgesamt wurden 3681 Patienten eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielt Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 69 Jahre (Bereich 26 bis 99 Jahre) 92,1% waren weiß und 51,9% waren weiblich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde am 21. Tag als mindestens einer der folgenden Tagen 1 bis 21 der Studie definiert: asymptomatische DVT (diagnostiziert durch Kompressionsultraschall), eine bestätigte symptomatische DVT, eine bestätigte Lungenembolie oder plötzlichen Tod. Das Follow-up erstreckte sich über Tag 90.

Bei einer Dosis von 5000 IE einmal täglich reduzierte subkutan Fragmin die Inzidenz thromboembolischer Reaktionen, einschließlich verifizierter DVT bis Tag 21 (siehe Tabelle 18). Die prophylaktische Wirkung wurde bis zum Tag 90 aufrechterhalten.

Tabelle 18: Wirksamkeit von Fragmin bei der Prophylaxe der tiefen Venenthrombose bei medizinischen Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität während akuter Krankheit

Patienten mit Krebs und akuter symptomatischer VTE

Erwachsene Patienten

In einer prospektiven multizentrischen klinischen Offenmarktstudie wurden 676 Krebspatienten und neu diagnostizierte objektiv bestätigte akute tiefe Venenthrombose (DVT) und/oder Lungenembolie (PE) untersucht. Patients were randomized to either FRAGMIN 200 IU/kg subcutaneous (max 18000 IU subcutaneous daily for one month) then 150 IU/kg subcutaneous (max 18000 IU subcutaneous daily for five months (FRAGMIN arm) or FRAGMIN 200 IU/kg subcutaneous (max 18000 IU subcutaneous daily for five to seven days and oral anticoagulant for six months (OAC -Arm).

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 22 bis 89 Jahre); 51,5% der Patienten waren Frauen; 95,3% der Patienten waren Kaukasier. Arten von Tumoren waren: Magen-Darm-Trakt (NULL,7%) Genitourinar (NULL,5%) Brust (16%) Lunge (NULL,3%) hämatologische Tumoren (NULL,4%) und andere Tumoren (NULL,1%).

Insgesamt 27 (NULL,0%) und 53 (NULL,7%) Patienten in den Fragmin- und OAC-Armen waren mindestens eine Episode eines objektiv bestätigten symptomatischen DVT und/oder PE während des 6-monatigen Studienzeitraums. Der größte Teil des Unterschieds trat im ersten Monat der Behandlung auf (siehe Tabelle 19). Der Nutzen wurde über den 6-monatigen Studienzeitraum beibehalten.

Tabelle 19: wiederkehrender VTE bei Krebspatienten (Absicht, die Bevölkerung zu behandeln) ¹

In der Intent-to-Treat-Population, die alle randomisierten Patienten den primären Vergleich der kumulativen Wahrscheinlichkeit des ersten VTE-Rezidivs über den 6-monatigen Studienzeitraum umfasste, war statistisch signifikant (P. <0.01) in favor of the Fragmin arm with most of the treatment difference evident in the first month.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit von Fragmin basiert auf einer klinischen Studie mit offenem Multizentrat mit einer multizentrischen Klinik bei 38 pädiatrischen Patienten mit oder ohne Krebs und symptomatischer Thrombose und/oder Lungenembolie. Diese Studie umfasste 26 Patienten mit einer aktiven Malignität und 12 Patienten ohne Krebs. Von den 38 Patienten waren insgesamt 3 Patienten weniger als 2 Jahre 8 Patienten 2 bis weniger als 8 Jahre 7 Patienten 8 bis weniger als 12 Jahre und 17 Patienten 12 bis weniger als oder gleich 18 Jahre. Die Patienten wurden mit Fragmin für bis zu 3 Monate mit Startdosen nach Alter und Gewicht behandelt.

Die Wirksamkeit von Fragmin wurde durch die Erreichung des therapeutischen Anti-XA-Spiegels bis zum 7. Tag der Therapie während der Dosisanpassungsperiode festgelegt und durch die Anzahl der Patienten mit mangelnder VTE-Progression oder neuer VTE unterstützt.

Die Wirksamkeitspopulation umfasste pädiatrische Patienten, die in der 7-Tage-Dosisanpassungszeit (n = 34) einen therapeutischen Anti-XA-Spiegel (NULL,5 bis 1 IE/ml) erreichten. Die medianen Dosen von Fragmin (IU/kg), die zur Erzielung eines therapeutischen Anti-XA-Spiegels während der Dosisanpassungszeit erforderlich sind, sind in Tabelle 20 dargestellt.

Nach Abschluss der Studie erreichte 21 Patienten (62%) die Auflösung der qualifizierten VTE 7 -Patienten (21%) auf eine Regression 2 Patienten (6%) keine Veränderung und keine Patienten zeigten das Fortschreiten des Qualifikations -VTE. Ein Patient (3%) erlebte während der Studie während der Behandlung eine neue VTE.

Tabelle 20: Median-Dosen von Fragmin (IU/kg), die mit dem therapeutischen Anti-XA-Spiegel (NULL,5 bis 1 IE/ml) nach Alterskohorte (n = 34) assoziiert sind (n = 34)

Patienteninformationen für Fragmin

Blutungsrisiko einschließlich Wirbelsäulen-/epiduraler Hämatome

Wenn Patienten eine neuraxiale Anästhesie oder eine Punktionenpunktion hatten und insbesondere, wenn sie gleichzeitige NSAID -Thrombozyten -Thrombozyten -Inhibitoren oder andere Antikoagulanzien einnehmen, informieren die Patienten, um nach Anzeichen und Symptomen einer Spinal- oder epiduralen Hämatom wie Kribbeln (insbesondere in den unteren Gliedmaßen) und der Muskulärschwäche zu achten. Wenn eines dieser Symptome auftritt, sollte der Patient sofort an seinen Arzt kontaktieren.

Zusätzlich kann die Verwendung von Aspirin und anderen NSAIDs das Risiko einer Blutung verbessern. Die Verwendung ihrer Verwendung vor der Fragmin -Therapie nach Möglichkeit einstellen; Wenn die gleichzeitige Verabreichung wesentlich ist, sollte der klinische und den Laborstatus des Patienten genau überwacht werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Patienten informieren

• der Anweisungen zur Injektion von Fragmin, wenn ihre Therapie nach der Entlassung aus den Krankenhäusern fortgesetzt werden soll.
• Es kann länger als üblich dauern, um zu bluten.
• they may bruise Und/or bleed more easily when they are treated with Fragmin.
• they should report any unusual bleeding bruising or signs of thrombocytopenia (such as a rash of dark red spots under the skin) to their physician [see WARNUNGS AND PRECAUTION ].
• Um ihren Ärzten und Zahnärzten mitzuteilen, dass sie Fragmin und/oder andere Produkte einnehmen, von denen bekannt ist WARNUNGS AND PRECAUTION ].
• Erzählen Sie ihren Ärzten und Zahnärzten aller Medikamente, die sie einnehmen, einschließlich derjenigen, die ohne Rezept wie Aspirin oder andere NSAIDs erhalten wurden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].
• Risiken sind mit Benzylalkohol bei Neugeborenen und schwangeren Frauen verbunden [siehe WARNUNGS AND PRECAUTION Und Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Um ihren Ärzten und Pflegeern zu sagen, ob sie gegen Naturkautschuk -Latex allergisch sind (siehe Dosierung und Verwaltung)

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