Pravachol

Beschreibung für Pravachol

PRAVACHOL® (pravastatin sodium) is one of a class of lipid-lowering compounds the statins which reduce cholesterol biosynthesis. These agents are competitive inhibitors of HMG-CoA reductase the enzyme catalyzing the early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis conversion of HMG-CoA to mevalonate.

Pravastatin-Natrium wird chemisch als 1-Naphthalin-Heptanonsäure 126788ahydro-βδ6-Trihydroxy-2-methyl-8- (2-methyl-1-oxobutoxy)-Monosodiumsalz [1s [1α (βs*δs*) 2α6α (R*) (R*) (R*) (R*) (R*) (R*) (R*) (R*) (R*) (R*) bezeichnet [1s β & | 2, & dgr;].

Strukturformel:

Pravastatin-Natrium ist ein geruchloser weißes bis nicht weißes feines oder kristallines Pulver. Es handelt sich um eine relativ polare hydrophile Verbindung mit einem Partitionskoeffizienten (Octanol/Wasser) von 0,59 bei einem pH -Wert von 7,0. Es ist in Methanol und Wasser (> 300 mg/ml) in Isopropanol leicht löslich und praktisch unlöslich in Acetonacetonitrilchloroform und Ether.

Pravachol ist für die orale Verabreichung mit 20 mg 40 mg und 80 mg Tabletten erhältlich. Inaktive Inhaltsstoffe umfassen: Croscarmellose -Natriumlactose -Magnesiumoxid -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose und Povidon. Die 20 mg und 80 mg Tabletten enthalten auch gelbes Eisenoxid und die 40 mg Tablette enthält auch eine grüne Seemischung (Mischung von D.

Verwendung für Pravachol

Die Therapie mit Lipidveränderungsmitteln sollte bei Personen mit einem signifikant erhöhten Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie nur eine Komponente der multiplen Risikofaktorintervention sein. Die medikamentöse Therapie wird als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät, die allein in gesättigtem Fett und Cholesterin und anderen nicht -pharmakologischen Maßnahmen eingeschränkt ist, unzureichend war.

Prävention von Herz -Kreislauf -Erkrankungen

Bei hypercholesterinämischen Patienten ohne klinisch offensichtliche koronare Herzerkrankung (CHD) Pravachol (Pravastatin -Natrium) ist:

• Reduzieren Sie das Risiko eines Myokardinfarkts (MI).
• Reduzieren Sie das Risiko einer Myokardrevaskularisierungsverfahren.
• Reduzieren Sie das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität ohne Anstieg des Todes durch nicht kardiovaskuläre Ursachen.

Bei Patienten mit klinisch offensichtlicher CHD -Pravachol ist:

• Reduzieren Sie das Risiko einer Gesamtsterblichkeit durch Reduzierung des Koronarstodes.
• Reduzieren Sie das Risiko von MI.
• Reduzieren Sie das Risiko einer Myokardrevaskularisierungsverfahren.
• Reduzieren Sie das Risiko von Schlaganfall und Schlaganfall/Transienten ischämischer Angriff (TIA).
• Langsamen Sie das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose.

Hyperlipidämie

Pravachol ist angegeben:

• as an adjunct to diet to reduce elevated total cholesterol (Total-C) low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) apolipoprotein B (ApoB) and triglyceride (TG) levels and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia ( Fredrickson Typen Iia und IIB). ¹
• als Ergänzung zur Ernährung zur Behandlung von Patienten mit erhöhten Serum -TG -Spiegeln ( Fredrickson Typ IV).
• Zur Behandlung von Patienten mit primärem Dysbetalipoproteinämie ( Fredrickson Typ III) Wer reagiert nicht ausreichend auf Diät.
• Als Ergänzung zur Ernährungs- und Lebensstilmodifikation zur Behandlung von heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HEFH) bei Kindern und jugendlichen Patienten ab 8 Jahren, wenn nach einer angemessenen Ernährungsversuche, sind die folgenden Ergebnisse vorhanden:
  1. LDL-C bleibt ≥190 mg/dl oder
  2. LDL-C bleibt ≥ 160 mg/dl und:
     • Es gibt eine positive familiäre Vorgeschichte vorzeitiger Herz -Kreislauf -Erkrankungen (CVD) oder
     • Bei Patienten sind zwei oder mehr andere CVD -Risikofaktoren vorhanden.

Einschränkungen der Nutzung

Pravachol wurde nicht unter Bedingungen untersucht, unter denen die Hauptlipoprotein -Abnormalität die Erhöhung der Chylomikronen ist ( Fredrickson Typen i und v).

Langweilig für Pravarhol

Allgemeine Dosierungsinformationen

Der Patient sollte vor dem Erhalt von Pravachol eine Standard-Cholesterin-niedriger Ernährung aufnehmen und diese Ernährung während der Behandlung mit Pravachol fortsetzen [siehe NCEP-Behandlungsrichtlinien für Einzelheiten zur Ernährungstherapie].

Erwachsene Patienten

Die empfohlene Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich. Wenn eine tägliche Dosis von 40 mg keine gewünschten Cholesterinspiegel erreicht, wird nach dem täglichen täglicher Cholesterinspiegel empfohlen. Pravachol kann zu jeder Tageszeit mit oder ohne Nahrung oral als einzelne Dosis verabreicht werden. Da die maximale Wirkung einer bestimmten Dosis innerhalb von 4 Wochen beobachtet wird, sollte zu diesem Zeitpunkt regelmäßige Lipidbestimmungen durchgeführt und die Dosierung gemäß der Reaktion des Patienten auf Therapie und festgelegte Behandlungsrichtlinien angepasst werden.

Patienten mit Nierenbehinderung

Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung wird täglich eine Startdosis von 10 mg Pravastatin empfohlen. Obwohl die Pravachol 10 mg Tabletten nicht mehr verfügbar sind, sind Pravastatin 10 mg Tabletten verfügbar.

Pädiatrische Patienten

Kinder (8 bis 13 Jahre inklusive)

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg einmal täglich bei Kindern im Alter von 8 bis 13 Jahren. In dieser Patientenpopulation wurden keine Dosen von mehr als 20 mg untersucht.

Jugendliche (14 bis 18 Jahre)

Die empfohlene Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Jugendlichen 14 bis 18 Jahre. In dieser Patientenpopulation wurden keine Dosen von mehr als 40 mg untersucht.

Kinder und Jugendliche, die mit Pravastatin behandelt werden Indikationen ].

Begleitende Lipidveränderungstherapie

Pravachol kann mit Gallensäureharzen verwendet werden. Bei der Verabreichung eines gallensäurehaltigen Harzes (z. B. Cholestyramin-Colestipol) und Pravastatin Pravachol sollten entweder 1 Stunde oder mehr vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Harz verabreicht werden. [Sehen Klinische Pharmakologie ]

Dosierung In Patients Taking Cyclosporin

Bei Patienten, die immunsuppressive Medikamente wie Cyclosporin gleichzeitig mit der Pravastatin-Therapie einnehmen, sollten mit einer Vorsicht von 10 mg Pravastatin-Natrium-Natrium-Natrium-Natrium-Natrium-Therapie beginnen. Die meisten Patienten, die mit dieser Kombination behandelt wurden, erhielten eine maximale Pravastatin -Natriumdosis von 20 mg/Tag. Bei Patienten, die eine Cyclosporin -Therapie einnehmen, sollte einmal täglich 20 mg Pravastatin -Natrium begrenzt sein [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Although the Pravachol 10 mg tablets are no longer available pravastatin 10 mg tablets are available.

Dosierung In Patients Taking Clarithromycin

Bei Patienten, die die Clarithromycin -Therapie einnehmen, sollte einmal täglich auf 40 mg Pravastatin -Natrium begrenzt werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wie geliefert

Dosierung Foderms And Strengths

Pravachol ^® Tabletten werden geliefert als:

20 mg Tabletten

Gelbe abgerundete rechteckige Bikonvex mit einem auf einer Seite geprägten P und Pravachol 20 auf der gegenüberliegenden Seite eingraviert.

40 mg Tabletten

Grüne, abgerundete rechteckige Bikonvex mit einem auf einer Seite geprägten P und Pravachol 40 auf der gegenüberliegenden Seite eingraviert.

Lagerung und Handhabung

Pravachol ^® (Pravastatin -Natrium) Tabletten werden geliefert als:

Hat Atorvastatin Kalzium darin?

20 mg Tabletten

Gelbe abgerundete rechteckige Bikonvex mit einem auf einer Seite geprägten P und Pravachol 20 auf der gegenüberliegenden Seite eingraviert. They are supplied in bottles of 90 ( NDC 0003-5178-05). Flaschen enthalten einen Trockenmittelkanister.

40 mg Tabletten

Grüne, abgerundete rechteckige Bikonvex mit einem auf einer Seite geprägten P und Pravachol 40 auf der gegenüberliegenden Seite eingraviert. They are supplied in bottles of 90 ( NDC 0003-5194-10). Flaschen enthalten einen Trockenmittelkanister.

Lagerung

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen zu 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur]. Halten Sie sich dicht geschlossen (schützen vor Feuchtigkeit). Vor Licht schützen.

Referenzen

1. Fredrickson DS Levy Ri Lees Rs. Fetttransport in Lipoproteinen -Ein integrierter Ansatz zu Mechanismen und Störungen. N eng j mit . 1967; 276: 34-44 94-103 148-156 215-225 273-281.

Verteilt von: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Überarbeitet: August 2020

Nebenwirkungen foder Pravachol

Pravastatin ist im Allgemeinen gut vertragen; Nebenwirkungen waren normalerweise mild und vorübergehend. In 4 Monaten langen, placebokontrollierten Studien wurden 1,7% der von Pravastatin behandelten Patienten und 1,2% der mit Placebo behandelten Patienten aufgrund von nachteiligen Erfahrungen, die auf die Untersuchung der medikamentösen Therapie zurückzuführen sind, aus der Behandlung abgesetzt; Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Unerwünschte klinische Ereignisse

Kurzfristige kontrollierte Studien

In der Pravachol-placebokontrollierten klinischen Studiendatenbank von 1313 Patienten (Altersbereich 20-76 Jahre 32,4% Frauen 93,5% Kaukasier 5% Schwarze 0,9% Hispanics 0,4% Asiaten 0,2% andere) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 14 Wochen 3,3% der Patienten auf Pravachol und 1,2% Patienten, die sich auf die ADBS-Ereignisse berücksichtigen. Die häufigsten nachteiligen Reaktionen, die zum Absetzen der Behandlung führten und bei einer Inzidenz größer als Placebo auftraten, waren: Leberfunktionstest erhöhte die Angst/Depression und Schwindel der Übelkeit.

Alle unerwünschten klinischen Ereignisse (unabhängig von der Kausalität), die in ≥2% der von Pravastatin behandelten Patienten in mit Placebo-kontrollierten Studien von bis zu 8 Monaten Dauer berichtet wurden, sind in Tabelle 1 identifiziert:

Tabelle 1: unerwünschte Ereignisse bei ≥2% der mit Pravastatin 5 bis 40 mg behandelten Patienten und bei kurzfristigen placebokontrollierten Studien (% der Patienten), die mehr als Placebo mehr als Placebo sind, (% der Patienten)

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Pravachol bei einer Dosis von 80 mg in 2 kontrollierten Studien mit einer mittleren Exposition von 8,6 Monaten war der von Pravachol bei niedrigeren Dosen ähnlich, außer dass 4 von 464 Patienten, die 80 mg Pravastatin -Erhöhung mit einem 10 -fachen ULN mit 40 mg 40 mg Pravastatin -Erhöhung hatten.

Langfristige kontrollierte Morbiditäts- und Sterblichkeitsstudien

In der Pravachol-placebokontrollierten klinischen Studiendatenbank von 21483 Patienten (Altersspanne 24-75 Jahre 10,3% Frauen 52,3% Kaukasier 0,8% Schwarze 0,5% Hispanics 0,1% Asiaten 0,1% andere 46,1% nicht aufgezeichnet) mit einer Durchschnittsbehandlungsdauer von 261 Wochen. 8,1% der Patienten. Kausalität.

Unerwünschte Ereignisdaten wurden aus 7 doppeltblind placebokontrollierten Studien (westlich der Studie der Koronarprävention der Schottland [Coronar Prevention [WOS]; Cholesterin und rezidivierende Ereignisstudie [Pflege]; Langzeitintervention mit Pravastatin-Studie in der Ischämie-Erkrankung [Lipid]; Pravastatin-Grenzen der Atherosclerose in der Koronararterer-Studie [Plätze I]; PRAVASTATIN-LAGINISIGE-Studie I]; PRAVASTATIN-LAGINISIGE-Studie [Plätze i]; Lipide Und Atherosclerosis in the Carotids study [PLAC II]; Regression Growth Evaluation Statin Study [REGRESS]; Und Kuopio Atherosclerosis Prevention Study [KAPS]) involving a total of 10764 patients treated with pravastatin 40 mg Und 10719 patients treated with placebo. The safety Und tolerability profile in the pravastatin group was comparable to that of the placebo group. Patients were exposed to pravastatin foder a mean of 4.0 to 5.1 years in WOS CARE Und LIPID Und 1.9 to 2.9 years in PLAC I PLAC II KAPS Und REGRESS. In these long-term trials the most common reasons foder discontinuation were mild non-specific gastrointestinal complaints. Collectively these 7 trials represent 47613 patient-years of exposure to pravastatin. All clinical adverse events (regardless of causality) occurring in ≥2% der Patienten treated with pravastatin in these studies are identified in Table 2.

Tabelle 2: unerwünschte Ereignisse bei ≥2% der mit Pravastatin 40 mg behandelten Patienten und bei einer Langzeit-Placebokontrollstudien mit Pravastatin 40 mg und bei einer Inzidenz, die größer ist als Placebo

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Ereignissen, die in den Langzeitversagen aufgeführt sind <2.0% of pravastatin-treated patients in the long-term trials included the following:

Dermatologisch: Kopfhaaranomalie (einschließlich Alopezie) Urtikaria.

Endokrin/metabolisch: sexuelle Dysfunktion Libido -Veränderung.

Allgemein: spülen.

Immunologisch: Allergie Ödemkopf/Hals.

Muskuloskelett: Muskelschwäche.

Nervensystem: Schwindel -Insomnia -Gedächtnisstörung Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie).

Besondere Sinne: Geschmacksstörung.

Nachmarkterfahrung

In addition to the events reported above as with other drugs in this class the following events have been reported during postmarketing experience with PRAVACHOL regardless of causality assessment:

Muskuloskelett: Myopathie Rhabdomyolyse -Sehnenstörung Polymyositis.

Es gab selten Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Nervensystem: Dysfunktion bestimmter Hirnnerven (einschließlich Veränderung der Geschmacksstörung der Gesichtsparete der extraokularen Bewegung) periphere Nervenparese.

Es gab seltene Berichte über kognitive Beeinträchtigungen nach dem Stempeln (z. B. Verwirrung der Verwirrung der Verwirrung von Amnesie -Gedächtnissen von Gedächtnisverlust) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Probleme wurden für alle Statine gemeldet. Die Berichte sind im Allgemeinen unsicher und reversibel, wenn Statin -Absetzen mit variablen Zeiten bis hin zu Symptomen (1 Tag bis Jahre) und Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie Angioödema lupus erythematosus-ähnliches Syndrom Polymyalgie rheumatische Dermatomyositis vaskulitis purpura hämolytische Anämie positiv Ana ESR Erhöht Arthritis Arthralgie Asthenie Photosensitivität Chills Malaise-toxische epidmal-Nekrolythemytheme-Multiforifytheme (LKW-John-John-John-Johner-Johner-Johner-Johner-Johner-Johner-Johner).

Magen -Darm: Bauchschmerzen Verstopfung Pankreatitis Hepatitis (einschließlich chronischer aktiver Hepatitis) Cholestatisch Gelbsucht Fettveränderung der Leberzirrhose Fulminante Lebernekrose-Hepatom-tödliches und nicht tödliches Leberversagen.

Dermatologisch: Eine Vielzahl von Hautveränderungen (z. B. Knotenverfärbungs -Trockenheit von Schleimhäuten wechselt zu Haaren/Nägeln).

Nieren: Urinanomalie (einschließlich Dysuriefrequenz -Nokturie).

Atemweg: Dyspnoe Interstitial Lungenerkrankung.

Psychiatrisch: Alptraum.

Reproduktiv: Gynäkomastie.

Laboranomalien: Abnormalitäten der Leberfunktionstest Schilddrüsenfunktion Abnormalitäten.

Labortestanomalien

Es wurden erhöhte ALT -AST -Werte und CPK beobachtet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Transientes asymptomatisch Eosinophilie wurde gemeldet. Die Anzahl der Eosinophilen kehrte in der Regel trotz fortgesetzter Therapie wieder normal. Anämie -Thrombozytopenie und Leukopenie wurden mit Statinen gemeldet.

Pädiatrische Patienten

In einer 2-jährigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 100 Jungen und 114 Mädchen mit HEFH (N = 214; Altersgruppe 8-18,5 Jahre 53% weiblich 95% Kaukasier <1% Blacks 3% Asians 1% Other) the safety Und tolerability profile of pravastatin was generally similar to that of placebo. [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ]

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln foder Pravachol

Für die gleichzeitige Therapie entweder von Cyclosporin -Fibraten Niacin (Nikotinsäure) oder Erythromycin steigt das Risiko einer Myopathie an [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Cyclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin erhöht. Beschränken Sie Pravastatin auf 20 mg einmal täglich für die gleichzeitige Verwendung mit Cyclosporin [siehe Dosierung und Verwaltung Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Clarithromycin und andere Macrolid -Antibiotika

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin erhöht. Beschränken Sie Pravastatin auf 40 mg einmal täglich für die gleichzeitige Verwendung mit Clarithromycin [siehe Dosierung und Verwaltung Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

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Andere Makrolide (z. B. Erythromycin und Azithromycin) haben das Potenzial, Statin -Expositionen zu erhöhen, während sie in Kombination verwendet werden. Pravastatin sollte mit Makrolidantibiotika aufgrund eines potenziellen erhöhten Risikos für Myopathien vorsichtig eingesetzt werden.

Colchicine

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Colchicin erhöht [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Gemfibrozil

Aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathie/Rhabdomyolyse, wenn HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Gemfibrozil-gleichzeitiger Verabreichung von Pravachol mit Gemfibrozil mit Gemfibrozil zusammengefasst werden, sollte vermieden werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Andere Fibrate

Da es bekannt ist, dass das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren durch gleichzeitige Verabreichung anderer Fibrate Pravachol erhöht wird Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Niacin

Das Risiko für Skelettmuskulatureffekte kann verstärkt werden, wenn Pravastatin in Kombination mit Niacin verwendet wird. In dieser Umgebung sollte eine Verringerung der Pravachol -Dosierung berücksichtigt werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Warnungen für Pravachol

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Pravachol

Skelettmuskel

Rare cases of rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with pravastatin and other drugs in this class. Eine Vorgeschichte von Nierenbeeinträchtigungen kann ein Risikofaktor für die Entwicklung der Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung der Skelettmuskulatureffekte.

Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei mit Pravastatin behandelten Patienten berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. Myopathy defined as muscle aching oder muscle weakness in conjunction with increases in creatine phosphokinase (CPK) values to greater than 10 times the ULN was rare ( <0.1%) in pravastatin clinical trials. Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias Muskelzahnigkeit oder Schwäche Und/oder marked elevation of CPK. Predisposing factoders include advanced age (≥65) uncontrolled hypothyroidism Und renal impairment.

Allen Patienten sollten empfohlen werden, ihren unerklärlichen Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn Muskelzeichen und Symptome nach Absetzen von Pravachol bestehen bleiben.

Pravastatin therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur oder myopathy is diagnosed oder suspected. Pravastatin therapy should also be tempoderarily withheld in any patient experiencing an acute oder serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis e.g. sepsis; hypotension; majoder surgery; trauma; severe metabolic endocrine oder electrolyte disoderders; oder uncontrolled epilepsy.

Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Statinen wird durch gleichzeitige Therapie entweder mit Erythromycin -Cyclosporin -Niacin oder Fibraten erhöht. In 3 Berichten wurden jedoch weder Myopathie noch signifikante Zunahme der CPK-Spiegel beobachtet, in denen insgesamt 100 Patienten nach der Transplantation (24 Nieren und 76 Herz) bis zu 2 Jahre gleichzeitig mit Pravastatin 10 bis 40 mg und Cyclosporin behandelt wurden. Einige dieser Patienten erhielten auch andere gleichzeitige immunsuppressive Therapien. Weiter in klinischen Studien mit einer geringen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig mit Pravastatin und Niacin behandelt wurden, gab es keine Berichte über Myopathie. Auch in einer Studie zum Kombination von Pravastatin (40 mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) wurde auch keine Myopathie gemeldet, obwohl 4 von 75 Patienten in der Kombination deutliche CPK -Erhöhungen gegenüber 1 von 73 Patienten mit Placebo zeigten. Aufgrund der muskuloskelettalen Symptome in der Gruppe, die eine kombinierte Behandlung erhielt, gab es einen Trend zu häufigeren CPK -Erhöhungen und Patientenentschiedenen im Vergleich zu den Gruppen, die Placebo -Gemfibrozil oder Pravastatin -Monotherapie erhielten. Die Verwendung von Fibraten allein kann gelegentlich mit Myopathie in Verbindung gebracht werden. Der Vorteil weiterer Veränderungen der Lipidspiegel durch die kombinierte Verwendung von Pravachol mit Fibraten sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombination abgewogen werden.

Fälle von Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wurden mit Pravastatin berichtet, die mit Colchicin zusammengefasst sind, und es sollte bei der Verschreibung von Pravastatin mit Colchicin vorsichtig sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmun-Myopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Abnahme der Statinbehandlung bestehen; positiver Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper; Muskelbiopsie, die nekrotisierende Myopathie zeigt; und Verbesserung mit immunsuppressiven Wirkstoffen. Zusätzliche neuromuskuläre und serologische Tests können erforderlich sein. Eine Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen kann erforderlich sein. Berücksichtigen Sie das Risiko von IMNM vor Beginn eines anderen Statins sorgfältig. Wenn die Therapie mit einem anderen Statinmonitor für Anzeichen und Symptome von IMNM ausgelöst wird.

Leber

Statine wie einige andere lipidsenkende Therapien wurden mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. In 3 langfristigen (NULL,8-5,9 Jahren) placebokontrollierten klinischen Studien (WOS Lipidversorgung) 19592 Probanden (19768 randomisiert) wurden Pravastatin oder Placebo ausgesetzt [siehe Klinische Studien ]. In einer Analyse der Serumtransaminasewerte (ALT AST) wurden die Inzidenzen mit deutlichen Anomalien zwischen den Pravastatin- und Placebo -Behandlungsgruppen verglichen; Eine ausgeprägte Anomalie wurde als ein Testwert nach der Behandlung von mehr als dem Dreifachen der ULN für Probanden mit Vorbehandlungswerten unter der Leitung von uln oder 4-fachen des Vorbehandlungswerts für Probanden mit Vorbehandlungswerten, die größer als das ULN sind, jedoch weniger als das 1,5-fache des ULN definiert. In beiden Behandlungsgruppen traten deutliche Anomalien von ALT oder AST mit ähnlicher niedriger Häufigkeit (≤ 1,2%) auf. In der Erfahrung der klinischen Studien wurde gezeigt, dass die während der Pravastatin -Therapie beobachteten Leberfunktionstestanomalien in der Regel asymptomatisch waren, nicht mit Cholestase assoziiert und schien nicht mit der Behandlungsdauer zusammenhängen. Bei einer 320-statierten placebokontrollierten klinischen Studienpersonen mit chronischen (> 6 Monaten) stabilen Lebererkrankungen wurden bis zu 9 Monate lang hauptsächlich auf Hepatitis C oder nichtalkoholische Fettlebererkrankungen mit 80 mg Pravastatin oder Placebo behandelt. Der primäre Sicherheitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit mindestens einem Alt ≥ 2 -mal das ULN für diejenigen mit normalem Alt (≤ ULN) zu Studienbeginn oder einer Verdoppelung der Basis -ALT für Personen mit erhöhtem ALT (> uln) zu Studienbeginn. In Woche 36 12 von 160 (NULL,5%) mit Pravastatin behandelten Probanden trafen den vorgegebenen Sicherheits -ALT -Endpunkt im Vergleich zu 20 von 160 (NULL,5%) Probanden, die Placebo erhielten. Schlussfolgerungen zur Lebersicherheit sind begrenzt, da die Studie nicht groß genug war, um die Ähnlichkeit zwischen Gruppen (mit 95% Vertrauen) in den Raten der ALT -Erhöhung zu ermitteln.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie und bei klinisch angezeigt zu angezeigt werden.

Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte anhaltende Transaminase -Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Pravastatin [siehe Kontraindikationen ]. Caution should be exercised when pravastatin is administered to patients who have a recent ( <6 months) histodery of liver disease have signs that may suggest liver disease (e.g. unexplained aminotransferase elevations Gelbsucht) oder are heavy users of alcohol.

Es gab seltene Berichte über tödliche und nicht tödliche Leberversagen bei Patienten, die Statine einschließlich Pravastatin einnehmen. Wenn eine schwerwiegende Leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht während der Behandlung mit Pravachol auftritt, unterbricht die Therapie umgehend. Wenn eine alternative Ätiologie nicht gefunden wird, starten Sie Pravachol nicht neu.

Endokrine Funktion

Statine stören die Cholesterinsynthese und die niedrigeren zirkulierenden Cholesterinspiegel und könnten als solche theoretisch stumpfe Nebennieren- oder Gonaden -Steroidhormonproduktion. Die Ergebnisse klinischer Studien mit Pravastatin bei Männern und Frauen nach der Menopause waren in Bezug auf mögliche Auswirkungen des Arzneimittels auf basale Steroidhormonspiegel inkonsistent. In einer Studie an 21 Männern war die mittlere Testosteronreaktion auf menschliche Choriongonadotropin signifikant reduziert (P. P. <0.004) after 16 weeks of treatment with 40 mg of pravastatin. However the percentage of patients showing a ≥50% rise in plasma testosterone after human choderionic gonadotropin stimulation did not change significantly after therapy in these patients. The effects of statins on spermatogenesis Und fertility have not been studied in adequate numbers of patients. The effects if any of pravastatin on the pituitary-gonadal axis in pre-menopausal females are unknown. Patients treated with pravastatin who display clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if a statin oder other agent used to lower Cholesterin levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. ketoconazole spironolactone cimetidine) that may diminish the levels oder activity of steroid hodermones.

In einer placebokontrollierten Studie mit 214 pädiatrischen Patienten mit HEFH wurden 106 mit Pravastatin (20 mg bei Kindern im Alter von 8 bis 13 Jahren in den Jugendlichen im Alter von 14 bis 18 Jahren) behandelt. relativ zu Placebo. Es gab keine nachweisbaren Unterschiede in Höhe und Gewichtsänderungen, die die Änderungen des Hodenvolumens oder in der Tanner -Score im Verhältnis zum Placebo beobachteten.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 2-Jahres-Studie an Ratten, die Pravastatin in Dosen von 10 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht fütterten <0.01). These effects in rats were observed at approximately 12 times the human dose (HD) of 80 mg based on body surface area (mg/m ² ) und ungefähr viermal der HD basierend auf AUC.

In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die Pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag fütterten <0.0001). At these doses lung adenomas in females were increased (p=0.013). These effects in mice were observed at approximately 15 times (250 mg/kg/day) Und 23 times (500 mg/kg/day) the HD of 80 mg based on AUC. In another 2-year study in mice with doses up to 100 mg/kg/day (producing drug exposures approximately 2 times the HD of 80 mg based on AUC) there were no drug-induced tumoders.

Es wurden keine Hinweise auf die Mutagenität beobachtet in vitro mit oder ohne Ratten-Leber-Stoffwechselaktivierung in den folgenden Studien: mikrobielle Mutagen-Tests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella Typhimurium oder Sie zeigten Chill ; Ein Vorwärtsmutationsassay in L5178Y -TK / - Maus -Lymphomzellen; ein chromosomaler Aberrationstest in Hamsterzellen; und ein Gen -Konvertierungs -Assay verwendet Saccharomyces cerevisiae . Außerdem gab es in beiden a keine Hinweise auf die Mutagenität dominant Tödlicher Test bei Mäusen oder Mikronukleus -Test bei Mäusen.

In einer Fertilitätsstudie an erwachsenen Ratten mit täglichen Dosen von bis zu 500 mg/kg haben Pravastatin keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Fortpflanzungsleistung hervorgebracht.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Pravachol is contraindicated foder use in pregnant woman because of the potential foder fetal harm. As safety in pregnant women has not been established Und there is no apparent benefit to therapy with Pravachol during pregnancy Pravachol should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized [sehen Kontraindikationen ]. Limited published data on the use of Pravachol in pregnant women are insufficient to determine a drug-associated risk of majoder congenital malfodermations oder miscarriage. In animal reproduction studies no evidence of fetal malfodermations was seen in rabbits oder rats exposed to 10 times to 120 times respectively the maximum recommended human dose (MRHD) of 80 mg/day. Fetal skeletal abnodermalities offspring modertality Und developmental delays occurred when pregnant rats were administered 10 times to 12 times the MRHD during oderganogenesis to parturition [sehen Daten ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Menschliche Daten

Begrenzte veröffentlichte Daten zu Pravastatin haben kein erhöhtes Risiko für wichtige angeborene Missbildungen oder Fehlgeburten gezeigt.

Nach intrauterinem Exposition gegenüber anderen Statinen wurden seltene Berichte über angeborene Anomalien empfangen. In einer Bewertung ² Von ungefähr 100 prospektiv befolgten Schwangerschaften bei Frauen, die Simvastatin oder Lovastatin ausgesetzt sind, haben die Inzidenzen angeborener Anomalien spontane Abtreibungen und fetale Todesfälle/Totgeburten nicht übertroffen, was in der allgemeinen Bevölkerung zu erwarten wäre. Die Anzahl der Fälle ist ausreichend, um einen Anstieg der angeborenen Anomalien von ≥ 3 bis 4-fach gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen. In 89% der prospektiv gefolgten Schwangerschaften wurden die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als die Schwangerschaft identifiziert wurde.

Tierdaten

Die Embryofetal- und Neugeborenensterblichkeit wurde bei Ratten beobachtet, die während des Zeitraums der Organogenese oder während der Organogenese, die durch Absetzen fortgesetzt wurden, Pravastatin verabreicht wurde. Bei schwangeren Ratten, die orale Gavage -Dosen von 4 20 100 500 und 1000 mg/kg/Tag von Schwangerschaftstagen 7 bis 17 (Organogenese) erhöhte Mortalität von Nachkommen und erhöhte Halsrippen -Skelett -Anomalien bei ≥ 100 mg/kg/Tag, die zehnmal die menschliche Exposition auf 80 MG/Tag auf 80 MG/Tag auf 80 mg/Tag auf 80 mg/Tag auf 80 mg/Tag (mg/mg (mg/mg) (mg/mg (mg/mg) (mg/mg (mg/m) (mg/mg (mg/mg/mg/tag)), verabreicht wurden ² ).

In anderen Studien wurden keine teratogenen Effekte beobachtet, wenn Pravastatin während der Organogenese bei Kaninchen (Schwangerschaftstage 6 bis 18) bis zu 50 mg/kg/Tag oder bei Ratten (Schwangerschaftstage 7 bis 17) oral dosiert wurde. Die Expositionen betrugen das 10 -fache (Kaninchen) oder 120 -mal (Ratte) Die menschliche Exposition bei 80 mg/Tag MRHD basierend auf der Körperoberfläche (mg/m) ² ).

Bei schwangeren Ratten, die orale Gavage -Dosen von 10 100 und 1000 mg/kg/Tag vom Schwangerschaftstag 17 bis zum Laktationstag 21 (Absetzer) erhöhte Mortalität von Nachkommen und Entwicklungsverzögerungen wurden beobachtet, wurden bei ≥ 100 mg/kg/Tag systemischer Exposition entsprechend dem 12 -fachen der menschlichen Exposition auf 80 mg/Tag -MRHD -MRHD (mg/m ² ).

Bei schwangeren Ratten, Pravastatin, kreuzt die Plazenta und wird im fötalen Gewebe bei 30% des Plasmasspiegels der Mutter nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 20 mg/Tag oral am Schwangerschaftstag 18 vorhanden ² ). In lactating rats up to 7 times higher levels of pravastatin are present in the breast milk than in the maternal plasma which coderresponds to exposure 2 times the MRHD of 80 mg/day based on body surface area (mg/m ² ).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Pravastatin use is contraindicated during breastfeeding [sehen Kontraindikationen ]. Based on one lactation study in published literature pravastatin is present in human milk. There is no available infodermation on the effects of the drug on the breastfed infant oder the effects of the drug on milk production. Because of the potential foder serious adverse reactions in a breastfed infant advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Pravachol.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Frauen

Pravachol may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [See Schwangerschaft ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Pravachol.

Hepatitis B Impfstoff Neugeborene Nebenwirkungen

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pravachol bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren wurde in einer placebokontrollierten Studie mit 2-jähriger Dauer bewertet. Patienten, die mit Pravastatin behandelt wurden, hatten ein unerwünschtes Erfahrungsprofil, das im Allgemeinen ähnlich dem von Patienten mit Placebo mit Influenza und Kopfschmerzen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war. [sehen Nebenwirkungen ] In dieser Population wurden keine Dosen von mehr als 40 mg untersucht. Kinder und jugendliche Weibchen mit Geburtspotential sollten bei der Pravastatin -Therapie zu entsprechenden Verhütungsmethoden beraten werden [siehe Kontraindikationen Und Schwangerschaft ]. Foder dosing infodermation [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Doppelblinde, placebokontrollierte Pravastatin-Studien an Kindern, die weniger als 8 Jahre alt sind, wurden nicht durchgeführt.

Geriatrische Verwendung

Zwei Sekundärpräventionsstudien mit Pravastatin (Pflege und Lipid) umfassten insgesamt 6593 Probanden, die mit Pravastatin 40 mg für Zeiträume bis zu 6 Jahre behandelt wurden. In diesen 2 Studien waren 36,1% der Pravastatin -Probanden im Alter von 65 Jahren und älter und 0,8% im Alter von 75 Jahren und älter. Die vorteilhafte Wirkung von Pravastatin bei älteren Probanden auf die Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse und bei der Modifizierung von Lipidprofilen war der bei jüngeren Probanden beobachteten. Das unerwünschte Ereignisprofil bei älteren Menschen war dem in der Gesamtbevölkerung ähnlich. Andere berichtete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Reaktionen auf Pravastatin zwischen älteren und jüngeren Patienten ermittelt.

Die mittleren Pravastatin-Aucs sind bei älteren Probanden leicht (25%-50%) höher als bei gesunden jungen Probanden, aber die mittlere maximale Plasmakonzentration (CMAX) bis zur maximalen Plasmakonzentration (TMAX) und die Halbwertszeit (t _½ ) Die Werte sind in beiden Altersgruppen ähnlich, und bei älteren Menschen wird nicht zu erwarten Klinische Pharmakologie ].

Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie Pravachol ist, sollte bei älteren Menschen Vorsicht vorgeschrieben werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Pravastatin has not been evaluated in patients with rare homozygous familial hyperCholesterinemia. In this group of patients it has been repoderted that statins are less effective because the patients lack functional LDL receptoders.

Referenzen

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Überdosierungsinformationen für Pravachol

Bisher gab es nur begrenzte Erfahrung mit Überdosierung von Pravastatin. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte sie mit der Laborüberwachung symptomatisch behandelt werden, und unterstützende Maßnahmen sollten nach Bedarf eingeführt werden.

Kontraindikationen für Pravachol

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit to any component of this medication.

Leber

Aktive Lebererkrankung oder unerklärliche anhaltende Erhöhungen von Serumtransaminasen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Schwangerschaft

Atherosclerosis is a chronic process and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hypercholesterolemia. Cholesterol and other products of cholesterol biosynthesis are essential components for fetal development (including synthesis of steroids and cell membranes). Since statins decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol they are contraindicated during pregnancy and in nursing mothers. PRAVASTATIN SHOULD BE ADMINISTERED TO WOMEN OF CHILDBEARING AGE ONLY WHEN SUCH PATIENTS ARE HIGHLY UNLIKELY TO CONCEIVE AND HAVE BEEN INFORMED OF THE POTENTIAL HAZARDS. If the patient becomes pregnant while taking this class of drug therapy should be discontinued immediately and the patient apprised of the potential hazard to the fetus [See Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Pravastatin is present in human milk. Because statins have the potential foder serious adverse reactions in nursing infants women who require Pravachol treatment should not breastfeed their infants [See Verwendung in bestimmten Populationen ].

Klinische Pharmakologie foder Pravachol

Wirkungsmechanismus

Pravastatin is a reversible inhibitoder of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early Und rate limiting step in the biosynthetic pathway foder Cholesterin. In addition pravastatin reduces VLDL Und Tg Und increases HDL-C.

Pharmakokinetik

Allgemein

Absorption

Pravachol is administered oderally in the active foderm. In studies in man peak plasma pravastatin concentrations occurred 1 to 1.5 hours upon oderal administration. Based on urinary recovery of total radiolabeled drug the average oderal absoderption of pravastatin is 34% Und absolute bioavailability is 17%. While the presence of food in the gastrointestinal tract reduces systemic bioavailability the lipid-lowering effects of the drug are similar whether taken with oder 1 hour prioder to meals.

Pravastatin plasma concentrations including area under the concentration-time curve (AUC) Cmax Und steady-state minimum (Cmin) are directly propodertional to administered dose. Systemic bioavailability of pravastatin administered following a bedtime dose was decreased 60% compared to that following an AM dose. Despite this decrease in systemic bioavailability the efficacy of pravastatin administered once daily in the evening although not statistically significant was marginally modere effective than that after a moderning dose.

Der Variationskoeffizient (CV) basierend auf der Variabilität zwischen Subjekt betrug für AUC 50% bis 60%. Das geometrische Mittel von Pravastatin Cmax und AUC nach einer Dosis von 20 mg im nüchternen Zustand betrug 26,5 ng/ml bzw. 59,8 ng*HR/ml.

Steady-State-AUCs Cmax- und Cmin-Plasmakonzentrationen zeigten keine Hinweise auf eine Pravastatin-Akkumulation, nachdem Pravachol-Tabletten ein- oder zweimal täglich verabreicht wurden.

Verteilung

Ungefähr 50% des zirkulierenden Arzneimittels sind an Plasmaproteine ​​gebunden.

Stoffwechsel

The major biotransformation pathways for pravastatin are: (a) isomerization to 6-epi pravastatin and the 3α-hydroxyisomer of pravastatin (SQ 31906) and (b) enzymatic ring hydroxylation to SQ 31945. The 3α-hydroxyisomeric metabolite (SQ 31906) has 1/10 to 1/40 Die Hmg-CoA-Reduktase-Hemmaktivität der Elternverbindung. Pravastatin wird in der Leber umfangreiche Erstpass-Extraktion (Extraktionsverhältnis 0,66) unterzogen.

Ausscheidung

Ungefähr 20% einer radioaktiv markierten oralen Dosis werden im Urin und 70% in den Kot ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Pravastatin an normale Freiwillige wurden ungefähr 47% der gesamten Körperfreiheit über die Nierenausscheidung und 53% durch nicht renale Routen (d. H. Biliäre Ausscheidung und Biotransformation) durchgeführt.

Nach einzelnen Dosis oraler Verabreichung von ¹⁴ C-pravastatin die radioaktive Eliminierung t _½ für Pravastatin ist 1,8 Stunden beim Menschen.

Spezifische Populationen

Nierenbehinderung

24 Patienten mit unterschiedlichen Nierenbeeinträchtigungen (wie durch Kreatinin -Clearance festgelegt), wurde eine einzelne 20 mg orale Pravastatin -Dosis von 20 mg Pravastatin verabreicht. Die Pharmakokinetik von Pravastatin oder seinem 3α-Hydroxy-isomeren Metaboliten (SQ 31906) wurde kein Effekt beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normalen Nierenfunktionspatienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung hatten 69% und 37% höhere mittlere AUC- bzw. Cmax -Werte bzw. eine kürzere T -0,61 -Stunden -T -Werte _½ Für den inaktiven enzymatischen Ringhydroxylierungsmetabolit (SQ 31945).

Hepatische Beeinträchtigung

In einer Studie, in der die Kinetik von Pravastatin bei Patienten mit Biopsie vergleicht wurde, bestätigte die Zirrhose (n = 7) und normale Probanden (n = 7) die mittlere AUC bei Leberhäusern und bei gesunden Probanden 5-fach. In ähnlicher Weise variierten die Peak-Pravastatin-Werte für Leberhöfenpatienten im Vergleich zu 6-fach bei gesunden Probanden. [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Geriatrisch

In einer einzelnen oralen Dosisstudie unter Verwendung von Pravastatin 20 mg war der mittlere AUC für Pravastatin ungefähr 27% höher und die mittlere kumulative Urinausscheidung (Cue) bei älteren Männern (65-75 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Männern (19-31 Jahre). In einer ähnlichen Studie, die bei Frauen durchgeführt wurde, war der mittlere AUC für Pravastatin um ungefähr 46% höher und der mittlere Cue bei älteren Frauen (65-78 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Frauen (18-38 Jahre). In beiden Studien Cmax Tmax und t _½ Die Werte waren bei älteren und jüngeren Probanden ähnlich. [Sehen Verwendung in bestimmten Populationen ]

Pädiatrisch

Nach 2 Wochen einmal täglich 20 mg orale Pravastatin-Verabreichung betrugen das geometrische Mittel von AUC 80,7 (CV 44%) und 44,8 (CV 89%) ng*hr/ml für Kinder (8-11 Jahre n = 14) und Jugendliche (12-16 Jahre n = 10). Die entsprechenden Werte für Cmax betrugen 42,4 (CV 54%) bzw. 18,6 ng/ml (CV 100%) für Kinder bzw. Jugendliche. Aufgrund der geringen Anzahl von Stichproben und der großen Variabilität kann aufgrund dieser Ergebnisse keine Schlussfolgerung gezogen werden. [Sehen Verwendung in bestimmten Populationen ]

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Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Tabelle 3: Wirkung von koadministierten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Pravastatin

Tabelle 4: Auswirkung von Pravastatin auf die Pharmakokinetik koadministierter Arzneimittel

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

ZNS -Toxizität

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces were seen in dogs treated with pravastatin at a dose of 25 mg/kg/day. These effects in dogs were observed at approximately 59 times the HD of 80 mg/day based on AUC. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs in this class.

A chemically similar drug in this class produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose which resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

Bei Jugendratten (postnatale Tage [PND] 4 bis 80 bei 5-45 mg/kg/Tag) wurden bei 5 mg/kg/Tag keine medikamentenbedingten Veränderungen beobachtet. Bei 15 und 45 mg/kg/Tag wurde während der Dosierung und 52-Tage-Erholungsperioden sowie eine leichte Ausdünnung des Corpus callosum am Ende der Erholungsperiode veränderte Körpergewichtsgewinn beobachtet. Dieser Befund war bei Ratten, die nach Abschluss der Dosierungszeit untersucht wurden, nicht ersichtlich und war nicht mit entzündlichen oder degenerativen Veränderungen im Gehirn verbunden. Die biologische Relevanz des Corpus callosum -Befunds ist ungewiss, da keine anderen mikroskopischen Veränderungen im Gehirn oder im peripheren Nervengewebe vorhanden sind und weil es am Ende der Erholungsperiode auftrat.

Neurobehaviorale Veränderungen (verstärkte akustische Schreckensreaktionen und erhöhte Fehler beim Wasserlern) in Verbindung mit Anzeichen einer generalisierten Toxizität wurden im späteren Teil der Erholungsperiode bei 45 mg/kg/Tag festgestellt. Die Serum -Pravastatin -Spiegel bei 15 mg/kg/Tag betragen ungefähr ≥ 1 -mal (AUC) die maximale pädiatrische Dosis von 40 mg. Bei Ratten, die mit Pravastatin (≥250 mg/kg/Tag) dosiert, wurden keine Ausdünnung des Corpus callosum beobachtet, der 35 Monate lang PND 35 anfährt, was auf eine erhöhte Empfindlichkeit bei jüngeren Ratten hinweist. PND 35 in einer Ratte entspricht ungefähr einem 8- bis 12-jährigen menschlichen Kind. Juvenile männliche Ratten, die 90 -mal (AUC) verabreicht wurden. Die 40 -mg -Dosis hatte im Vergleich zu Kontrollen die Fertilität (20%) mit Spermienanomalien verringert.

Klinische Studien

Prävention von koronaren Herzerkrankungen

In der Pravastatin Primary Prevention Study (WOS) ³ Die Wirkung von Pravachol auf die tödliche und nicht tödliche KHK wurde in 6595 Männern 45 bis 64 Jahre ohne frühere MI und mit LDL-C-Werten zwischen 156 und 254 mg/dl (4-6,7 mmol/l) bewertet. In dieser randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurden Patienten mit Standardversorgung einschließlich Ernährungsberatung und entweder Pravachol 40 mg täglich (n = 3302) oder Placebo (n = 3293) behandelt und folgten für eine mittlere Dauer von 4,8 Jahren. Median (25 ^th 75 ^th Perzentil) prozentuale Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten Pravastatin-Behandlung in Total-C-LDL-C-TG und HDL-C betrugen –20,3 (–26,9 –11,7) –27,7 (–36,0 –16,9) −9.1 (–27,6 12,5) und 6.7 (–2).

Pravachol significantly reduced the rate of first coderonary events (either CHD death oder nonfatal MI) by 31% (248 events in the placebo group [CHD death=44 nonfatal MI=204] versus 174 events in the Pravachol group [CHD death=31 nonfatal MI=143] p=0.0001 [sehen figure below]). The risk reduction with Pravachol was similar Und significant throughout the entire range of baseline LDL Cholesterin levels. This reduction was also similar Und significant across the age range studied with a 40% risk reduction foder patients younger than 55 years Und a 27% risk reduction foder patients 55 years Und older. The Pravastatin Primary Prevention Study included only men Und therefodere it is not clear to what extent these data can be extrapolated to a similar population of female patients.

Coronatry Herzkrankheiten Tod oder nicht tödliche Myokardinfarkt -Überlebensverteilungen

Pravachol also significantly decreased the risk foder undergoing myocardial revascularization procedures (coderonary artery bypass graft [CABG] surgery oder percutaneous transluminal coderonary angioplasty [PTCA]) by 37% (80 vs 51 patients p=0.009) Und coderonary angiography by 31% (128 vs 90 p=0.007). Herz -Kreislauf deaths were decreased by 32% (73 vs 50 p=0.03) Und there was no increase in death from non-cardiovascular causes.

Sekundäre Prävention von kardiovaskulären Ereignissen

Im Lipid ⁴ Untersuchung der Wirkung von Pravachol 40 mg täglich wurde bei 9014 Patienten (7498 Männer; 1516 Frauen; 3514 ältere Patienten [Alter ≥ 65 Jahre]; 782 Diabetiker), die entweder einen MI (5754 Patienten) bei instabilen Angina -Pektoris (3260 Patienten) bei 3 bis 36 Monaten ins Krankenhaus eingeliefert hatten. Patients in this multicenter double-blind placebo-controlled study participated for an average of 5.6 years (median of 5.9 years) and at randomization had Total-C between 114 and 563 mg/dL (mean 219 mg/dL) LDL-C between 46 and 274 mg/dL (mean 150 mg/dL) TG between 35 and 2710 mg/dL (mean 160 mg/dL) and HDL-C zwischen 1 und 103 mg/dl (Mittelwert 37 mg/dl). Zu Studienbeginn erhielten 82% der Patienten Aspirin und 76% erhielten blutdrucksenkende Medikamente. Die Behandlung mit Pravachol reduzierte das Risiko für die Gesamtmortalität signifikant durch Verringerung des Koronarstodes (siehe Tabelle 5). Die Risikominderung aufgrund der Behandlung mit Pravachol bei der KHK -Mortalität war unabhängig vom Alter konsistent. Pravachol reduzierte das Risiko für die Gesamtmortalität (durch Verringerung des KHK -Todes) und die KHK -Ereignisse (KHD -Mortalität oder nicht tödliche MI) bei Patienten, die sich mit einer Vorgeschichte von MI oder Krankenhausaufenthalt für instabile Angina -Pektoris qualifizierten.

Tabelle 5: Lipid -Primäre und sekundäre Endpunkte

In der Pflege ⁵ Untersuchen Sie die Wirkung von Pravachol 40 mg täglich auf den Tod CHD und nicht tödlich MI wurde bei 4159 Patienten (3583 Männer und 576 Frauen) bewertet, die in den letzten 3 bis 20 Monaten einen MI erlebt hatten und normal (unter den 75) ^th Perzentil der Allgemeinbevölkerung) Plasma Gesamtcholesterinspiegel. Patienten in dieser doppeltblind placebokontrollierten Studie nahmen durchschnittlich 4,9 Jahre an und hatten eine mittlere Basis-Gesamt-C von 209 mg/dl. Die LDL-C-Spiegel in dieser Patientenpopulation lag zwischen 101 und 180 mg/dl (Mittelwert 139 mg/dl). Zu Studienbeginn erhielten 84% der Patienten Aspirin und 82% nahmen blutdrucksensive Medikamente ein. Median (25 ^th 75 ^th Perzentil) prozentuale Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten Pravastatin-Behandlung in Total-C-LDL-C-TG und HDL-C betrugen –22,0 (–28,4 –14,9)-32,4 (–39,9-23,7) –11,0 (–26,5 8,6) und 5.1 (–2,9 12,7). Die Behandlung mit Pravachol verringerte die Rate der ersten rezidivierenden Koronarereignisse (entweder CHD -Tod oder nicht tödlicher MI) signifikant.

Tabelle 6: Pflege -Primäre und sekundäre Endpunkte

In der Platte i ⁶ Untersuchung der Wirkung der Pravastatin-Therapie auf koronare Atherosklerose wurde durch koronare Angiographie bei Patienten mit Koronarerkrankungen und mittelschwerer Hypercholesterinämie (Basislinien-LDL-C-Bereich: 130-190 mg/dl) bewertet. In dieser doppelblinden multizentrischen kontrollierten klinischen Studie wurden Angiogramme zu Studienbeginn und nach 3 Jahren bei 264 Patienten bewertet. Obwohl der Unterschied zwischen Pravastatin und Placebo für den primären Endpunkt (propatienten Veränderung des mittleren Koronararteriendurchmessers) und 1 von 2 sekundären Endpunkten (Veränderung des prozentualen Lumendurchmesser-Stenoses) nicht erreicht wurde, erreichte die statistische Signifikanz des sekundären Endpunkts der Veränderung der minimalen Lumen-Durchmesser die statistisch signifikante Verlangsamung der Krankheit in der Pravastatin-Behandlung (P = 0.02).

In der Regression ⁷ Untersuchen Sie die Wirkung von Pravastatin auf die Koronar-Atherosklerose wurde durch koronare Angiographie bei 885 Patienten mit angiographisch dokumentierten Krankheitserkrankungen der Koronararterien und Hypercholesterinämie (Basis-Cholesterinämie) bewertet. In dieser doppelblinden multizentrischen kontrollierten klinischen Studie wurden Angiogramme zu Studienbeginn und nach 2 Jahren bei 653 Patienten (323 mit Pravastatin) bewertet. Das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose wurde in der Pravastatingruppe signifikant verlangsamt, wie durch Änderungen des mittleren Segmentdurchmessers (p = 0,037) und durch minimale Obstruktionsdurchmesser (p = 0,001) bewertet.

Analyse von gepoolten Ereignissen von plac i plac ii ⁸ Regression und Kaps ⁹ Studien (kombiniert N = 1891) zeigten, dass die Behandlung mit Pravastatin mit einer statistisch signifikanten Verringerung der zusammengesetzten Ereignisrate von tödlichen und nicht tödlichen MI assoziiert war (46 Ereignisse oder 6,4% für Placebo gegenüber 21 Ereignissen oder 2,4% für Pravastatin p = 0,001). Der vorherrschende Effekt von Pravastatin bestand darin, die Rate des nicht tödlichen MI zu verringern.

Primäre Hypercholesterinämie (Fredrickson Typen IIA und IIB)

Pravachol is highly effective in reducing Total-C LDL-C Und Tg in patients with heterozygous familial presumed familial combined Und non-familial (non-FH) foderms of primary hyperCholesterinemia Und mixed dyslipidemia. A therapeutic response is seen within 1 week Und the maximum response usually is achieved within 4 weeks. This response is maintained during extended periods of therapy. In addition Pravachol is effective in reducing the risk of acute coderonary events in hyperCholesterinemic patients with Und without previous MI.

Eine einzelne tägliche Dosis ist so effektiv wie die gleiche tägliche Gesamtdosis, die zweimal täglich verabreicht wird. In multizentrischen doppelblinden placebokontrollierten Untersuchungen von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie-Behandlung mit Pravastatin in täglichen Dosen im Bereich von 10 bis 40 mg und signifikant verringerte die Total-C-LDL-C-TG- und Total-C/HDL-C- und LDL-C/HDL-C-Verhältnisse (siehe Tabelle 7) (siehe Tabelle 7).

In einer gepoolten Analyse von 2 multizentrischen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit Patienten mit primärer Hypercholesterinämie mit Pravastatin bei einer täglichen Dosis von 80 mg (n = 277) verringerte die Gesamt-C-LDL-C und TG signifikant. Die 25 ^th Und 75 ^th Perzentilveränderungen gegenüber dem Ausgangswert in LDL-C für Pravastatin 80 mg betrugen –43% und –30%. Die Wirksamkeitsergebnisse der einzelnen Studien stimmten mit den gepoolten Daten überein (siehe Tabelle 7).

Die Behandlung mit Pravachol verringerte die VLDL-C und Pravachol in allen Dosen geringfügig, was eine variable Erhöhung der HDL-C-Erhöhung erzeugte (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Primäre Hypercholesterinämie Studien: Dosisantwort von Pravachol einmal täglich verabreicht

In einer anderen klinischen Studie hatten Patienten, die mit Pravastatin in Kombination mit Cholestyramin behandelt wurden (70% der Patienten, Cholestyramin von 20 oder 24 g pro Tag) Reduktionen in LDL-C oder mehr als 50%. Darüber hinaus schwächte Pravastatin den durch Cholestyramin induzierten Erhöhungen der TG-Spiegel (die selbst von unsicherer klinischer Signifikanz sind).

Hypertriglyceridämie (Fredrickson Typ IV)

Die Reaktion auf Pravastatin bei Patienten mit Hyperlipidämie vom Typ IV (Grundlinie TG> 200 mg/DL und LDL-C <160 mg/dL) was evaluated in a subset of 429 patients from the CARE study. Foder pravastatin-treated subjects the median (min max) baseline Tg level was 246.0 (200.5 349.5) mg/dL (see Table 8).

Tabelle 8: Patienten mit Fredrickson Typ IV Hyperlipidämie Median (25 ^th 75 ^th Perzentil) % Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ III)

Die Reaktion auf Pravastatin in zwei Doppelblind-Crossover-Studien von 46 Patienten mit Genotyp E2/E2 und Fredrickson Typ -III -Dysbetalipoproteinämie ist in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Patienten mit Fredrickson Typ III Dysbetalipoproteinämie Median (max max) % Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

Pädiatrisch Clinical Study

Eine doppelblinde placebokontrollierte Studie an 214 Patienten (100 Jungen und 114 Mädchen) mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HEFH) im Alter von 8 bis 18 Jahren wurde für 2 Jahre durchgeführt. Die Kinder (8-13 Jahre im Alter von 8 bis 13 Jahren) wurden täglich auf Placebo (n = 63) oder 20 mg Pravastatin (n = 65) randomisiert, und die Jugendlichen (14-18 Jahre im Alter von 14 bis 18 Jahren) wurden täglich (n = 41) auf Placebo (n = 45) oder 40 mg Pravastatin (n = 41) randomisiert. Einbeziehung in die Studie erforderte einen LDL-C-Wert> 95 ^th Perzentil für Alter und Geschlecht und ein Elternteil mit einer klinischen oder molekularen Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie. Der mittlere Basis-LDL-C-Wert betrug 239 mg/dl und 237 mg/dl im Pravastatin (Bereich: 151-405 mg/dl) und Placebo (Bereich: 154-375 mg/dl) Gruppen.

Pravastatin significantly decreased plasma levels of LDL-C Total-C Und ApoB in both children Und adolescents (see Table 10). The effect of pravastatin treatment in the 2 age groups was similar.

Tabelle 10: Lipid-Überzeugungseffekte von Pravastatin bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie: Einstiegsquadrate mittlere %-Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Monat 24 (letzte Beobachtung weitergegeben: Absicht zu Treat) ^a

Der Mittelwert von LDL-C betrug 186 mg/dl (Bereich: 67-363 mg/dl) in der Pravastatin-Gruppe im Vergleich zu 236 mg/dl (Bereich: 105-438 mg/dl) in der Placebo-Gruppe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pravastatin -Dosen über 40 mg täglich wurde bei Kindern nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit der Pravastatin-Therapie im Kindesalter zur Verringerung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht festgestellt.

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Patienteninformationen für Pravachol

Muskelschmerzen

Patienten sollten empfohlen werden, unverzüglich unerklärliche Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese Muskelzeichen oder Symptome nach Absetzen von Pravachol bestehen bleiben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Leber Enzymes

Es wird empfohlen, vor Beginn von Pravachol und danach klinisch angezeigt zu werden. Allen Patienten, die mit Pravachol behandelt wurden Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Embryofetaltoxizität

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials des Risikos für einen Fötus, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung einzusetzen und ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe Kontraindikationen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Pravachol nicht zu stillen [siehe Kontraindikationen Verwendung in bestimmten Populationen ].