Doxorubicinhydrochlorid

Beschreibung für Doxorubicinhydrochlorid -Injektion

Doxorubicin ist ein zytotoxischer Anthracyclin Antibiotikum isoliert aus Kulturen von Streptomyces peucetius unser .Caesius. Doxorubicin besteht aus einem Naphthacenquinonkern, der durch eine glycosidische Bindung am Ringatom 7 zu einem Amino -Zucker -Daunosamin verbunden ist. Chemisch Doxorubicinhydrochlorid ist: 512-naphthacedion 10-[(3-Amino-236-Trideoxy-α-L- Lyxo -hexopyranosyl) oxy] -78910-Tetrahydro-6811-Trihydroxy-8- (Hydroxylacetyl) -1-Methoxy-Hydrochlorid (8 S- cis )-. (8 S 10 S ) -10-[(3-Amino-236-Trideoxy-α-L- Lyxo -hexopyranosyl) -oxy] -8-Glycoloyl-78910-Tetrahydro-6811-Trihydroxy-1-Methoxy-512-Naphthacedionhydrochlorid [ 25316-40-9 ].

Die strukturelle Formel lautet wie folgt:

C ₂₇ H ₂₉ NEIN ₁₁ • HCL - M.W.579.99

Doxorubicin bindet an Nukleinsäuren vermutlich durch spezifische Interkalation des planaren Anthracyclin -Kerns mit der DNA -Doppelhelix. Der Anthracyclin -Ring ist lipophil, aber das gesättigte Ende des Ringsystems enthält reichlich hydroxylgruppen neben dem Aminozucker, das ein hydrophiles Zentrum erzeugt. Das Molekül ist amphoterer, der saure Funktionen in den Ringphenolgruppen und eine Grundfunktion in der Zuckeraminogruppe enthält. Es bindet sowohl an Zellmembranen als auch an Plasmaproteine.

Doxorubicinhydrochlorid-Injektion USP ist eine sterile isotonische konservativ-freie Lösung für den intravenösen Gebrauch. Es ist in 5 ml (10 mg) 10 mg (20 mg) und 25 mg (50 mg) Einzeldosisfläschchen und 100 mg (200 mg) Mehrfachdosisfläschchen erhältlich.

Jede ML enthält: Doxorubicinhydrochlorid 2 mg; Natriumchlorid 9 mg für Isotonizität: Wasser zur Injektion q.s. Salzsäure und/oder Natriumhydroxid können zur pH -Einstellung (NULL,5 bis 4,5) zugesetzt worden sein.

Verwendung für Doxorubicinhydrochlorid -Injektion

Doxorubicin Hydrochloride Injection USP has been used successfully to produce regression in disseminated neoplastic conditions such as acute lymphoblastic leukemia acute myeloblastic leukemia Wilms' tumor neuroblastoma soft tissue and bone sarcomas breast carcinoma ovarian carcinoma transitional cell bladder carcinoma thyroid carcinoma gastric carcinoma Hodgkin -Krankheit maligneres Lymphom und bronchogenes Karzinom, bei dem der histologische Typ mit kleiner Zelltyp im Vergleich zu anderen Zelltypen am meisten reaktionsschnell ist.

Doxorubicin ist auch für die Verwendung als Bestandteil der adjuvanten Therapie bei Frauen mit Hinweisen auf eine Beteiligung des axillären Lymphknotens nach Resektion von primärem Brustkrebs angezeigt.

Dosierung für Doxorubicinhydrochlorid Injection

Wenn möglich, um das Risiko einer Kardiotoxizität bei Patienten zu verringern, die Doxorubicin erhalten, nachdem sie die Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen gestoppt haben, insbesondere Patienten mit langen Halbwertszeiten wie Trastuzumab Doxorubicin-basierten Therapie, bis die anderen Wirkstoffe aus dem Kreislauf geklärt sind (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Allgemein ).

Die Versorgung der Verabreichung von Doxorubicin verringert die Wahrscheinlichkeit einer pervenalen Infiltration (siehe Warnungen ). It may also decrease the chance of local reactions such as urticaria Und erythematous streaking. On intravenous administration of doxorubicin extravasation may occur with or without an accompanying Brennen oder Stechen sensation even if blood returns well on aspiration of the infusion needle. If any signs or symptoms of extravasation have occurred the injection or infusion should be immediately terminated Und restarted in another vein. If extravasation is suspected intermittent application of ice to the site for 15 min. q.i.d. x 3 days may be useful. The benefit of local administration of drugs has not been clearly established. Because of the progressive nature of extravasation reactions close observation Und plastic surgery consultation is recommended. Blistering ulceration Und/or persistent pain are indications for wide excision surgery folniedriged by split-thickness skin grafting.

Der am häufigsten verwendete Dosisplan, wenn es als Einzelmittel verwendet wird, ist 60 bis 75 mg/m² als einzelne intravenöse Injektion, die in Intervallen von 21 Tagen verabreicht wird. Die niedrigere Dosierung sollte an Patienten mit unzureichenden Mark -Reserven aufgrund des Alters oder der vorherigen Therapie oder der neoplastischen Markeinfiltration verabreicht werden.

Doxorubicin wurde gleichzeitig mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika eingesetzt. Es gibt Hinweise darauf, dass bei einigen Arten von neoplastischer Erkrankungen Kombination Chemotherapie ist einzelnen Agenten überlegen. Die Vorteile und Risiken einer solchen Therapie werden weiterhin aufgeklärt. Bei Verwendung in Kombination mit anderen Chemotherapie -Arzneimitteln beträgt die am häufigsten verwendete Dosierung von Doxorubicin 40 bis 60 mg/m² alle 21 bis 28 Tage als einzelne intravenöse Injektion.

In einer großen randomisierten Studie (NSABP B-15) von Patienten mit frühem Brustkrebs, an denen axilläre Lymphknoten beteiligt sind (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien Und Nebenwirkungen Nebenwirkungen von Doxorubicin-haltiger adjuvanter Therapie) wurde am Tag 1 an Tag 1 des jeden 21-tägigen Behandlungszyklus intravenös intravenös intravenös verabreicht. Vier Behandlungszyklen wurden verabreicht.

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Dosisänderungen

Patienten in der NSABP B-15-Studie könnten Dosismodifikationen von Wechselstrom zu 75% der Startdosen für Neutropena-Fieber/-infektion aufweisen. Bei Bedarf wurde der nächste Zyklus des Behandlungszyklus bis zur verzögert Absolute Neutrophile (ANC) betrug ≥ 1000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl betrug ≥ 100000 Zellen/mm³, und nicht hämatologische Toxizitäten hatten aufgelöst. A

Rekonstitution Richtungen

Es wird empfohlen, dass Doxorubicin langsam in den Schlauch einer frei laufenden intravenösen Infusion der Natriumchloridinjektion USP oder einer 5% igen Dextrose -Injektion USP verabreicht wird. Der Schlauch sollte an einer Butterfly® -Nadel befestigt werden, die vorzugsweise in eine große Vene eingeführt wird. Vermeiden Sie nach Möglichkeit Venen über Gelenke oder an Extremitäten mit beeinträchtigen venöser oder lymphatischer Entwässerung. Die Verabreichungsrate hängt von der Größe der Venen und der Dosierung ab. Die Dosis sollte jedoch in mindestens 3 bis 5 Minuten verabreicht werden. Lokale erythematöse Streifen entlang der Ader sowie auf Gesichtsspülung können auf eine zu schnelle Verabreichung hinweisen. Ein brennendes oder stechendes Gefühl kann auf eine pervenöse Infiltration hinweisen, und wenn dies auftritt, sollte die Infusion sofort beendet und in einem anderen Vene neu gestartet werden. Die perubENöse Infiltration kann schmerzlos auftreten.

Doxorubicin sollte nicht mit Heparin oder Fluorouracil gemischt werden, da berichtet wurde, dass diese Medikamente in dem Maße inkompatibel sind, in dem sich ein Niederschlag bilden kann. Der Kontakt mit alkalischen Lösungen sollte vermieden werden, da dies zur Hydrolyse von Doxorubicin führen kann. Bis bestimmte Kompatibilitätsdaten verfügbar sind, wird nicht empfohlen, dass Doxorubicin mit anderen Medikamenten gemischt wird.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Handhabung und Entsorgung

Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten sollten berücksichtigt werden. ^1-4 Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht. Es besteht keine allgemeine Vereinbarung darüber, dass alle in den Richtlinien empfohlenen Verfahren erforderlich oder angemessen sind. Angesichts der toxischen Natur dieser Substanz werden jedoch die folgenden Schutzempfehlungen gegeben:

• Das Personal sollte in guter Technik zur Rekonstitution und Handhabung geschult werden.
• Schwangeres Personal sollte von der Arbeit mit diesem Medikament ausgeschlossen werden.
• Personalverhandlung von Doxorubicin sollte Schutzkleidung tragen: Brillenkleider und Einweghandschuhe und Masken.
• Ein bestimmter Bereich sollte für die Rekonstitution definiert werden (vorzugsweise unter einem laminaren Flusssystem). Die Arbeitsoberfläche sollte durch Einweg-Absorptpapier mit plastisch unterstütztem Saugpapier geschützt werden.
• Alle Gegenstände, die zur Rekonstitutionsverwaltung oder -reinigung verwendet werden, einschließlich Handschuhen, sollten in Hochrisiko-Abfall-Disposal-Beuteln für die Verbrennung von Hightemperaturen eingesetzt werden.
• Verschüttung oder Leckage sollte mit verdünntem Natriumhypochlorit (1% verfügbares Chlor) behandelt werden, vorzugsweise durch Einweichen und dann durch Wasser.
• Alle Reinigungsmaterialien sollten wie zuvor angegeben entsorgt werden.
• Bei Hautkontakt waschen Sie den betroffenen Bereich gründlich mit Seife und Wasser- oder Natriumbicarbonat -Lösung. Treiben Sie die Haut jedoch nicht mit einem Peelingbürste ab.
• Bei Kontakt mit den Auge (en) halten Sie die Augenlider zurück und spülen Sie die betroffenen Augen für mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wassermengen. Dann suchen Sie eine medizinische Bewertung durch einen Arzt.
• Nach dem Entfernen von Handschuhen immer die Hände waschen.

Pflegekräfte von pädiatrischen Patienten, die Doxorubicin erhalten, sollten beraten werden, Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Latexhandschuhe) zu treffen, um mindestens 5 Tage nach jeder Behandlung den Kontakt mit dem Urin des Patienten und anderen Körperflüssigkeiten zu verhindern.

Wie geliefert

Doxorubicinhydrochlorid -Injektion USP 2 mg pro ml Ein steriles Produkt, das keine Konservierungsstoffe enthält, ist wie folgt verfügbar:

Kühlschrank bei: 2 ° bis 8 ° C (36 ° bis 46 ° F).

Vor Licht schützen (im Außenkarton aufbewahren). Konservativ frei. Nicht genutzten Teil verwerfen.

Der Behälterverschluss wird nicht mit Naturkautschuk -Latex hergestellt.

Referenzen

1.. 2004. USA Department of Health and Human Services Public Health Service Centers for Disease Control and Prevention National Institute for Occupational Safety and Health DHHS (NIOSH) Veröffentlichung Nr. 2004-165.

2. OSHA Technisches Handbuch TED 1-0.15A Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der beruflichen Exposition gegenüber gefährlichen Arzneimitteln. OSHA 1999. https://osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm _vi_2.html

3. American Society of Health-System Apotheker. ASHP -Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Drogen. Am J Health-System Pharm. 2006; 63: 1172-1193.

4. Die Hälfte von M. White J. M.

Fresenius Kabi -See Zürich IL 60047.Revited: August

Nebenwirkungen for Doxorubicin Hydrochloride Injection

Dosisbegrenzende Toxizitäten der Therapie sind Myelosuppression und Kardiotoxizität. Andere angegebene Reaktionen sind:

Kardiotoxizität

(Sehen Warnungen ).

Haut

Reversible vollständige Alopezie tritt in den meisten Fällen auf. In einigen Fällen wurde eine Hyperpigmentierung von Nagelbementen und dermalen Falten hauptsächlich bei pädiatrischen Patienten und Onycholyse berichtet. Die Reaktion der Strahlenrückrufe ist bei der Verabreichung von Doxorubicin aufgetreten. Es können vorsichtiger Juckreiz oder Photosensitivität auftreten.

Magen -Darm

Akute Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf und können schwerwiegend sein. Dies kann durch antiemetische Therapie gelindert werden. Mukositis (Stomatitis und Ösophagitis) kann innerhalb von 5 bis 10 Tagen nach Beginn der Therapie auftreten, und die meisten Patienten erholen sich von diesem unerwünschten Ereignis innerhalb von weiteren 5 bis 10 Tagen. Der Effekt kann schwerwiegend sein, was zu Geschwüren führt und eine Herkunftsstelle für schwere Infektionen darstellt. Das Dosierungsregime, das aus der Verabreichung von Doxorubicin an drei aufeinanderfolgenden Tagen besteht, führt zu einer größeren Inzidenz und Schwere der Mukositis. Geschwüre und Nekrose des Dickdarms, insbesondere das Azekum, kann zu Blutungen oder schweren Infektionen führen, die tödlich sein können. Diese Reaktion wurde bei Patienten mit akuter nichtlymphozytischer Leukämie berichtet, die mit einem 3-tägigen Verlauf von Doxorubicin in Kombination mit Cytarabin behandelt wurden. Gelegentlich wurden an einem Anorexie -Bauchschmerzdehydratisierungsdurchungsdurchschnitt und Hyperpigmentierung der oralen Schleimhaut berichtet.

Hämatologisch

(Sehen Warnungen ).

Überempfindlichkeit

Gelegentlich wurden Fieberschauer und Urtikaria gemeldet. Anaphylaxie kann auftreten. Es wurde ein Fall einer offensichtlichen Kreuzempfindlichkeit gegenüber Lincomycin berichtet.

Neurologisch

Periphere Neurotoxizität in Form von lokal-regionalen sensorischen und/oder motorischen Störungen wurde bei Patienten berichtet, die intra-arterisch mit Doxorubicin behandelt wurden, hauptsächlich in Kombination mit Cisplatin. Tierstudien haben Anfälle und Koma bei Nagetieren und Hunden gezeigt, die mit intra-Karotis-Doxorubicin behandelt wurden. Anfälle und Koma wurden bei Patienten berichtet, die mit Doxorubicin in Kombination mit Cisplatin oder Vincristin behandelt wurden.

Okular

Konjunktivitis Keratitis und Tränung treten selten auf.

Andere

Es wurden Malaise/Asthenie gemeldet.

Nebenwirkungen bei Patienten mit frühem Brustkrebs, die Doxorubicin-haltiger adjuvanter Therapie erhalten

Sicherheitsdaten wurden von ungefähr 2300 Frauen gesammelt, die an einer randomisierten Open-Label-Studie (NSABP B-15) teilnahmen, in der die Verwendung von Wechselstrom gegen CMF bei der Behandlung von frühen Brustkrebs mit axillären Lymphknoten bewertet wurde. In der Sicherheitsanalyse wurden die Follow-up-Daten von allen Patienten, die Wechselstrom erhielten, kombiniert (n = 1492 evaluierbare Patienten) und verglichen mit Daten von Patienten, die herkömmliche CMF erhielten (d. H. Orales Cyclophosphamid; n = 739 evaluierliche Patienten). Die in dieser Studie gemeldeten unerwünschten unerwünschten Ereignisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Relevante unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit frühem Brustkrebs, an denen axilläre Lymphknoten beteiligt sind

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Doxorubicin Hydrochloride Injection

Doxorubicin wird von der Leber ausführlich metabolisiert. Veränderungen der durch begleitenden Therapien induzierten Leberfunktion können den Doxorubicin -Metabolismus Pharmakokinetik -Therapeutikum und/oder Toxizität beeinflussen. Mit Doxorubicin verbundene Toxizitäten, insbesondere hämatologische und gastrointestinale Ereignisse können erhöht werden, wenn Doxorubicin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wird.

Paclitaxel

In der Literatur gab es eine Reihe von Berichten, die eine Zunahme der Kardiotoxizität beschreiben, wenn Doxorubicin mit Paclitaxel gemeinsam verabreicht wird. Zwei veröffentlichte Studien berichten, dass die anfängliche Verabreichung von Paclitaxel, die über 24 Stunden infundiert wurden, gefolgt von Doxorubicin, das über 48 Stunden verabreicht wurde, zu einer signifikanten Abnahme der Doxorubicin -Clearance mit tiefgreifenderen Neutropen- und Stomatitis -Episoden als die umgekehrte Abfolge der Verabreichung.

Progesteron

In einer veröffentlichten Studie wurde Progesteron intravenös an Patienten mit fortgeschrittenen Malignitäten (ECOG PS vergeben <2) at high doses (up to 10 g over 24 hours) concomitantly with a fixed doxorubicin dose (60 mg/m²) via bolus injection. Enhanced doxorubicin-induced Neutropenie Und thrombocytopenia were observed.

Verapamil

Eine Untersuchung der Auswirkungen von Verapamil auf die akute Toxizität von Doxorubicin bei Mäusen ergab höhere anfängliche Spitzenkonzentrationen von Doxorubicin im Herzen mit höherer Inzidenz und Schwere degenerativer Veränderungen des Herzgewebes, was zu einem kürzeren Überleben führte.

Cyclosporin

Die Zugabe von Cyclosporin zu Doxorubicin kann zu einer Erhöhung der AUC sowohl für Doxorubicin als auch für Doxorubicinol führen, möglicherweise aufgrund einer Abnahme der Clearance des Elternmedikaments und einer Abnahme des Metabolismus von Doxorubicinol. Literaturberichte legen nahe, dass die Zugabe von Cyclosporin zu Doxorubicin zu einer tiefgreifenderen und längeren hämatologischen Toxizität führt als Doxorubicin allein. Das Koma und/oder Anfälle wurden ebenfalls beschrieben.

Dexrazoxan

In einer klinischen Studie an Frauen mit metastasiertem Brustkrebs war die gleichzeitige Verwendung des kardioprotektiven Dexrazoxans mit der Einleitung eines Regimes von Fluorouracil Doxorubicin und Cyclophosphamid (FAC) mit einer niedrigeren Tumor -Ansprechrate verbunden. Die spätere Initiierung von Dexrazoxan (nach Verabreichung einer kumulativen Doxorubicin -Dosis von 300 mg/m² Doxorubicin wurde als Bestandteil von FAC verabreicht) nicht mit einer Verringerung der Chemotherapieaktivität verbunden. Dexrazoxan ist nur für die Verwendung bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs angezeigt, die eine kumulative Doxorubicin -Dosis von 300 mg/m² erhalten haben und mit einer Doxorubicin -Therapie fortgesetzt werden.

Cytarabine

Die nekrotisierende Kolitis, die sich durch Typhlitis (Cecal Entzündung), blutige Stühle und schwere und manchmal tödliche Infektionen, die 3 Tage lang täglich und Cytarabin täglich durch einen intravenösen Push vergeben wurden, und Cytarabin, die durch kontinuierliche Infusion täglich für 7 oder mehr Tage gegeben wurden, manifestiert.

Saraffenib

In klinischen Studien wurden sowohl ein Anstieg von 21% als auch 47% und keine Änderung der AUC von Doxorubicin mit einer gleichzeitigen Behandlung mit Sorafenib 400 mg zweimal täglich beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Cyclophosphamid

Die Zugabe von Cyclophosphamid zur Behandlung von Doxorubicin beeinflusst die Exposition gegenüber Doxorubicin jedoch nicht, kann jedoch zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Doxorubicinol A Metaboliten führen. Doxorubicinol hat nur 5% der zytotoxischen Aktivität von Doxorubicin. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Behandlung mit Doxorubicin Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis verschlimmert. Eine akute myeloische Leukämie wurde nach der Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid als zweite Malignität berichtet.

Literaturberichte haben auch die folgenden Arzneimittelwechselwirkungen beschrieben

Phenobarbital erhöht die Beseitigung von Doxorubicin; Phenytoinspiegel können durch Doxorubicin verringert werden; Streptozocin (Zanosar®) kann den Leberstoffwechsel von Doxorubicin hemmen; Saquinavir in Kombination mit Cyclophosphamid-Doxorubicin und Etoposid erhöhte die Schleimhauttoxizität bei Patienten mit HIV-assoziiertem Non-Hodgkin-Lymphom; und die Verabreichung von lebenden Impfstoffen gegenüber immunsupprimierten Patienten, einschließlich Patienten, die sich einer zytotoxischen Chemotherapie unterziehen, kann gefährlich sein (siehe Warnungen ).

Warnungen for Doxorubicin Hydrochloride Injection

Allgemein

Doxorubicin sollte nur unter der Aufsicht qualifizierter Ärzte verabreicht werden, die bei der Verwendung einer zytotoxischen Therapie auftreten. Die Patienten sollten sich von akuten Toxizitäten der früheren zytotoxischen Behandlung (wie Stomatitis -Neutropenie -Thrombozytopenie und verallgemeinerten Infektionen) erholen, bevor sie mit Doxorubicin beginnen. Auch eine anfängliche Behandlung mit Doxorubicin sollte eine sorgfältige Bewertung der Blutungszahlen vornehmen. Serumspiegel der gesamten Bilirubin AST und Kreatinin; und Herzfunktion gemessen durch linksventrikuläre Ejektionsfunktion (LVEF). Die Patienten sollten während der Behandlung aufgrund einer Myelosuppression sorgfältig überwacht werden. Für die Behandlung schwerer Neutropenie und schwere infektiöse Komplikationen kann eine unterstützende Versorgung erforderlich sein. Die Überwachung der potenziellen Kardiotoxizität ist auch wichtig, insbesondere bei einer stärkeren kumulativen Exposition gegenüber Doxorubicin. Doxorubicin kann die Toxizität anderer Krebstherapien potenzieren (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Herzfunktion

Kardiotoxizität is a known risk of anthracycline treatment. Anthracycline-induced cardiotoxicity may be manifested by early (or acute) or late (delayed) events. Early cardiotoxicity of doxorubicin consists mainly of sinus tachycardia Und/or electrocardiogram (ECG) abnormalities such as nonspecific ST-T wave changes. Tachyarrhythmias including premature ventricular contractions Und ventricular tachycardia bradycardia as well as atrioventricular Und bundle-branch block have also been reported. These effects do not usually predict subsequent development of delayed cardiotoxicity are rarely of clinical importance Und are generally not considered an indication for the suspension of doxorubicin treatment.

Eine verzögerte Kardiotoxizität entwickelt sich normalerweise spät im Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung, aber spätere Ereignisse wurden einige Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung berichtet. Verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine Verringerung von LVEF und/oder Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz . Es wurden auch subakute Wirkungen wie Perikarditis/Myokarditis berichtet. Das lebenslange CHF ist die schwerwiegendste Form der Anthracyclin-induzierten Kardiomyopathie und repräsentiert die kumulative Dosisbestimmungstoxizität des Arzneimittels.

Die Wahrscheinlichkeit einer Beeinträchtigung der Myokardfunktion basierend auf einem kombinierten Index der Anzeichen von Symptomen und einer Abnahme der linken ventrikulären Ausschleuderfraktion (LVEF) wird bei einer gesamten kumulativen Dosis von 300 mg/m² von Doxorubicin 3 bis 5% bei einer Dosis von 400 mg/mg/mg/m² bei einer Dosis von 400 mg/mg/mg. Bei einer Dosis von 400 mg/mg/m² bei einer Dosis von 400 mg/mg. Bei einer Dosis von 400 mg/mg. Bei einer Dosis von 400 mg/m². Mg/m² in einem Zeitplan einer Bolus -Injektion alle 3 Wochen. Bei einer retrospektiven Überprüfung wurde die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz von Congestive Herzinsuffizienz bei einer kumulativen Dosis von 430 mg/m² Doxorubicin 8/110 (7%) bei 575 mg/m² und 3/14 (21%) bei 728 mg/m² berichtet. In einer prospektiven Studie von Doxorubicin in Kombination mit Cyclophosphamid -Fluorouracil und/oder Vincristin bei Patienten mit Brustkrebs oder Lungenkrebs mit kleinem Zell betrug die Wahrscheinlichkeit von CHF bei verschiedenen kumulativen Dosen von Doxorubicin 1,5% bei 300 mg/m² 400% bei 400 mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg. Das Risiko, CHF zu entwickeln, steigt schnell mit zunehmenden kumulativen kumulativen Dosen von Doxorubicin von mehr als 400 mg/m² an.

Kardiotoxizität may occur at niedriger doses in patients with prior mediastinal/pericardial irradiation concomitant use of other cardiotoxic drugs doxorubicin exposure at an early age Und advanced age. Data also suggest that pre-existing heart disease is a co-factor for increased risk of doxorubicin cardiotoxicity. In such cases cardiac toxicity may occur at doses niedriger than the recommended cumulative dose of doxorubicin. Studies have suggested that concomitant administration of doxorubicin Und calcium channel entry blockers or cardiotoxic drugs especially those with long half-lives e.g. trastuzumab may increase the risk of doxorubicin cardiotoxicity (see VORSICHTSMASSNAHMEN Allgemein Dosierung und Verwaltung ). The total dose of doxorubicin administered to the individual patient should also take into account previous or concomitant therapy with related compounds such as daunorubicin idarubicin Und mitoxantrone. Although not formally tested it is probable that the toxicity of doxorubicin Und other anthracyclines or anthracenediones is additive. Cardiomyopathy Und/or Herzinsuffizienz may be encountered several months or years after discontinuation of doxorubicin therapy.

Das Risiko akuter Manifestationen der Doxorubicin -Kardiotoxizität bei pädiatrischen Patienten kann ebenso viel oder niedriger sein als bei Erwachsenen. Pädiatrische Patienten scheinen einem besonderen Risiko ausgesetzt zu sein, eine verzögerte Herztoxizität zu entwickeln, da Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie das Myokardwachstum beeinträchtigt, wenn pädiatrische Patienten anschließend zu einer möglichen Entwicklung der Herzinsuffizienz während des frühen Erwachsenenalters reifen. Bis zu 40% der pädiatrischen Patienten können eine subklinische Herzfunktionsstörung haben und 5 bis 10% der pädiatrischen Patienten möglicherweise eine Herzinsuffizienz bei langfristiger Nachsorge entwickeln. Diese späte Herztoxizität kann mit der Dosis von Doxorubicin zusammenhängen. Je länger die Länge der Follow-up ist, desto größer ist der Anstieg der Erkennungsrate. Die Behandlung von Doxorubicin-induzierter Herzinsuffizienz beinhaltet die Verwendung von Digitalis-Diuretika nach Lastabbauern wie Angiotensin I-Inhibitoren mit geringer Salzdiät und Bettruhe. Eine solche Intervention kann die Symptome lindern und den Funktionsstatus des Patienten verbessern.

Überwachung der Herzfunktion

Das Risiko einer schwerwiegenden Herzbeeinträchtigung kann durch die regelmäßige Überwachung von LVEF im Verlauf der Behandlung mit einem sofortigen Absetzen von Doxorubicin auf dem ersten Anzeichen einer Beeinträchtigung abgenommen werden. Die bevorzugte Methode zur Beurteilung der Herzfunktion ist die Bewertung von LVEF, gemessen durch multi-gigatierte Radionuklid-Angiographie (Muga) oder Echokardiographie (Echo). Ein EKG kann auch gemacht werden. Eine Basis -Herzbewertung mit einem Muga -Scan oder einem Echo wird insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Herztoxizität empfohlen. Wiederholte Muga- oder Echo -Bestimmungen von LVEF sollten insbesondere mit höheren kumulativen Anthracyclin -Dosen durchgeführt werden. Die zur Bewertung verwendete Technik sollte durch Follow-up konsistent sein. Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere früherer Anthracyclin- oder Anthracedion-Einsatz, muss die Überwachung der Herzfunktion besonders streng sein und das Risiko einer anhaltenden Behandlung mit Doxorubicin bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion muss sorgfältig bewertet werden.

Die Endomyokardbiopsie wird als das empfindlichste diagnostische Instrument zur Nachweis von Anthracyclin-induzierter Kardiomyopathie anerkannt. Diese invasive Untersuchung wird jedoch praktisch routinemäßig durchgeführt. EKG-Veränderungen wie Dysrhythmien Eine Reduktion der QRS-Spannung oder eine Verlängerung über die normalen Grenzen des systolischen Zeitintervalls kann auf eine durch Anthracyclin induzierte Kardiomyopathie hinweisen, aber EKG ist keine empfindliche oder spezifische Methode, um Anthracyclin-bezogene Kardiotoxizität zu befolgen.

Pädiatrische Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität nach der Verabreichung von Doxorubicin, und daher wird regelmäßig eine Nachuntersuchung der Herzbewertung empfohlen, um diese verzögerte Kardiotoxizität zu überwachen.

Bei Erwachsenen ist ein Rückgang der LVEF um 10% auf unter der unteren Grenze des Normalwerts oder eines absoluten LVEF von 45% oder ein Rückgang der LVEF auf einem beliebigen Niveau um 20% auf eine Verschlechterung der Herzfunktion hin. Bei pädiatrischen Patienten wird eine Verschlechterung der Herzfunktion während oder nach Abschluss der Therapie mit Doxorubicin durch einen Rückgang der fraktionalen Verkürzung (FS) durch einen Absolutwert von ≥ 10 Perzentileinheiten oder unter 29% und einen Rückgang der LVEF von 10 Perzentileinheiten oder einem LVEF angezeigt. Wenn Testergebnisse im Allgemeinen auf eine Verschlechterung der mit Doxorubicin verbundenen Herzfunktion hinweisen, sollte der Nutzen einer fortgesetzten Therapie sorgfältig gegen das Risiko einer irreversiblen Herzschädigung bewertet werden. Es wurde berichtet, dass akute lebensbedrohliche Arrhythmien während oder innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Doxorubicin auftritt.

Hämatologisch Toxicity

Wie bei anderen zytotoxischen Wirkstoffen kann Doxorubicin MyeloSuppression erzeugen. Myelosuppression erfordert eine sorgfältige Überwachung. Total- und Differential -WBC -Rote Blutkörperchen (RBC) und Thrombozytenzahlen sollten vor und während jedes Therapiezyklus mit Doxorubicin bewertet werden. Eine dosisabhängige reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der hämatologischen Toxizität von Doxorubicin und die häufigste akute dosisbegrenzende Toxizitäten dieses Arzneimittels. Mit dem empfohlenen Dosisplan ist Leukopenie in der Regel von 10 bis 14 Tagen nach der Behandlung mit der Genesung, die normalerweise bis zum 21. Tag auftritt, vorübergehend zu erreichen. Es können auch Thrombozytopenie und Anämie auftreten. Zu den klinischen Folgen schwerer Myelosuppression gehören Fieberinfektionen Sepsis/Septikämie Septic Schock Blutungsgewebe -Hypoxie oder Tod.

Sekundärleukämie

Das Auftreten von Sekundär AML oder MDS wurde am häufigsten bei Patienten berichtet, die mit Hämotherapie-Regimen, die Anthracyclines (einschließlich Doxorubicin) und dNA-schädliche antineoplastische Mittel in Kombination mit Strahlentherapie enthalten, bei stark vorbehandelter mit zytotoxischer Medikamente oder wenn Dosen von Anthracyclinen, die stark vorbehandelt wurden, enthielten. Solche Fälle haben im Allgemeinen eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren. Die Rate der Entwicklung sekundärer AML oder MDS wurde in einer Analyse von 8563 Patienten mit früher Brustkrebs geschätzt, die in 6 Studien, die vom National Surgical Adjuvans Brust- und Darmprojekt (NSABP) durchgeführt wurden, einschließlich NSABP B-15, behandelt. Die Patienten in diesen Studien erhielten Standarddosen von Doxorubicin und Standard- oder eskalierten Dosen von Cyclophosphamid -adjuvanter Chemotherapie und wurden für 61810 Patientenjahre befolgt. Bei 4483 solchen Patienten, die herkömmliche Dosen von AC 11 -Fällen von AML oder MDS erhielten, wurden für eine Inzidenz von 0,32 Fällen pro 1000 Patientenjahre (95% CL 0,16 bis 0,57) und eine kumulative Inzidenz bei 5 Jahren von 0,21% (95% Cl CL 0,11 bis 0,41%) identifiziert. In einer weiteren Analyse von 1474 Patienten mit Brustkrebs, die in klinischen Studien an der University of Texas M.D. Anderson Cancer Center mit Doxorubicin-haltigem Regime eine adjuvante Behandlung erhielten, wurde die Inzidenz nach 10 Jahren auf 1,5% geschätzt. In beiden Erfahrungen hatten Patienten, die Therapien mit höheren Cyclophosphamid -Dosierungen erhielten, die eine Strahlentherapie erhielten oder die 50 Jahre oder älter waren, ein erhöhtes Risiko für sekundäre AML oder MDS.

Pädiatrische Patienten sind auch das Risiko einer sekundären AML ausgesetzt.

Auswirkungen am Standort der Injektion

Phlebosklerose kann durch eine Injektion in ein kleines Gefäß oder durch wiederholte Injektionen in die gleiche Vene führen. Nach den empfohlenen Verabreichungsverfahren kann das Risiko von Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle minimiert werden (siehe Dosierung und Verwaltung Anweisung für die Verwendung/Handhabung ).

Extravasation

Bei der intravenösen Verabreichung der Doxorubicin -Extravasation kann mit oder ohne einhergehöriges Stechen oder Brenngefühl auftreten, selbst wenn das Blut beim Aspiration der Infusionsnadel gut zurückkehrt. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation aufgetreten sind Dosierung und Verwaltung ).

Hepatische Beeinträchtigung

Da der Metabolismus und die Ausscheidung von Doxorubicin vorwiegend durch die Hepatobiliärwegs -Toxizität empfohlener Dosen von Doxorubicin durch Leberfunktionsstörungen auftreten können; Daher wird vor der individuellen Dosierungsbewertung der Leberfunktion unter Verwendung herkömmlicher Labortests wie SGOT -SGPT -alkalischen Phosphatase und Bilirubin empfohlen (siehe siehe Dosierung und Verwaltung ).

Immunsuppressive Effekte/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von lebenden oder lebenden gedämpften Impfstoffen bei Patienten, die von chemotherapeutischen Wirkstoffen, einschließlich Doxorubicin, immunge beeinflusst, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem lebenden Impfstoff sollte bei Patienten, die Doxorubicin erhalten, vermieden werden. Getötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden. Die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch verringert werden.

Schwangerschaft Kategorie d

Doxorubicin kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Doxorubicin war teratogen und embryotoxisch in Dosen von 0,8 mg/kg/Tag (ca. 1/13 Die empfohlene menschliche Dosis auf Körperoberfläche), wenn sie während des Zeitraums der Organogenese bei Ratten verabreicht wurde. Teratogenität und Embryotoxizität wurden auch unter Verwendung diskreter Behandlungszeiten beobachtet. Am anfälligsten war die 6- bis 9-tägige Schwangerschaftszeit in Dosen von 1,25 mg/kg/Tag und größer. Zu den charakteristischen Fehlbildungen gehörten die Hypoplasie der Hypoplasie der Harnblase und der kardiovaskulären Anomalien der Harnhypoplasie und kardiovaskulären Anomalien. Doxorubicin war embryotoxisch (Anstieg der Embryofetal -Todesfälle) und abortifacient bei 0,4 mg/kg/Tag (ca. 1/14 Die empfohlene menschliche Dosis auf Körperoberfläche) bei Kaninchen, wenn er während der Zeit der Organogenese verabreicht wurde.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn Doxorubicin während der Schwangerschaft angewendet werden soll oder der Patient während der Therapie schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten geraten werden, nicht schwanger zu werden.

Vorsichtsmaßnahmen for Doxorubicin Hydrochloride Injection

Allgemein

Doxorubicin ist kein antimikrobielles Mittel. Doxorubicin ist emetigen. Antiemetika können Übelkeit und Erbrechen verringern; Die prophylaktische Verwendung von Antiemetik sollte vor der Verabreichung von Doxorubicin in Betracht gezogen werden, insbesondere in Verbindung mit anderen emetigenen Arzneimitteln. Doxorubicin sollte nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen verabreicht werden, es sei denn, die Herzfunktion des Patienten ist genau überwacht. Patienten, die Doxorubicin erhalten, nachdem sie die Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen gestoppt haben, insbesondere bei Patienten mit langen Halbwertszeiten wie Trastuzumab können ebenfalls ein erhöhtes Risiko ausgesetzt sein, Kardiotoxizität zu entwickeln. Ärzte sollten bis zu 24 Wochen nach dem Anhalten von Trastuzumab, wenn möglich, bis zu 24 Wochen lang eine Doxorubicin-basierte Therapie vermeiden. Wenn Doxorubicin vor dieser Zeit verwendet wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen (siehe Warnungen Dosierung und Verwaltung ).

Informationen für Patienten

Die Patienten sollten über die erwarteten nachteiligen Auswirkungen von Doxorubicin, einschließlich gastrointestinaler Symptome (Übelerschwung -Durchfall und Stomatitis) und potenziellen neutropenischen Komplikationen informiert werden. Die Patienten sollten ihren Arzt konsultieren, wenn Erbrechen von Dehydratisierungsfieber nach Beweisen von Infektionssymptomen von CHF oder Schmerzen im Injektionsstandort nach Therapie mit Doxorubicin auftritt. Patienten sollten informiert werden, dass sie mit ziemlicher Sicherheit Alopezie entwickeln werden. Den Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass ihr Urin 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung von Doxorubicin rot erscheinen kann und dass sie nicht alarmiert werden sollten. Die Patienten sollten verstehen, dass ein Risiko eines irreversiblen Myokardschadens im Zusammenhang mit der Behandlung mit Doxorubicin sowie einem Risiko einer behandlungsbedingten Leukämie besteht. Da Doxorubicin bei Spermien, die sich mit Doxorubicin behandeln, eine chromosomale Schädigung induzieren kann, sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Mit Doxorubicin behandelte Frauen können irreversible Amenorrhoe oder Frühgeborene entwickeln Menopause .

Labortests

Eine anfängliche Behandlung mit Doxorubicin erfordert die Beobachtung des Patienten und die periodische Überwachung der vollständigen Heberfunktionstests und der linken ventrikulären Ejektionsfraktion (siehe Warnungen ). Abnormalities of hepatic function tests may occur. Like other zytotoxisch drugs doxorubicin may induce tumor-lysis syndrome Und hyperuricemia in patients with rapidly growing tumors. Blood uric acid levels potassium calcium phosphate Und creatinine should be evaluated after initial treatment. Hydration urine alkalinization Und prophylaxis with allopurinol to prevent hyperuricemia may minimize potential complications of tumor-lysis syndrome.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit Doxorubicin durchgeführt. Sekundäre akute myelogene Leukämie (AML) oder myelodysplastische Syndrom (MDS) wurden bei Patienten berichtet, die mit Doxorubicin-haltigen Kombinationschemotherapie-Regimen behandelt wurden (siehe Warnungen ). Pädiatrisch patients treated with doxorubicin or other topoisomerase II inhibitors are at risk for developing acute myelogenous Leukämie Und other neoplasms. Doxorubicin was mutagenic in the in vitro Ames assay Und clastogenic in multiple in vitro assays (CHO cell V79 hamster cell human lymphoblast Und SCE assays) Und the in vivo mouse micronucleus assay.

Doxorubicin verringerte die Fertilität bei weiblichen Ratten bei den Dosen von 0,05 und 0,2 mg/kg/Tag (etwa 1/200 und 1/50 die empfohlene menschliche Dosis auf Körperoberfläche), wenn sie aus 14 Tagen vor der Paarung durch die späte Schwangerschaftszeit verabreicht wurde. Eine einzelne IV -Dosis Doxorubicin bei 0,1 mg/kg (etwa 1/100 Die empfohlene menschliche Dosis auf Körperoberfläche) war für männliche Fortpflanzungsorgane toxisch, die bei Ratten eine Hodenatrophie und Oligospermie produzierten. Doxorubicin ist mutagen, da es DNA -Schäden in Kaninchenspermatozoen und induzierte dominant tödliche Mutationen bei Mäusen. Daher kann Doxorubicin möglicherweise chromosomale Schäden in menschlichen Spermien induzieren. Oligospermie oder Azoospermie wurden bei Männern nachgewiesen, die hauptsächlich in Kombinationstherapien behandelt wurden. Männer, die sich einer Doxorubicin -Behandlung unterziehen, sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Doxorubicin war für männliche Fortpflanzungsorgane in Tierstudien toxisch, in denen die testikuläre Atrophie diffuse Degeneration der seminhaltigen Tubuli und Hypospermie produzierte. Doxorubicin ist mutagenisch, da es in Kaninchenspermatozoen und dominante letale Mutationen bei Mäusen DNA -Schäden induziert. Daher kann Doxorubicin möglicherweise chromosomale Schäden in menschlichen Spermien induzieren. Oligospermie oder Azoospermie wurden bei Männern nachgewiesen, die hauptsächlich in Kombinationstherapien behandelt wurden. Dieser Effekt kann dauerhaft sein. Es wurde jedoch berichtet, dass Spermienzählungen in einigen Fällen wieder normale Werte erzielen. Dies kann einige Jahre nach Ende der Therapie auftreten. Männer, die sich einer Doxorubicin -Behandlung unterziehen, sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Zeit der Arzneimittelverabreichung Unfruchtbarkeit verursachen. Doxorubicin kann Amenorrhoe verursachen. Ovulation und Menstruation können nach Beendigung der Therapie zurückkehren, obwohl vorzeitige Wechseljahre auftreten können. Die Wiederherstellung der Menstruation hängt mit dem Alter bei der Behandlung zusammen.

Sekundäre akute myelogene Leukämie (AML) oder Myelodysplastic -Syndrom (MDS) wurden bei Patienten berichtet, die mit Anthracycline -lecontierender adjuvanter Kombinationschemotherapie behandelt wurden (siehe Warnungen Hämatologisch Toxicity ).

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie d

Warnungen ).

Pflegemütter

Doxorubicin und sein Hauptmetaboliten Doxorubicinol wurden in der Milch von mindestens einem stillenden Patienten nachgewiesen (siehe Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik ). Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from doxorubicin mothers should be advised to discontinue nursing during doxorubicin therapy.

Pädiatrische Verwendung

Pädiatrische Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität. Nachfolgerbewertungen werden regelmäßig empfohlen, um diese verzögerte Kardiotoxizität zu überwachen (siehe Warnungen ). Doxorubicin as a component of intensive Chemotherapie regimens administered to pediatric patients may contribute to prepubertal growth failure. It may also contribute to gonadal impairment which is usually temporary. Pädiatrisch patients treated with doxorubicin or other topoisomerase II inhibitors are at a risk for developing acute myelogenous Leukämie Und other neoplasms. Pädiatrisch patients receiving concomitant doxorubicin Und actinomycin-D have manifested acute recall pneumonitis at unseriable times after local radiation therapy .

Geriatrische Verwendung

Schätzungsweise 4600 Patienten, die 65 Jahre alt waren, wurden in die gemeldete klinische Erfahrung des Doxorubicin -Gebrauchs für verschiedene Indikationen einbezogen. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, Doxorubicin bei der Behandlung älterer Patienten zu verwenden, sollte auf einer Berücksichtigung des Gesamtleistungsstatus und gleichzeitigen Erkrankungen zusätzlich zum Alter des einzelnen Patienten beruhen.

Überdosierungsinformationen für Doxorubicinhydrochlorid -Injektion

Eine akute Überdosierung mit Doxorubicin verstärkt die toxischen Wirkungen der Mukositis -Leukopenie und der Thrombozytopenie. Die Behandlung von akuter Überdosierung besteht aus Die Verwendung des hämopoetischen Wachstumsfaktors (G-CSF GM-CSF) kann berücksichtigt werden.

Morphinsulfat im Rel 15mg Registerkarte

Die 200 mg Doxorubicin -Hydrochlorid -Injektionsfläschchen werden verpackt, da ein mehrfacher Dosisfläschchen vorsichtig ist, um eine versehentliche Überdosierung zu verhindern.

Die kumulative Dosierung mit Doxorubicin erhöht das Risiko einer Kardiomyopathie und der daraus resultierenden Herzinsuffizienz (siehe Warnungen ). Treatment consists of vigorous management of Herzinsuffizienz with digitalis preparations diuretics Und after-load reducers such as ACE -Hemmer .

Kontraindikationen für Doxorubicinhydrochlorid -Injektion

Patienten sollten nicht mit Doxorubicin behandelt werden <1500 cells/mm³ severe hepatic impairment; recent myocardial infarction; severe myocardial insufficiency; severe arrhythmias; previous treatment with complete cumulative doses of doxorubicin daunorubicin idarubicin Und/or other anthracyclines Und anthracenediones; or hypersensitivity to doxorubicin any of its excipients or other anthracyclines or anthracenediones (see Warnungen Und Dosierung und Verwaltung ).

Klinische Pharmakologie for Doxorubicin Hydrochloride Injection

Die zytotoxische Wirkung von Doxorubicin auf maligne Zellen und seine toxischen Wirkungen auf verschiedene Organe wird vermutlich mit der Interkalation der Nucleotid -Basen und der Lipidbindungsaktivitäten der Zellmembranbindung von Doxorubicin zusammenhängen. Die Interkalation hemmt die Nukleotidreplikation und Wirkung von DNA- und RNA -Polymerasen. Die Wechselwirkung von Doxorubicin mit Topoisomerase II zur Bildung von DNA-spaltbaren Komplexen scheint ein wichtiger Mechanismus der Doxorubicin-zytozidalen Aktivität zu sein.

Die Doxorubicin -Zellmembranbindung kann eine Vielzahl von zellulären Funktionen beeinflussen. Die enzymatische Elektronenreduktion von Doxorubicin durch eine Vielzahl von Oxidasen -Reduktasen und Dehydrogenasen erzeugt hochreaktive Spezies, einschließlich des freien Hydroxyl -freien Radikals OH. Die Bildung von freien Radikalen wurde an der Doxorubicin -Kardiotoxizität mittels Cu (II) und Fe (III) auf zellulärer Ebene beteiligt.

Es wurde gezeigt, dass Zellen, die mit Doxorubicin behandelt wurden, die charakteristischen morphologischen Veränderungen manifestiert, die mit Apoptose oder programmiertem Zelltod verbunden sind. Doxorubicin-induzierte Apoptose kann eine integrale Komponente des zellulären Wirkmechanismus in Bezug auf therapeutische Wirkungen oder beides sein.

Tierstudien haben eine Aktivität in einem Spektrum experimenteller Tumoren immunsuppressionskrebs bei Nagetieren in der Induktion einer Vielzahl toxischer Wirkungen gezeigt, darunter verzögerte und progressive Herztoxizitätsmyelosuppression bei allen Spezies und Atrophie zu Tests bei Ratten und Hunden.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien, die bei Patienten mit verschiedenen Arten von Tumoren ermittelt wurden, die sich entweder einer einzelnen oder multi-Agent-Therapie unterziehen, haben gezeigt, dass Doxorubicin nach intravenöser Injektion einer multiphasigen Disposition folgt. Bei vier Patienten hat Doxorubicin dosisunabhängige Pharmakokinetik im Dosisbereich von 30 bis 70 mg/m² gezeigt.

Verteilung

Die anfängliche Verteilungshälfte von ungefähr 5 Minuten deutet darauf hin, dass die Aufnahme von Doxorubicin eine schnelle Gewebeaufnahme, während seine langsame Eliminierung aus Geweben durch eine terminale Halbwertszeit von 20 bis 48 Stunden widerspiegelt. Das stationäre Verteilungsvolumen reicht von 809 bis 1214 l/m² und weist auf eine umfangreiche Arzneimittelaufnahme in Gewebe hin. Die Bindung von Doxorubicin und seinem Hauptmetaboliten -Doxorubicinol an Plasmaproteine ​​beträgt etwa 74 bis 76% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Doxorubicin bis zu 1,1 mcg/ml.

Doxorubicin wurde 24 Stunden nach der Behandlung in der Milch eines laktierenden Patienten mit einer Spitzenmilchkonzentration ausgeschieden als die entsprechende Plasmakonzentration. Doxorubicin war in der Milch bis zu 72 Stunden nach der Therapie mit 70 mg/m² Doxorubicin nachweisbar, die als 15-minütige intravenöse Infusion und 100 mg/m² Cisplatin als 26-stündige intravenöse Infusion verabreicht wurden. Die Spitzenkonzentration von Doxorubicinol in Milch betrug 24 Stunden 0,11 mcg/ml und AUC bis zu 24 Stunden 9 mcg • H/ml, während die AUC für Doxorubicin 5,4 mcg • H/ml betrug.

Doxorubicin überquert nicht die Bluthirnbarriere.

Stoffwechsel

Die enzymatische Reduktion an der 7 -Position und Spaltung des Daunosaminzuckers ergibt Aglykone, die von der Bildung freier Radikale begleitet werden. Die lokale Produktion kann zur kardiotoxischen Aktivität von Doxorubicin beitragen. Die Disposition von Doxorubicinol (DOX-ol) bei Patienten ist die Bildungsrate begrenzt, wobei die terminale Halbwertszeit von DOX-ol ähnlich wie Doxorubicin ist. Die relative Exposition von DOX-ol, d. H. Das Verhältnis zwischen dem AUC von DOX-ol und dem AUC von Doxorubicin im Vergleich zu Doxorubicin liegt zwischen 0,4 und 0,6.

Ausscheidung

Die Plasma -Clearance liegt im Bereich von 324 bis 809 ml/m²/m² und überwiegend durch Metabolismus und Gallenausscheidung. Ungefähr 40% der Dosis erscheint in der sogar In 5 Tagen treten nur 5 bis 12% des Arzneimittels und seine Metaboliten im gleichen Zeitraum im Urin auf. Im Urin <3% of the dose was recovered as DOX-OL over 7 days.

Die systemische Clearance von Doxorubicin ist bei fettleibigen Frauen mit idealem Körpergewicht von mehr als 130%signifikant verringert. Es gab eine signifikante Verringerung der Clearance, ohne dass das Verteilungsvolumen bei adipösen Patienten im Vergleich zu normalen Patienten mit weniger als 115% idealem Körpergewicht geändert wurde.

Pharmakokinetik In Special Populations

Pädiatrisch

Nach der Verabreichung von 10 bis 75 mg/m² Dosen Doxorubicin an 60 Kinder und Jugendliche zwischen 2 Monaten und 20 Jahren. Doxorubicin -Clearance betrug durchschnittlich 1443 ± 114 ml/min/m². Eine weitere Analyse zeigte, dass die Clearance bei 52 Kindern im Alter von über 2 Jahren (1540 ml/min/m²) im Vergleich zu Erwachsenen erhöht war. Die Clearance bei Säuglingen unter 2 Jahren (813 ml/min/m²) war jedoch im Vergleich zu älteren Kindern verringert und näherte sich dem bei Erwachsenen festgelegten Clearance -Werten.

Geriatrisch

Während die Pharmakokinetik älterer Probanden (≥65 Jahre) bewertet wurde, wird keine Dosierungsanpassung auf der Grundlage des Alters empfohlen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Geriatrische Verwendung ).

Geschlecht

Eine veröffentlichte klinische Studie mit 6 Männern und 21 Frauen ohne vorherige Anthracyclin -Therapie ergab eine signifikant höhere Median -Doxorubicin -Clearance bei den Männern im Vergleich zu den Frauen (1088 ml/min/m² gegenüber 433 ml/min/m²). Die terminale Halbwertszeit von Doxorubicin war jedoch bei Männern länger als die Frauen (54 gegenüber 35 Stunden).

Wettrennen

Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Doxorubicin wurde nicht bewertet.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Clearance von Doxorubicin und Doxorubicinol war bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion reduziert (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Nierenbehinderung

Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Doxorubicin wurde nicht bewertet.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Doxorubicin-haltigen Therapien bei der adjuvanten Therapie des frühen Brustkrebs wurde hauptsächlich auf der Grundlage von Daten festgestellt, die in einer Metaanalyse gesammelt wurden, die 1998 von der frühen Brustkrebs-Studiengruppe Collaborative Group (EBCTCG) veröffentlicht wurden. Das EBCTCG erhält primäre Daten zu allen relevanten Studien, die sowohl für Brustkrebs im Frühstadium veröffentlicht als auch unveröffentlicht wurden, und aktualisiert regelmäßig diese Analysen. Die Hauptendpunkte für die adjuvanten Chemotherapieversuche waren krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS). Die Metaanalysen ermöglichten Vergleiche von Cyclophosphamid-Methotrexat und 5-Fluorouracil (CMF) mit keiner Chemotherapie (19 Studien, einschließlich 7523 Patienten) und Vergleiche von Doxorubikincontaining-Regimen mit CMF als aktive Kontrolle (6 Versuche, einschließlich 3510 Patienten). Die gepoolten Schätzungen von DFS und OS aus diesen Studien wurden verwendet, um die Wirkung von CMF in Bezug auf keine Therapie zu berechnen. Das Hazard -Verhältnis für DFS für CMF im Vergleich zu einer Chemotherapie betrug 0,76 (95% CL 0,71 bis 0,82) und für OS 0,86 (95% CL 0,8 bis 0,93). Basierend auf einer konservativen Schätzung des CMF-Effekts (niedrigere 2-seitige 95% -Konfidenzgrenze des Hazard-Verhältnisses) und 75% ige Retention des CMF-Effekts auf DFs, wurde festgestellt, dass die Doxorubicin-haltigen Regime als nicht störend angesehen werden, wenn das obere 2-seitige 95% -Ver-Vertrauensgrenze des Gefährdungsverhältnisses weniger als 1,06 ist. Eine ähnliche Berechnung für OS würde eine Nicht-Unterwasserrand von 1,02 erfordern.

Sechs randomisierte Studien in der EBCTCG-Metaanalyse verglichen Doxorubicin-haltige Regime mit CMF. Insgesamt 3510 Frauen mit frühem Brustkrebs, an denen axilläre Lymphknoten beteiligt waren, wurden bewertet; Ungefähr 70% waren vor der Menopause und 30% waren postmenopausal. Zum Zeitpunkt der Metaanalyse 1745 waren erste Rezidive und 1348 Todesfälle aufgetreten. Analysen zeigten, dass Doxorubicin-haltige Regime mindestens 75% der historischen CMF-adjuvanten Wirkung auf DFS behielten und wirksam sind. Das Gefährdungsverhältnis für DFS (DOX: CMF) betrug 0,91 (95% CL 0,82 bis 1,01) und für OS 0,91 (95% CL 0,81 bis 1,03). Die Ergebnisse dieser Analysen für DFS und OS sind in Tabelle 1 und den Abbildungen 1 und 2 vorgesehen.

Tabelle 1: Zusammenfassung randomisierter Studien zum Vergleich von Doxorubicin-haltigen Regimen im Vergleich zu CMF in der EBCTCG-Metaanalyse

Abbildung 1: Metaanalyse des krankheitsfreien Überlebens

Abbildung 2: Metaanalyse des Gesamtüberlebens

In Bezug auf DFS 2 von 6 Studien (NSABP B-15 und Oncofrance) trafen sich der Nicht-Inferiitätsstandard einzeln und in Bezug auf OS 1-Studie den Nicht-Infertigkeitsmarge einzeln (Oncofrance). Die größte der 6 Studien in der EBCTCG-Metaanalyse Eine randomisierte Open-Label-Multizentrum-Studie (NSABP B-15) wurde bei ungefähr 2300 Frauen (80% vor der Menopausal; 20% postmenopausal) mit frühem Brustkrebs durchgeführt, bei dem Axillar-Lymphenknoten beteiligt waren. In diesem Studie wurden 6 Zyklen herkömmlicher CMF mit 4 Zyklen von Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) und 4 Wechselstromzyklen verglichen, gefolgt von 3 CMF -Zyklen. Es wurden statistisch signifikante Unterschiede in Bezug auf DFS oder OS beobachtet (siehe Tabelle 1).

Patienteninformationen für Doxorubicin -Hydrochloridinjektion

Doxorubicin
(Dakse-Ou-Besen) Hydrochlorid-Injektion USP

Lesen Sie diese Patienteninformationen, bevor Sie mit dem Empfangen von Doxorubicin und vor jeder Infusion beginnen. Diese Informationsbroschüre tritt nicht mit Ihrem Arzt über Ihre Krankheit oder Ihre Behandlung an.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Doxorubicin wissen sollte?

Doxorubicin may cause serious side effects including:

• Herzprobleme. Doxorubicin may cause heart problems that may lead to death. These problems can happen during your treatment or months to years after stopping treatment. In some cases heart problems are irreversible. Your chance of heart problems is higher if you:
  • Haben Sie bereits Herzprobleme
  • eine Strahlentherapie haben oder derzeit Strahlentherapie für Ihre Brust erhalten
  • haben mit bestimmten anderen Krebsmedikamenten behandelt
  • Nehmen Sie andere Medikamente, die Ihr Herz beeinflussen können

Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie diese Symptome von Herzproblemen erhalten:

• Kurzatmigkeit
• Husten
• Schwellung Ihrer Füße und Knöchel
• Schneller Herzschlag

Ihr Arzt sollte Tests durchführen, um Ihr Herz vor und nach Ihrer Behandlung mit Doxorubicin zu überprüfen.

• Sekundärkrebs. Einige Menschen, die Doxorubicin erhalten haben, haben eine akute myelogene Leukämie (AML) oder myelodysplastische Syndrom (MDS) entwickelt. Ihre Chance, einen Sekundärkrebs zu erkranken, ist höher, wenn Sie Doxorubicin zusammen mit anderen Krebsmedikamenten oder mit Strahlentherapie erhalten.
• Verringerte Blutkörperchenzahlen. Doxorubicin kann zu einer schweren Abnahme von Neutrophilen führen (eine Art weiße Blutkörperchen, die für die Bekämpfung von bakteriellen Infektionen wichtig sind) rote Blutkörperchen (Blutzellen, die Sauerstoff in die Gewebe tragen) und Blutplättchen (wichtig für die Gerinnung und die Kontrolle von Blutungen). Die Doktoration wird Ihre Blutzelle während Ihrer Behandlung mit Doxorubicin kontrolliert und nach dem Aufhalten Ihrer Behandlung.

Was ist Doxorubicin?

Doxorubicin is a prescription anti-cancer medicine used to treat certain types of cancers. Doxorubicin may be used alone or along with other anticancer medicines.

Wer sollte Doxorubicin nicht erhalten?

Erhalten Sie nicht Doxorubicin, wenn:

• Ihre Blutzellenzahlen sind zu niedrig: Blutplättchen (die Ihrem Blut zum Gerinseln helfen) rote Blutkörperchen (die dazu beitragen, Eisen und Sauerstoff in Ihrem Körper zu tragen) und weiße Blutkörperchen (die zur Bekämpfung der Infektion helfen)
• Sie haben ein schweres Leberproblem
• Sie hatten kürzlich eine Herzinfarkt oder schwere Herzprobleme haben
• Sie haben zuvor mit Doxorubicin oder bestimmten anderen Krebsmedikamenten behandelt und die maximal erlaubte Dosis erhalten
• Sie sind allergisch gegen bestimmte andere Krebsmedikamente Doxorubicinhydrochlorid oder einen anderen Bestandteil in Doxorubicinhydrochlorid-Injektion USP. Eine vollständige Liste von Zutaten in Doxorubicinhydrochlorid -Injektion USP finden Sie im Ende dieser Flugblatt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Doxorubicin erhalten, wenn Sie eine der oben aufgeführten Bedingungen haben.

Was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich doxorubicin erhält?

Bevor Sie Doxorubicin erhalten, sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie:

• Herzprobleme haben
• haben eine Strahlungsbehandlung oder derzeit eine Strahlentherapie erhalten
• sind über 50 Jahre alt
• Leberprobleme haben
• Planen Sie Impfstoffe. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, welche Impfstoffe für Sie während Ihrer Behandlung mit Doxorubicin sicher sind. Sehen Was soll ich vermeiden, während ich Doxorubicin erhalten habe?
• haben andere Erkrankungen
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Doxorubicin kann Ihrem ungeborenen Baby schaden. Frauen, die schwanger werden können, sollten eine wirksame Geburtenkontrolle (Empfängnisverhütung) verwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über den besten Weg, um eine Schwangerschaft zu verhindern, während Sie Doxorubicin erhalten.
• stillen oder planen zu stillen. Doxorubicin kann in Ihre Muttermilch übergehen und Ihrem Baby schädigen. Sie und Ihr Arzt sollten entscheiden, ob Sie Doxorubicin oder Stillen erhalten. Sie sollten nicht beides tun.

Erzählen Sie Ihrem Arzt von all den Medikamenten, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate. Doxorubicin kann mit anderen Medikamenten interagieren. Beginnen Sie keine neue Medizin, bevor Sie mit dem Arzt sprechen, der Doxorubicin verschrieben hat.

Auswirkungen von Adderall auf den Körper

Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Halten Sie eine Liste, um Ihren Arzt und Apotheker jedes Mal zu zeigen, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie erhalte ich Doxorubicin?

• Ihr Arzt verschreibt Doxorubicin in einer Menge, die für Sie geeignet ist.
• Doxorubicin will be given to you by intravenous (IV) infusion into your vein.
• Ihr Arzt wird regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um die Nebenwirkungen von Doxorubicin zu überprüfen.
• Bevor Sie Doxorubicin erhalten, erhalten Sie möglicherweise andere Medikamente, um Nebenwirkungen zu verhindern oder zu behandeln.
• Betreuer von Kindern, die Doxorubicin erhalten, sollten Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Latexhandschuhe) treffen, um den Kontakt mit dem Urin des Patienten und anderen Körperflüssigkeiten für mindestens 5 Tage nach jeder Behandlung zu verhindern.

Was soll ich vermeiden, während ich Doxorubicin einnehme?

• Vermeiden Sie es, während der Behandlung mit Doxorubicin lebende Impfstoffe zu erhalten. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, um herauszufinden, welche Impfstoffe für Sie sicher sind, während Sie Doxorubicin erhalten. Sehen Sie, was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich Doxorubicin erhält?

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Doxorubicin?

Doxorubicin can cause serious side effects including:

• Sehen Sie, was die wichtigsten Informationen über Doxorubicin wissen sollte?

Reaktionen der Infusionsstelle. Bei Doxorubicin können schwerwiegende Reaktionen für Infusionsstellen auftreten. Symptome einer Infusionsreaktion können umfassen:

• Schmerzen an der Injektionsstelle
• Hautrötung oder Schwellung
• Brennen oder Stechen
• Offene Hautwunden an der Injektionsstelle

Ihr Arzt wird Sie genau beobachten, während Sie Doxorubicin erhalten und nach Ihrer Infusion für Anzeichen einer Reaktion. Sie können diese Reaktionen sofort oder innerhalb von 2 Stunden nach Infusion erleben.

Änderung der Farbe Ihres Urins. Möglicherweise haben Sie 1 bis 2 Tage nach Ihrer Infusion von Doxorubicin einen roten Urin. Das ist normal. Sagen Sie Ihrem Arzt, ob es in ein paar Tagen nicht aufhört oder wenn Sie sehen, wie Blut- oder Blutgerinnsel in Ihrem Urin aussieht.

Infektion. Rufen Sie Ihren Arzt sofort an, wenn Sie die folgenden Anzeichen einer Infektion erhalten:

• Fieber (temperature of 100.4 F or greater) chills or shivering
• Husten that brings up mucus
• Brennen oder Schmerz beim Urinieren

Doxorubicin may cause niedriger sperm counts Und sperm problems in men.

Dies könnte Ihre Fähigkeit beeinflussen, ein Kind zu Vater zu haben und Geburtsfehler zu verursachen. Männer sollten eine wirksame Geburtenkontrolle (Empfängnisverhütung) verwenden, während sie Doxorubicin erhalten. Haben Sie keinen ungeschützten sexuellen Kontakt mit einer Frau, die schwanger werden könnte. Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie einen ungeschützten sexuellen Kontakt mit einer Frau haben, die schwanger werden könnte. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn dies ein Problem für Sie ist.

Irreversible Amenorrhoe oder frühe Wechseljahre. Ihre Perioden (Menstruationszyklus) können vollständig aufhören, wenn Sie Doxorubicin erhalten. Ihre Perioden können nach Abschluss der Behandlung von Doxorubicin zurückkehren oder nicht.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Doxorubicin sind:

• Haarausfall (Alopezie). Ihr Haar kann nach Ihrer Behandlung wieder wachsen.
• Verdunkelung Ihrer Nägel oder Trennung Ihrer Nägel von Ihrem Nagelbett
• Brechreiz
• Erbrechen
• Appetit oder erhöhter Durst
• leichter blauen oder bluten
• Abnormaler Herzschlag
• Ein sekundärer Krebs kann auftreten, wenn Doxorubicin mit anderen Chemotherapiemitteln kombiniert wird.
• Mundgeschäfte
• Gewichtsänderungen
• Magenschmerz (abdominal)
• Durchfall
• Augenprobleme
• allergische Reaktionen. Rufen Sie Ihren Arzt sofort an, wenn Sie die folgenden Symptome einer allergischen Reaktion haben:
• Ausschlag
• Spülgeflügel
• Fieber
• Nesselsucht
• Schwindel oder schwach fühlen
• Juckreiz
• Kurzatmigkeit or trouble breathing
• Schwellung Ihrer Lippen oder Zunge

Sagen Sie Ihrem Arzt oder Ihrer Krankenschwester, ob Sie einen Nebeneffekt haben, der Sie stört oder der nicht verschwindet.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Doxorubicin. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Allgemein information about the safe Und effective use of doxorubicin.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben.

Diese Broschüre fasst die wichtigsten Informationen über Doxorubicin zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Doxorubicin bitten, die für medizinische Fachkräfte geschrieben wurden.

Weitere Informationen erhalten Sie unter 1-800-551-7176.

Was sind die Inhaltsstoffe der Doxorubicin -Hydrochlorid -Injektion USP?

Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

Inaktiver Inhaltsstoff: Natriumchlorid 0,9% Wasser zur Injektionshällensäure und/oder Natriumhydroxid.

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.