Flolipid

Beschreibung für Flolipid

Flolipid orale Suspension ist ein lipidsenkendem Mittel, das synthetisch von einem Fermentationsprodukt von Aspergillus terreus abgeleitet ist. Nach oraler Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in die entsprechende β-Hydroxyacid-Form hydrolysiert. Dies ist ein Inhibitor von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) -Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat, der ein frühzeitiger und ratenlimitierender Schritt in der Biosynthese von Cholesterin ist.

Simvastatin ist Butanonsäure 22-Dimethyl-123788a-Hexahydro-37-Dimethyl-8- [2- (Tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) -Thyl-Ethyl-1-1-Naphthalenylester [1 & agran; Die empirische Formel von Simvastatin ist c ²⁵ H ³⁸ O ⁵ und sein Molekulargewicht beträgt 418,57. Seine strukturelle Formel ist:

Simvastatin ist ein weißes bis nicht weißes, nicht hygroskopisches kristallines Pulver, das in Wasser praktisch unlöslich und in Chloroform-Methanol und Ethanol frei löslich ist.

FLOLIPID Oral Suspension contains either 20 mg of simvastatin per 5 mL (corresponding to 4 mg per mL) or 40 mg of simvastatin per 5 mL (corresponding to 8 mg per mL) and the following inactive ingredients: acesulfame potassium carboxymethylcellulose sodium citric acid monohydrate ethylparaben magnesium aluminum silicate methylparaben propylene Glykol -Propylparaben gereinigtes Wasser Simethicon -Emulsion Natriumlaurylsulfat Natriumphosphat Diabasisch wasserfrei und Erdbeergeschmack.

Verwendung für Flolipid

Die Therapie mit Lipidveränderungsmitteln sollte bei Personen mit einem signifikant erhöhten Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen aufgrund von Hypercholesterinämie nur eine Komponente der multiplen Risikofaktorintervention sein. Die medikamentöse Therapie wird als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, wenn die Reaktion auf eine Diät, die allein in gesättigtem Fett und Cholesterin und anderen nicht -pharmakologischen Maßnahmen eingeschränkt ist, unzureichend war. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) oder einem hohen Risiko für KHK -Flolipid kann gleichzeitig mit der Ernährung gestartet werden.

Verringerung des Risikos für KHK -Mortalität und Herz -Kreislauf -Ereignisse

Bei Patienten mit hohem Risiko von koronaren Ereignissen aufgrund der vorhandenen koronaren Herzerkrankungen Diabetes periphere Gefäßkrankheiten in der Vorgeschichte von Schlaganfall oder anderen zerebrovaskulären Erkrankungen ist ein Flolipid angezeigt:

• Reduzieren Sie das Risiko einer Gesamtsterblichkeit durch Reduzierung der KHK -Todesfälle.
• Reduzieren Sie das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts und einem Schlaganfall.
• Reduzieren Sie den Bedarf an koronaren und nicht koronaren Revaskularisierungsverfahren.

Hyperlipidämie

Flolipid ist angezeigt:

• Reduzieren Sie erhöhtes Gesamtcholesterin-Cholesterin (Total-C) Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) Apolipoprotein B (Apo B) und Triglyceride (TG) und erhöhen (Fredrickson Typ IIB).
• Reduzieren Sie erhöhte TG bei Patienten mit Hypertriglyceridämie (Fredrickson Typ IV Hyperlipidämie).
• Reduzieren Sie erhöhte TG und VLDL-C bei Patienten mit primärem Dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ-III-Hyperlipidämie).
• Reduzieren Sie die Total-C und LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HOFH) als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungen nicht verfügbar sind.

Jugendliche Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HEFH)

Flolipid wird als Ergänzung zur Ernährung angezeigt, um die Total-C-LDL-C- und APO-B-Werte bei jugendlichen Jungen und Mädchen zu reduzieren, die mindestens ein Jahr nach der Menarche 10 bis 17 Jahre mit HEFH sind, wenn nach einer angemessenen Studie zur Ernährungstherapie die folgenden Feststellungen vorliegen:

1. LDL -Cholesterinspiegel bleibt ≥190 mg/dl; oder
2. LDL -Cholesterinspiegel bleibt ≥ 160 mg/dl und
   • Es gibt eine positive familiäre Vorgeschichte vorzeitiger Herz -Kreislauf -Erkrankungen (CVD) oder
   • Bei dem jugendlichen Patienten sind zwei oder mehr andere CVD -Risikofaktoren vorhanden.

Das Mindestziel der Behandlung bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten besteht darin, einen mittleren LDL-C zu erreichen <130 mg/dL. The optimal age at which to initiate lipid-lowering therapy to decrease the risk of symptomatic adulthood CAD has not been determined.

Einschränkungen der Nutzung

Flolipid wurde nicht unter Bedingungen untersucht, unter denen die Hauptanomalie die Erhöhung der Chylomikronen (d. H. Hyperlipidämie Fredrickson Typen I und V) ist.

Dosierung for FloLipid

Empfohlene Dosierung

Der übliche Dosierungsbereich beträgt 5 bis 40 mg/Tag. Flolipid sollte abends auf nüchternen Magen genommen werden [siehe Klinische Pharmakologie ]. Schütteln Sie die Flasche mindestens 20 Sekunden lang gut schütteln. Bei Patienten mit KHK oder einem hohen Risiko für CHD -Flolipid kann gleichzeitig mit der Ernährung gestartet werden. Die empfohlene übliche Startdosis beträgt einmal täglich 10 oder 20 mg. Für Patienten mit hohem Risiko für ein KHK -Ereignis aufgrund der vorhandenen KHK -Diabetes peripheren Gefäßkrankheiten in der Geschichte eines Schlaganfalls oder einer anderen zerebrovaskulären Erkrankung beträgt die empfohlene Startdosis 40 mg/Tag. Es wird empfohlen, Flolipid 40 mg/5 ml für Dosierungen mehr als 40 mg zu verwenden. Die Lipidbestimmungen sollten nach 4 Wochen Therapie und regelmäßig danach durchgeführt werden.

Patienten sollten empfohlen werden, Flolipid mit einem genauen Messgerät zu messen. Ein Haushalts -Teelöffel ist kein genaues Messgerät und kann zu Überdosierung führen. Ein Apotheker kann ein geeignetes Messgerät empfehlen und Anweisungen zur Messung der richtigen Dosis geben.

Eingeschränkte Dosierung für 80 mg

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse, insbesondere im ersten Jahr der Behandlung von Behandlungsgebrauch einer 80-mg-Dosis Flolipid sollte auf Patienten beschränkt werden Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Patienten, die derzeit eine 80-mg-Dosis Flolipid tolerieren, die auf einem interagierenden Medikament initiiert werden müssen, das kontraindiziert ist oder mit einer Dosiskappe für Simvastatin assoziiert ist, sollten auf ein alternatives Statin mit geringerem Potenzial für die Wechselwirkung für Arzneimittelmedikamente umgestellt werden.

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit einer 80-mg-Dosis von Flolipidpatienten, sollte ihr LDL-C-Ziel nicht erreicht werden, sollte die 40-mg-Dosis Flolipid nicht zu einer 80-mg-Dosis titriert werden, sondern sollten auf einer alternativen LDL-C-Immobilienbehandlung (s), die eine größere LDL-C-Verringerung liefern, eingesetzt werden sollten.

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Medikamenten

Patienten, die Verapamil Diltiazem oder Donedaron einnehmen

• Die Dosis von Flolipid sollte 10 mg/Tag nicht überschreiten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Patienten, die Amiodaron Amlodipin oder Ranolazin einnehmen

• Die Dosis von Flolipid sollte 20 mg/Tag nicht überschreiten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die empfohlene Dosierung beträgt 40 mg/Tag am Abend auf leerem Magen [siehe Dosierung und Verwaltung Eingeschränkte Dosierung für 80 mg ]. FLOLIPID should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g. LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.

Die Simvastatin -Exposition wird bei gleichzeitiger Verwendung von Lomitapid ungefähr verdoppelt. Daher sollte die Flolipiddosis bei der Initiierung von Lomitapid um 50% reduziert werden. Die Flolipiddosis sollte 20 mg/Tag nicht überschreiten (oder 40 mg/Tag für Patienten, die zuvor 80 mg/Tag Simvastatin chronisch eingenommen haben, z.

Jugendliche (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie

Die empfohlene übliche Startdosis beträgt 10 mg einmal täglich am Abend auf leerem Magen. Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 10 bis 40 mg/Tag; Die maximal empfohlene Dosis beträgt 40 mg/Tag. Die Dosen sollten nach dem empfohlenen Therapieziel individualisiert werden [siehe NCEP -Richtlinien für pädiatrische Gremien ¹ Und Klinische Studien ]. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Patienten mit Nierenbehinderung

Da Simvastatin keine signifikante Nierenausscheidungsmodifikation der Dosierung durchläuft, sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung nicht erforderlich sein. Es sollte jedoch Vorsicht geboten werden, wenn Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung Flolipid verabreicht werden. Solche Patienten sollten bei 5 mg/Tag begonnen und genau überwacht werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Chinesische Patienten, die Lipid-modifizierende Dosen (größer oder gleich 1 g/Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten einnehmen

Aufgrund eines erhöhten Risikos für Myopathie bei chinesischen Patienten, die Simvastatin einnehmen, sollte 40 mg mit Lipidmodifikation von Dosen (größer oder gleich 1 g/Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten Vorsicht werden, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin-Dosen über 20 mg/tagsübergreifende Coadministerien mit Lipid-modifizierenden Nack-kontonierten Produkten behandelt werden. Da das Risiko für Myopathie dosisbedingte chinesische Patienten ist, sollte Simvastatin 80 mg nicht mit Lipidmodifikation von Niacin-haltigen Produkten erhalten. Die Ursache für das erhöhte Risiko einer Myopathie ist nicht bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob das Risiko für Myopathie mit gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von Niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, für andere asiatische Patienten gilt. [Sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

• Orale Suspension: 20 mg/5 ml (4 mg pro ml) off-weiße bis rosa-orange-Suspension mit einem Erdbeergeschmack.
• Orale Suspension: 40 mg/5 ml (8 mg pro ml) off-weiße bis rosa-orange-Suspension mit einem Erdbeergeschmack.

Lagerung und Handhabung

Flolipid (Simvastatin) orale Suspension 20 mg/5 ml (4 mg pro ml) ist eine fehlgeschlagene bis rosa Orangensuspension mit einem Erdbeergeschmack. Es wird wie folgt geliefert:
NDC 29273-401-04-150 ml Bernsteinglasflasche mit einem weißen HDPE-Kind-Widerstandsschließung

Flolipid (Simvastatin) orale Suspension 40 mg/5 ml (8 mg pro ml) ist eine hee bis rosa orangefarbene Federung mit einem Erdbeergeschmack. Es wird wie folgt geliefert:
NDC 29273-402-04-150 ml Bernsteinglasflasche mit einem weißen HDPE-Kind-Widerstandsschließung

Lagerung

Speichern Sie bei 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [siehe USP-kontrollierte Raumtemperatur].

Vor Hitze schützen.

Nicht einfrieren oder kühlen.

Verwenden Sie innerhalb von 30 Tagen nach dem Öffnen

¹ National Cholesterin Education Program (NCEP): Höhepunkte des Berichts des Expertengremiums für Blutcholesterinspiegel bei Kindern und Jugendlichen. Pädiatrie . 89 (3): 495-501.1992

Hergestellt von: Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Großbritannien (GBN). Überarbeitet: September 2020

Nebenwirkungen for FloLipid

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in den klinischen Arzneimitteln nicht direkten Reaktionsraten nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten verglichen werden.

In den vormarketing kontrollierten klinischen Studien und ihren offenen Erweiterungen (2423 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von ungefähr 18 Monaten) wurden 1,4% der Patienten aufgrund unerwünschter Reaktionen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Magen -Darm -Störungen (NULL,5%) Myalgie (NULL,1%) und Arthralgie (NULL,1%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥ 5%) in simvastatin kontrollierten klinischen Studien waren: Kopfschmerz der oberen Atemwege (NULL,0%) Kopfschmerzen (NULL,4%) Bauchschmerzen (NULL,3%) Verstopfung (NULL,6%) und Übelkeit (NULL,4%).

Skandinavische Simvastatin -Überlebensstudie

In 4s mit 4444 (Altersspanne 35-71 Jahre 19% Frauen 100% Kaukasier), behandelt mit 20-40 mg/Tag Simvastatin (n = 2221) oder Placebo (n = 2223) über einem Median von 5,4 Jahren, in denen bei ≥2% der Patienten, und bei einem Rate, den in Tabelle größer als das Placebo größer als das Platch ist, wurden in Tabelle angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen berichteten unabhängig von der Kausalität von ≥ 2% der mit Simvastatin behandelten Patienten und größer als Placebo in 4s

Herzschutzstudie

In der Herzschutzstudie (HPS), an denen 20536 Patienten (Altersbereich 40-80 Jahre 25% Frauen 97% Kaukasier 3% andere Rassen) behandelt wurden, behandelt mit Simvastatin 40 mg/Tag (n = 10269) oder Placebo (n = 10267) über einen Durchschnitt von 5 Jahren, die nur schwerwiegende adverse Reaktionen und Diskontinuationen aufgrund von Adverse durch addale Reaktionen aufgenommen wurden. Die Ablaufraten aufgrund von Nebenwirkungen betrugen 4,8% bei Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, im Vergleich zu 5,1% bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse war <0.1% in patients treated with Simvastatin.

Andere klinische Studien

In einer klinischen Studie, in der 12064 Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt mit Simvastatin (mittlere Nachuntersuchung 6,7 Jahre) behandelt wurden (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einem Serum-Kreatin-Kinase [CK]> 10-fache der oberen Grenze von Normalen [uln]) bei Patienten bei 80 mg. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem 40 -fachen ULN) bei Patienten an 80 mg/Tag betrug ungefähr 0,4%, verglichen mit 0% bei Patienten mit 20 mg/Tag. Die Inzidenz der Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden Behandlung Jahren der Behandlung ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende medizinische Produkte wurden ausgeschlossen.

Andere Nebenwirkungen in klinischen Studien waren: Durchfallausschlagdyspepsie -Flatulenz und Asthenie.

Labortests

Es wurden ausgeprägte anhaltende Erhöhungen von Lebertransaminasen festgestellt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Elevated alkaline phosphatase Und γ-glutamyl transpeptidase have also been reported. About 5% of patients had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. [Sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Jugendliche Patienten (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen kontrollierten Studie an jugendlichen Jungen und Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren waren (NULL,4% weibliche 97,7% ige Kaukasier, 1,7% Hispanics 0,6% Multiracial). waren obere Atemwegsinfektionen Kopfschmerzen Bauchschmerzen und Übelkeit [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Nachmarkterfahrung

Da die folgenden Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen. The following additional adverse reactions have been identified during postapproval use of simvastatin: pruritus alopecia a variety of skin changes (e.g. nodules discoloration dryness of skin/mucous membranes changes to hair/nails) dizziness muscle cramps myalgia pancreatitis paresthesia peripheral neuropathy vomiting anemia erectile dysfunction interstitial lung disease Rhabdomyolyse -Hepatitis/ Gelbsucht tödlicher und nicht tödlicher Leberversagen und Depressionen.

Es gab selten Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Selten wurde ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet Eosinophilie Arthritis Arthralgia Urticaria Asthenie Photosensitivität Fieber Chills Spülung Malaise Dyspnoe Giftiger epidermaler Nekrolyse Erythem Multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom.

Es gab seltene Berichte über kognitive Beeinträchtigungen nach dem Stempeln (z. B. Verwirrung der Verwirrung der Verwirrung von Amnesie -Gedächtnissen von Gedächtnisverlust) im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin. Diese kognitiven Themen wurden für alle gemeldet Statine . Die Berichte sind im Allgemeinen unsicher und reversibel, wenn Statin -Absetzen mit variablen Zeiten bis hin zu Symptomen (1 Tag bis Jahre) und Symptomauflösung (Median von 3 Wochen).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for FloLipid

Starke CYP3A4 -Inhibitoren Cyclosporin oder Danazol

Starke CYP3A4-Inhibitoren: Simvastatin wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ist ein Substrat von CYP3A4. Simvastatin wird durch CYP3A4 metabolisiert, hat jedoch keine CYP3A4 -Hemmaktivität; Daher wird nicht erwartet, dass es die Plasmakonzentrationen anderer von CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel beeinflusst.

Eine erhöhte Plasmaspiegel der Hmg-CoA-Reduktase-Hemmaktivität erhöht das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse, insbesondere mit höheren Dosen von Simvastatin. [Sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ] Gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die als stark hemmende Wirkung auf CYP3A4 markiert sind, ist kontraindiziert [siehe Kontraindikationen ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with Simvastatin must be suspended during the course of treatment.

Cyclosporin oder Danazol: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin oder Danazol erhöht. Daher ist die gleichzeitige Verwendung dieser Medikamente kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Lipidsenkende Medikamente, die Myopathie verursachen können, wenn sie alleine verabreicht werden

Gemfibrozil

Mit Simvastatin kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Andere Fibrate

Bei der Verschreibung mit Simvastatin sollte Vorsicht geboten werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Amiodaron Dronedaron Ranolazin- oder Calciumkanalblocker

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron -Dronedaron -Ranolazin- oder Calciumkanalblockern wie Verapamil Diltiazem oder Amlodipin erhöht [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Table 3 in Klinische Pharmakologie ].

Niacin

Es wurden Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse beobachtet, die mit Simvastatin mit Lipidmodifikation von Dosen (≥ 1 g/Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten zusammengefasst wurde. Insbesondere sollte bei der Behandlung chinesischer Patienten mit Simvastatin-Dosen von mehr als 20 mg/Tag mit Lipidmodifikation von Niacin-haltigen Produkten behandelt werden. Da das Risiko für Myopathie dosisbedingte chinesische Patienten ist, sollte Simvastatin 80 mg nicht mit Lipidmodifikation von Niacin-haltigen Produkten erhalten. [Sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ]

Digoxin

In einer Studie führte eine gleichzeitige Verabreichung von Digoxin mit Simvastatin zu einer leichten Erhöhung der Digoxinkonzentrationen im Plasma. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten angemessen überwacht werden, wenn Simvastatin eingeleitet wird [siehe Klinische Pharmakologie ].

Cumarin -Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien wurde eine in normalen Freiwilligen und die andere bei hypercholesterinämischen Patienten Simvastatin 20-40 mg/Tag bescheiden beschleunigt, dass die Wirkung von Cumarin-Antikoagulantien: Die Prothrombin-Zeit wurde als international normalisiertes Verhältnis (INR) von 1,7 auf 1,8 und von 2,6 bis 3,4 in der Freiwilligenverhältnis (INR) und bei der Freiwilligenstudie und bei der Freiwilligenstudie an. Bei anderen klinisch offensichtlichen Blutungen und/oder einer erhöhten Prothrombinzeit wurde bei einigen Patienten berichtet, die Cumarin -Antikoagulanzien gleichzeitig einnehmen. Bei solchen Patienten sollte die Prothrombinzeit vor dem Starten von Simvastatin und häufig genug während der frühen Therapie bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, kann die Prothrombinzeit in den Intervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Coumarin -Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Dosis von Simvastatin geändert oder eingestellt wird, sollte dieselbe Prozedur wiederholt werden. Die Simvastatin -Therapie wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten in Verbindung gebracht, die keine Antikoagulanzien einnehmen.

Colchicine

Es wurden Fälle von Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse berichtet, bei denen Simvastatin mit Colchicin zusammengefasst ist, und Vorsicht sollte bei der Verschreibung von Simvastatin mit Colchicin vorsichtig sein.

Warnungen für Flolipid

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Flolipid

Myopathie/Rhabdomyolyse

Simvastatin occasionally causes myopathy manifested as muscle pain Zärtlichkeit or Schwäche with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without Akutes Nierenversagen sekundär zur Myoglobinurie und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Statinaktivität im Plasma erhöht. Prädisponierende Faktoren für die Myopathie umfassen das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre), das weibliches Geschlecht unkontrollierter Hypothyreose und Nierenbeeinträchtigung.

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse ist dosisbedingt. In einer Datenbank für klinische Studien, in der 41413 Patienten mit Simvastatin 24747 (ungefähr 60%) behandelt wurden, wurden in Studien mit einer medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren die Inzidenz von Myopathie bei 20 und 40 mg/Tag auf etwa 0,03% und 0,08% aufgenommen. Die Inzidenz von Myopathie mit 80 mg (NULL,61%) war überproportional höher als bei den unteren Dosen beobachtet. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende medizinische Produkte wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der 12064 Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt mit Simvastatin (mittlere Nachuntersuchung 6,7 Jahre) behandelt wurden (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einem Serum-Kreatin-Kinase [CK]> 10-fache der oberen Grenze von Normalen [uln]) bei Patienten bei 80 mg. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem 40 -fachen ULN) bei Patienten an 80 mg/Tag betrug ungefähr 0,4%, verglichen mit 0% bei Patienten mit 20 mg/Tag. Die Inzidenz der Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden Behandlung Jahren der Behandlung ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende medizinische Produkte wurden ausgeschlossen.

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse ist bei Patienten bei Simvastatin 80 mg im Vergleich zu anderen Statin-Therapien mit ähnlicher oder höherer LDL-C-Überzeugung und im Vergleich zu niedrigeren Simvastatin-Dosen. Daher sollte eine 80-mg-Dosis Flolipid nur bei Patienten verwendet werden, die Simvastatin 80 mg chronisch (z. B. 12 Monate oder mehr) ohne Hinweise auf Muskeltoxizität einnehmen [siehe Dosierung und verabreichte Dosierung für 80 mg]. Wenn jedoch ein Patient, der derzeit die 80-mg-Dosis Flolipid toleriert, auf einem interagierenden Arzneimittel initiiert werden muss, das kontraindiziert ist oder mit einer Dosisobergrenze für Simvastatin verbunden ist, sollte der Patient auf ein alternatives Statin umgestellt werden, wobei weniger Potenzial für die Arzneimittel-Drogen-Interaktion ist. Die Patienten sollten über das erhöhte Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse beraten und unverzüglich unerklärliche Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche berichten. Wenn die Symptome auftreten, sollte die Behandlung sofort abgesetzt werden. [Sehen Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie ]

Alle Patienten, die mit der Therapie mit Flolipid beginnen oder deren Dosis Flolipid erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse empfohlen werden, und forderte, dass sie unverzichtete Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche berichten, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber oder IF -Muskeln und Symptomen nach der Abnahme von Flulfripid bestehen bleiben. Die Flolipid -Therapie sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen erhöht sich die Muskelsymptome und die CK -Erhöhung, wenn die Behandlung unverzüglich abgesetzt wurde. Periodische CK -Bestimmungen können bei Patienten berücksichtigt werden, die mit der Therapie mit Flolipid beginnen oder deren Dosis erhöht wird. Es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung die Myopathie verhindert.

Viele der Patienten, die Rhabdomyolyse bei der Therapie mit Simvastatin entwickelt haben Diabetes mellitus . Solche Patienten verdienen eine genauere Überwachung. Die Flolipid -Therapie sollte abgesetzt werden, wenn deutlich erhöhte CPK -Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Flolipid -Therapie sollte auch vorübergehend dem Patienten mit einem akuten oder schwerwiegenden Zustand zurückgehalten werden, der für die Entwicklung eines Nierenversagens infolge von Rhabdomyolyse, z. Sepsis; Hypotonie; Hauptoperation; Trauma; schwere metabolische endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch hohe Statinaktivität im Plasma erhöht. Simvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoform 3A4 metabolisiert. Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Das Macrolid -Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin und das Ketolid Antibiotikum Telithromycin-HIV-Protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir Das antidepressive Nefazodon-Cobicistat-haltige Produkte oder Grapefruitsaft [siehe Klinische Pharmakologie ]. Combination of these drugs with Simvastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable therapy with Simvastatin must be suspended during the course of treatment. [see Kontraindikationen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]

Die kombinierte Verwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil Cyclosporin oder Danazol ist kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Vorsicht sollte bei der Verschreibung anderer Fibrate mit Simvastatin verwendet werden, da diese Wirkstoffe bei alleine gegeben werden können, und das Risiko wird erhöht, wenn sie gemeinsam verabreicht werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Fälle von Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wurden mit Simvastatin berichtet, die mit Colchicin koadministriert wurden, und es sollte bei der Verschreibung von Simvastatin mit Colchicin vorsichtig sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wechselwirkungen zwischen schwarzem Samenöl mit Medikamenten

Die Vorteile der kombinierten Verwendung von Simvastatin mit den folgenden Medikamenten sollten sorgfältig gegen die potenziellen Risiken von Kombinationen abgewogen werden: andere lipidsenkende Medikamente (andere Fibrate ≥ 1 g/Tag Niacin oder für Patienten mit Hofh-Lomitapid) Amiodaron-Dronedaron Verapamil Diltiazem Amlodipin oder Ranolazine [Siehe Amlodipin Amlodipin am Amlodipin [an. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Table 3 in Klinische Pharmakologie ] [auch sehen Dosierung und Verwaltung Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ].

Fälle von Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wurden beobachtet, wenn Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosen (≥ 1 g/Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten zusammengefasst wurde. In einer anhaltenden doppelblinden randomisierten kardiovaskulären Outcomes-Studie stellte ein unabhängiges Sicherheitsüberwachungsausschuss fest, dass die Inzidenz von Myopathie bei Chinesisch höher ist als bei nicht-chinesischen Patienten, die Simvastatin 40 mg mit Lipidmodifikation von Dosen eines Niacin-haltigen Produkts einnehmen. Bei der Behandlung von chinesischen Patienten mit Simvastatin in Dosen von mehr als 20 mg/Tag ist Vorsicht geboten, wenn sie mit Lipidmodifikation von Niacin-haltigen Produkten überlistet. Da das Risiko für Myopathie dosisbedingte chinesische Patienten ist, sollte Simvastatin 80 mg nicht mit Lipidmodifikation von Niacin-haltigen Produkten erhalten. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer Myopathie mit gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin mit Lipidmodifizierungen von Niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, für andere asiatische Patienten gilt [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Verschreibungsempfehlungen für interagierende Wirkstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst [siehe auch Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine Autoimmun-Myopathie, die mit der Verwendung von Statin verbunden ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Abnahme der Statinbehandlung bestehen; positiver Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper; Muskelbiopsie, die nekrotisierende Myopathie zeigt; und Verbesserung mit immunsuppressiven Wirkstoffen. Zusätzliche neuromuskuläre und serologische Tests können erforderlich sein.

Eine Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen kann erforderlich sein. Berücksichtigen Sie das Risiko von IMNM vor Beginn eines anderen Statins sorgfältig. Wenn die Therapie mit einem anderen Statinmonitor für Anzeichen und Symptome von IMNM ausgelöst wird.

Leberfunktionsstörung

Bei ungefähr 1% der Patienten, die Simvastatin in klinischen Studien erhielten, sind anhaltende Zunahme (auf mehr als 3x das ULN) in Serumtransaminasen aufgetreten. Wenn bei diesen Patienten die medikamentöse Behandlung unterbrochen oder abgebrochen wurde, fielen die Transaminasespiegel normalerweise langsam auf die Vorbehandlungsspiegel. Die Erhöhungen waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf Überempfindlichkeit.

In der skandinavischen Simvastatin -Überlebensstudie (4S) [siehe Klinische Studien ] Die Anzahl der Patienten mit mehr als einer Transaminase -Erhöhung zu> 3x ULN im Verlauf der Studie war zwischen den Simvastatin- und Placebo -Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]). Erhöhte Transaminasen führten zum Absetzen von 8 Patienten aus der Therapie in der Simvastatin -Gruppe (n = 2221) und 5 in der Placebo -Gruppe (n = 2223). Von den 1986 von Simvastatin behandelten Patienten in 4s mit normalen Leberfunktionstests (LFTs) zu Studienbeginn 8 (NULL,4%) entwickelten 8 (NULL,4%) aufeinanderfolgende LFT-Erhöhungen auf> 3x uln und/oder wurden in den 5,4 Jahren (medianer Follow-up) der Studie aufgrund von Transaminase-Erhöhungen abgesetzt. Unter diesen 8 Patienten 5 entwickelten diese Anomalien anfänglich innerhalb des ersten Jahres. Alle Patienten in dieser Studie erhielten eine Startdosis von 20 mg Simvastatin; 37% wurden auf 40 mg titriert.

In 2 kontrollierten klinischen Studien bei 1105 Patienten betrug die 12-monatige Inzidenz einer anhaltenden hepatischen Transaminase-Erhöhung ohne Rücksicht auf die Arzneimittelbeziehung 0,9% bzw. 2,1% bei der 40-mg-Dosis. Keine Patienten entwickelten nach der ersten 6 -monatigen Behandlung in einer bestimmten Dosis persistente Leberfunktionsanomalien.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach klinisch angezeigt zu werden. Es gab seltene Berichte über tödliche und nicht tödliche Leberversagen bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnehmen. Wenn eine schwerwiegende Leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht während der Behandlung mit Flolipid auftritt, unterbricht die Therapie unverzüglich. Wenn eine alternative Ätiologie nicht gefunden wird, starten Sie Flolipid nicht neu. Beachten Sie, dass ALT aus dem Muskel ausgehen kann, weshalb Alt mit CK auf Myopathie hinweist [siehe Myopathie/Rhabdomyolyse ].

Das Medikament sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die erhebliche Mengen an Alkohol konsumieren und/oder eine frühere Anamnese von Lebererkrankungen haben. Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche Transaminase -Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Verwendung von Simvastatin.

Nach der Therapie mit Simvastatin wurden mittelschwere (weniger als 3x ULN) Erhöhungen von Serumtransaminasen berichtet. Diese Veränderungen erschienen kurz nach Beginn der Therapie mit Simvastatin, die häufig vorübergehend von Symptomen begleitet wurden und keine Unterbrechung der Behandlung benötigten.

Endokrine Funktion

Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Simvastatin, wurde über einen Anstieg der Hba1c- und Nüchternserum-Glukosespiegel berichtet.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 72-wöchigen Karzinogenitätsstudie wurde Mäusen tägliche Dosen von Simvastatin von 25 100 und 400 mg/kg Körpergewicht verabreicht, was zu einem mittleren Plasma-Arzneimittelspiegel etwa 1 4 und 8-mal höher war Leberkarzinome waren bei hochdosierten Weibchen und mit mittlerer und hochdosierter Männer mit einer maximalen Inzidenz von 90% bei Männern signifikant erhöht. Die Inzidenz von Adenomen der Leber war in mittleren und hochdosierten Weibchen signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch signifikant die Inzidenz von Lungenadenomen bei Männern und Frauen mit mittlerer und hochdosierter Frauen. Adenome der härteren Drüse (eine Drüse des Auges von Nagetieren) waren bei hochdosierten Mäusen signifikant höher als bei Kontrollen. Bei 25 mg/kg/Tag wurde kein Hinweis auf einen tumorigenen Effekt beobachtet.

In einer separaten 92-wöchigen Karzinogenitätsstudie bei Mäusen in Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag wurde kein Hinweis auf einen tumorigenen Effekt beobachtet (die mittleren Plasmakrobenspiegel waren 1-mal höher als der Menschen, der 80 mg Simvastatin gemessen wurde, gemessen durch AUC).

In einer zweijährigen Studie an Ratten mit 25 mg/kg/Tag gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-follikulären Adenomen bei weiblichen Ratten, die ungefähr das 11-mal höhere Simvastatinspiegel ausgesetzt waren als beim Menschen mit 80 mg Simvastatin (gemessen von AUC).

Eine zweite zweijährige Rattenkarzinogenitätsstudie mit Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag produzierte hepatozelluläre Adenome und Karzinome (bei weiblichen Ratten bei beiden Dosen und bei Männern bei 100 mg/kg/Tag). Bei beiden Dosen waren bei Männern und Weibchen Schilddrüsenfollikularzelladenome erhöht; Schilddrüsenfollikularzellkarzinome waren bei Frauen bei 100 mg/kg/Tag erhöht. Die erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen scheint mit den Ergebnissen anderer Statine übereinzustimmen. Diese Behandlungsniveaus repräsentierten den Plasma -Arzneimittelspiegel (AUC) von ungefähr 7- und 15 -fachen (Männchen) und 22 und 25 -mal (Frauen) die mittlere menschliche Plasma -Arzneimittelexposition nach einer täglichen Dosis von 80 Milligramm.

Bei einem mikrobiellen Mutagenitätstest (AMES) mit oder ohne Ratten- oder Maus -Leber -Stoffwechselaktivierung wurde kein Hinweis auf die Mutagenität beobachtet. Zusätzlich wurde in einem keine Beweise für Schäden am genetischen Material festgestellt in vitro Alkalisch-Elution-Assay unter Verwendung von Rattenhepatozyten Eine V-79-Säugetier-Zell-Vorwärtsmutationsstudie A. in vitro Chromosomen -Aberrationsstudie in CHO -Zellen oder an vergeblich Chromosomalaberrationstest im Mausknochenmark.

Bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit Simvastatin behandelt wurden, wurde eine verringerte Fruchtbarkeit bei 25 mg/kg Körpergewicht (viermal so hoch wie das maximale Expositionsniveau des Menschen bei Patienten bei Patienten, die 80 mg/Tag erhalten); Dieser Effekt wurde jedoch während einer nachfolgenden Fertilitätsstudie nicht beobachtet, in der Simvastatin männliche Ratten für 11 Wochen auf demselben Dosisniveau verabreicht wurde (der gesamte Zyklus der Spermatogenese, einschließlich der epididymalen Reifung). In den Hoden von Ratten aus beiden Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Bei 180 mg/kg/Tag (was 22 -mal höhere Expositionswerte erzeugt ² ) Es wurde beobachtet Bei Hunden gab es eine medikamentenbedingte testikuläre Atrophie, die die spermatozytische Degeneration der Spermatogenese und die Bildung der Riesenzellen nach 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der menschlichen Exposition basierend auf AUC bei 80 mg/Tag) verringerte. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unklar.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category X [Sehen Kontraindikationen ]

Flolipid ist bei Frauen, die schwanger werden oder können, kontraindiziert. Lipidabsenkende Medikamente bieten keinen Nutzen während der Schwangerschaft, da für die normale Entwicklung des fetalen Fötus Cholesterin- und Cholesterin -Derivate erforderlich sind. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf die langfristigen Ergebnisse einer primären Hypercholesterinämie-Therapie haben. Während der Schwangerschaft gibt es keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Simvastatin. Es gibt jedoch seltene Berichte über angeborene Anomalien bei Säuglingen, die Statinen ausgesetzt sind in der Gebärmutter . Tiere -Fortpflanzungsstudien von Simvastatin bei Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf eine Teratogenität. Serumcholesterin- und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Da Statine die Cholesterinsynthese verringern und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen, die aus Cholesterin -Simvastatin stammen, einen fetalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Wenn während der Schwangerschaft Flolipid verwendet wird oder der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Es gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauterinen Exposition gegenüber Statinen. In einer Bewertung ² Von ungefähr 100 prospektiv befolgten Schwangerschaften bei Frauen, die Simvastatin oder einem anderen strukturell verwandten Statin ausgesetzt sind, haben die Inzidenzen angeborener Anomalien spontane Abtreibungen und fetale Todesfälle/Totgeburten nicht diejenigen, die in der Allgemeinbevölkerung erwartet wurden, nicht überschritten. Die Studie war jedoch nur in der Lage, ein 3-zu-4-fach erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien gegenüber der Hintergrundrate auszuschließen. In 89% dieser Fälle wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und während des ersten Trimesters abgebrochen, als die Schwangerschaft identifiziert wurde.

² Manson J. M. Freysinges C. Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Nachmarkterüberwachung von Lovastatin und Simvastatin-Exposition während der Schwangerschaft Reproduktionstoxikologie 10 (6): 439-446 1996.

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses (25 10 mg/kg/day respectively) that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m ² Oberfläche. In Studien mit anderen strukturell verwandten Statin-Skelett-Missbildungen wurden jedoch bei Ratten und Mäusen beobachtet.

Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die eine Behandlung mit Flolipid für eine Lipidstörung benötigen, sollten empfohlen werden, eine wirksame Verhütung zu verwenden. Für Frauen, die versuchen, Flolipid abzubrechen, sollten in Betracht gezogen werden. Wenn eine Schwangerschaft auftritt, sollte Flolipid sofort abgesetzt werden.

Pflegemütter

It is not known whether simvastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking simvastatin should not nurse their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Kontraindikationen ].

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Jungen und bei Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der Menarche waren, bewertet. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten ein unerwünschtes Reaktionsprofil, das dem von mit Placebo behandelten Patienten ähnlich war. In dieser Population wurden keine Dosen von mehr als 40 mg untersucht. In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es keinen signifikanten Einfluss auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder Mädchen oder auf die Menstruationszykluslänge bei Mädchen. [Sehen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Klinische Studien ] Jugendliche Frauen sollten bei der Simvastatin -Therapie zu entsprechenden Verhütungsmethoden beraten werden [siehe Kontraindikationen Und Schwangerschaft ]. Simvastatin has not been studied in patients younger than 10 years of age nor in premenarchal girls.

Geriatrische Verwendung

Von den 2423 Patienten, die Simvastatin in klinischen Phase -III -Studien erhielten, und die 10269 Patienten in der Herzschutzstudie, die Simvastatin 363 (15%) bzw. 5366 (52%) erhielten, ≥ 65 Jahre. In HPS waren 615 (6%) ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Flolipid bei älteren Menschen mit Vorsicht vorgeschrieben werden. [sehen Klinische Pharmakologie ]

Eine pharmakokinetische Studie mit Simvastatin zeigte, dass der mittlere Plasmaspiegel der Statinaktivität bei älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren im Vergleich zu Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um etwa 45% höher war. In 4S 1021 (23%) von 4444 Patienten waren 65 oder älter. Die lipidsenkende Wirksamkeit war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten mindestens genauso groß, und Simvastatin verringerte die Gesamtmortalität und die KHK-Mortalität bei älteren Patienten mit KHK-Vorgeschichte signifikant. Bei HPS waren 52% der Patienten ältere Menschen (4891 Patienten 65 bis 69 Jahre und 5806 Patienten ab 70 Jahren oder älter). Die relativ Klinische Studien ]. In HPS among 32145 patients entering the active run-in period there were 2 cases of myopathy/rhabdomyolysis; these patients were aged 67 Und 73. Of the 7 cases of myopathy/rhabdomyolysis among 10269 patients allocated to Simvastatin 4 were aged 65 or more (at baseline) of whom one was over 75. There were no overall differences in safety between older Und younger patients in either 4S or HPS.

Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für die Myopathie ist, einschließlich Rhabdomyolyse, sollte Flolipid bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden. In einer klinischen Studie mit Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden, hatten Patienten ≥ 65 Jahre ein erhöht <65 years of age. [Sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ]

Nierenbehinderung

Es ist vorsichtig zu sein, wenn Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung Flolipid verabreicht werden. [Sehen Dosierung und Verwaltung ]

Hepatische Beeinträchtigung

Simvastatin Oral Suspension is contraindicated in patients with active liver disease which may include unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels [see Kontraindikationen Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Überdosierungsinformationen für Flolipid

Bei Mäusen wurde nach einer einzelnen oralen Dosis von 9 g/m signifikante Letalität beobachtet ² . Bei Ratten oder Hunden, die mit Dosen von 30 und 100 g/m behandelt wurden, wurde kein Hinweis auf Letalität beobachtet ² jeweils. Bei Nagetieren wurden keine spezifischen diagnostischen Anzeichen beobachtet. Bei diesen Dosen waren die einzigen bei Hunden beobachteten Anzeichen für Erbrechen und Schleimhocker.

Es wurden einige Fälle von Überdosierung mit Simvastatin gemeldet; Die maximale Dosis betrug 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Im Falle einer Überdosis sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Dialyzabilität von Simvastatin und seinen Metaboliten im Menschen ist derzeit nicht bekannt.

Kontraindikationen für Flolipid

Flolipid ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Eine gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. ITraconazol-Ketoconazol-Posaconazol-Voriconazol-HIV-Protease-Inhibitoren Boceprevir Telaprevir erythromycin clarithromycin telithromycin nefazodon- und cobicistat-kontorierende Produkte) [siehe an. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Beglaubigte Verabreichung von Gemfibrozil Cyclosporin oder Danazol [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Überempfindlichkeit gegenüber allen Komponenten dieses Medikaments [siehe Nebenwirkungen ]
• Aktive Lebererkrankungen, die unerklärliche anhaltende Erhöhungen der Lebertransaminasespiegel umfassen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können. Serumcholesterin- und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin- oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich. Da HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (STATINS) die Cholesterinsynthese verringern und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen, die aus Cholesterin-Simvastatin stammen, fetale Schäden verursachen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht wird. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte nur geringe Auswirkungen auf das Ergebnis einer Langzeittherapie der primären Hypercholesterinämie haben. Während der Schwangerschaft gibt es keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Simvastatin. In seltenen Berichten wurden jedoch nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen angeborene Anomalien beobachtet. In Ratten- und Kaninchen -Tierversorgungsstudien zeigte Simvastatin keine Hinweise auf eine Teratogenität. Flolipid sollte Frauen im gebärfähigen Alter nur dann an Frauen verabreicht werden, wenn solche Patienten höchst unwahrscheinlich sind. Wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte Flolipid sofort abgebrochen werden und der Patient sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Nursing mothers. It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because statins have the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require treatment with FLOLIPID should not breastfeed their infants [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Klinische Pharmakologie for FloLipid

Wirkungsmechanismus

Simvastatin is a prodrug Und is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early Und rate limiting step in the biosynthetic pathway for cholesterol. In addition Simvastatin reduces VLDL Und Tg Und increases HDL-C.

Pharmakodynamik

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass ein erhöhtes Spiegel an Total-C-LDL-C sowie verringerte HDL-C-Werte mit der Entwicklung von Atherosklerose und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Die Senkung des LDL-C verringert dieses Risiko. Der unabhängige Effekt der Erhöhung der HDL-C oder der Senkung von TG auf das Risiko einer koronaren und kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde jedoch nicht bestimmt.

Pharmakokinetik

Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed vergeblich Zum entsprechenden β-Hydroxyaziden Ein starker Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist die Grundlage für einen Assay in pharmakokinetischen Untersuchungen der β-Hydroxyacid-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und nach der Basishydrolyse aktiv und latente Inhibitoren (Gesamtinhibitoren) im Plasma nach Verabreichung von Simvastatin.

In einer Food Effect-Studie an Simvastatin-Probanden, die eine hohe Fettmahlzeit (etwa 540 Kalorien und 56% Fett) aßen, zeigten eine Abnahme von Simvastatin AUC0-∞ um 18% und eine 44% ige Zunahme des ß-Hydroxyacid-Simvastatin AUC0-∞ im Vergleich zu dem, was in dem in dem Zustand des Zustands beobachteten Zustands beobachtet wurde.

Nach einer oralen Dosis von ¹⁴ C-markierte Simvastatin bei Mann 13% der Dosis wurde im Urin und 60% in Kot ausgeschieden. Plasmakonzentrationen der gesamten Radioaktivität (Simvastatin Plus ¹⁴ C-Metaboliten) erreichte nach 4 Stunden ihren Höhepunkt und sank schnell auf etwa 10% der Spitzenzeiten um 12 Stunden nach der Dose. Da Simvastatin in der Leber eine umfassende Erstpass-Extraktion durchläuft, ist die Verfügbarkeit des Arzneimittels für den allgemeinen Kreislauf gering (( <5%).

Sowohl Simvastatin als auch sein β-Hydroxyacid-Metaboliten sind stark gebunden (ungefähr 95%) an menschliche Plasmaproteine. Rattenstudien zeigen, dass bei der Verabreichung von Simvastatin mit radioaktiv markiertem Simvastatin die Radioaktivität durch die Blut -Hirn -Schranke gekreuzt wurde.

Die wichtigsten aktiven Metaboliten von Simvastatin, die im menschlichen Plasma vorhanden sind, sind die β-Hydroxyacid von Simvastatin und seine 6'-Hydroxy-6'hydroxymethyl- und 6'-Exomethylen-Derivate. Die Spitzenplasmakonzentrationen sowohl der aktiven als auch der Gesamtinhibitoren wurden innerhalb von 1,3 bis 2,4 Stunden nach der Dose erreicht. Während der empfohlene therapeutische Dosisbereich 5 bis 40 mg/Tag beträgt, gab es keine wesentliche Abweichung von der Linearität von AUC von Inhibitoren im allgemeinen Kreislauf mit einer Erhöhung der Dosis auf bis zu 120 mg. Im Vergleich zum Fastenzustand wurde das Plasmakitrofil der Inhibitoren nicht beeinflusst, als Simvastatin unmittelbar bevor eine amerikanische Herzvereinigung eine fettarme Mahlzeit empfahl.

In einer Studie mit 16 älteren Patienten zwischen 70 und 78 Jahren, die Simvastatin 40 mg/Tag erhielten, war der mittlere Plasmaspiegel der Hemmaktivität von HMG-CoA-Reduktase im Vergleich zu 18 Patienten zwischen 18 und 30 Jahren um ungefähr 45% erhöht. Die Erfahrung der klinischen Studie bei älteren Menschen (n = 1522) legt nahe, dass es keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten gab [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Kinetische Studien mit einem anderen Statin mit einem ähnlichen Hauptaufwand der Elimination haben darauf hingewiesen, dass bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (gemessen durch Kreatinin -Clearance) eine höhere systemische Exposition bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz erreicht werden kann.

Simvastatin acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of Simvastatin acid Und an increased risk of myopathy. For example Cyclosporin has been shown to increase the AUC of Statine; although the mechanism is not fully understood the increase in AUC for Simvastatin acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 Und/or OATP1B1.

Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma erhöht. Inhibitoren von CYP3A4 können die Plasmaspiegel der Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase erhöhen und das Myopathierisiko erhöhen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Tabelle 3: Auswirkung von koadministierten Arzneimitteln oder Grapefruitsaft auf die systemische Exposition von Simvastatin

In einer Studie mit 12 gesunden Freiwilligen hatte Simvastatin bei der 80-mg-Dosis keinen Einfluss auf den Stoffwechsel des Sonde Cytochrom P450 Isoform 3A4 (CYP3A4) -Substrate Midazolam und Erythromycin. Dies weist darauf hin, dass Simvastatin kein Inhibitor von CYP3A4 ist und daher nicht erwartet wird, dass sie die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel beeinflussen, die durch CYP3A4 metabolisiert wurden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin (40 mg QD für 10 Tage) führte zu einer Erhöhung der maximalen mittleren kardioaktiven Digoxin (als einzelne 0,4 mg Dosis am Tag 10) um ungefähr 0,3 ng/ml.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

ZNS -Toxizität

Die Degeneration des Sehnervs wurde bei klinisch normalen Hunden beobachtet, die 14 Wochen lang mit Simvastatin mit 180 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die durch den mittleren Plasmapegel etwa 12 -mal höher als der mittlere Plasma -Arzneimittelspiegel beim Menschen mit 80 mg/Tag führte.

A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

Es gab Katarakte bei weiblichen Ratten nach zweijähriger Behandlung mit 50 und 100 mg/kg/Tag (22 und 25 -mal der menschliche AUC bei 80 mg/Tag) und nach drei Monaten bei 90 mg/kg/Tag (19 Mal) und zwei Jahre bei 50 mg/kg/Tag (5 -mal).

Klinische Studien

Klinische Studien In Adults

Verringerung des Risikos für KHK -Mortalität und Herz -Kreislauf -Ereignisse

In 4S wurde die Wirkung der Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtsterblichkeit bei 4444 Patienten mit bewertet Chd Und baseline total cholesterol 212-309 mg/dL (5.5 to 8.0 mmol/L). In this multicenter rUndomized double-blind placebo-controlled study patients were treated with stUndard care including diet Und either Simvastatin 20 to 40 mg/day (n=2221) or placebo (n=2223) for a median duration of 5.4 years. Over the course of the study treatment with Simvastatin led to mean reductions in total-C LDL-C Und Tg of 25% 35% Und 10% respectively Und a mean increase in HDL-C of 8%. Simvastatin significantly reduced the risk of mortality by 30% (p = 0,0003 182 deaths in the Simvastatin group vs 256 deaths in the placebo group). The risk of Chd mortality was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 vs 189 deaths). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality. Simvastatin significantly decreased the risk of having major coronary events (Chd mortality plus hospital-verified Und silent non-fatal Myokardinfarkt [MI]) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients with one or more events). The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%. Simvastatin significantly reduced the risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients). Simvastatin significantly reduced the risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke Und transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Simvastatin reduced the risk of major coronary events to a similar extent across the range of baseline total Und LDL cholesterol levels. Because there were only 53 female deaths the effect of Simvastatin on mortality in women could not be adequately assessed. However Simvastatin significantly lessened the risk of having major coronary events by 34% (60 vs 91 women with one or more event). The rUndomization was stratified by angina alone (21% of each treatment group) or a previous MI. Because there were only 57 deaths among the patients with angina alone at baseline the effect of Simvastatin on mortality in this subgroup could not be adequately assessed. However trends in reduced coronary mortality major coronary events Und revascularization procedures were consistent between this group Und the total study cohort. Additionally Simvastatin resulted in similar decreases in relative risk for total mortality Chd mortality Und major coronary events in elderly patients (≥65 years) compared with younger patients.

Die Heart Protection Study (HPS) war eine große, multizentrische placebokontrollierte Doppelblindstudie mit einer durchschnittlichen Dauer von 5 Jahren bei Patienten mit 20536 Patienten (10269 auf Simvastatin 40 mg und 10267 auf Placebo). Die Patienten wurden mit einer kovariaten adaptiven Methode der Behandlung zugeordnet ³ Dies berücksichtigte die Verteilung von 10 wichtigen Basismerkmalen von bereits eingeschlossenen Patienten und minimierte das Ungleichgewicht dieser Merkmale in den Gruppen. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 64 Jahren (Bereich 40 bis 80 Jahre) waren zu 97%kaukasisch und hatten ein hohes Risiko, ein wichtiges Koronarereignis zu entwickeln, da vorhandener KHK (65%) Diabetes (Typ 2 26%; Typ 1 3%) Vorgeschichte von Schlaganfall oder anderen Zerebrovaskulärerkrankungen (16%) (6%) (33%) (33%) (33%) (33%) (33%). Zu Studienbeginn hatten 3421 Patienten (17%) LDL-C-Spiegel unter 100 mg/dl, von denen 953 (5%) LDL-C-Spiegel unter 80 mg/dl hatten; 7068 Patienten (34%) hatten Spiegel zwischen 100 und 130 mg/dl; und 10047 Patienten (49%) hatten Werte von mehr als 130 mg/dl.

³ D.R. Taves Minimierung: Eine neue Methode zur Zuweisung von Patienten zu Behandlungs- und Kontrollgruppen. Klinik Pharmakol. Ther. 15 (1974) S. 443-453

Die HPS -Ergebnisse zeigten, dass Simvastatin 40 mg/Tag signifikant verringerte: Gesamt- und KHK -Mortalität; Nicht tödliche MI-Schlaganfall- und Revaskularisierungsverfahren (koronarisch und nicht koronarisch) (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Zusammenfassung der Ergebnisse der Herzschutzstudie Ergebnisse

Es wurden zwei zusammengesetzte Endpunkte definiert, um über ausreichende Ereignisse zu verfügen, um die relativen Risikominderungen über einen Bereich von Basismerkmalen hinweg zu bewerten (siehe Abbildung 1). Eine Komposit aus wichtigen Koronarereignissen (MCE) bestand aus der KHK-Mortalität und nicht tödlichen MI (analysiert mit Time-to-First-Ereignis; 898 mit Simvastatin behandelte Patienten hatten Ereignisse und 1212 Patienten vor Placebo hatten Ereignisse). Eine Zusammensetzung von großen Gefäßereignissen (MVE) bestand aus MCE-Schlaganfall- und Revaskularisierungsverfahren, einschließlich koronarer peripherer und anderer nicht-koronarer Eingriffe (analysiert mit Time-to-First-Ereignis; 2033 Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten Ereignisse und 2585 Patienten auf Placebo hatten Ereignisse). Für beide zusammengesetzten Endpunkte wurden signifikante relative Risikominderungen beobachtet (27% für MCE und 24% für MVE P. <0.0001). Treatment with Simvastatin produced significant relative risk reductions for all components of the composite endpoints. The risk reductions produced by Simvastatin in both MCE Und MVE were evident Und consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at study entry (i.e. Chd alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated hypertension with or without Chd) gender age creatinine levels up to the entry limit of 2.3 mg/dL baseline levels of LDL-C HDL-C apolipoprotein B Und A-1 baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status alcohol intake or Fettleibigkeit . Diabetiker zeigten Risikosenkungen für MCE und MVE aufgrund der Simvastatin -Behandlung unabhängig von den Hba1c -Spiegeln oder Fettleibigkeit mit den größten Auswirkungen, die für Diabetiker ohne KHD beobachtet wurden.

Abbildung 1: Die Auswirkungen der Behandlung mit Simvastatin auf wichtige Gefäßereignisse und wichtige Koronarereignisse bei HPS

N = Anzahl der Patienten in jeder Untergruppe. Die umgekehrten Dreiecke sind Punktschätzungen des relativen Risikos, wobei ihre 95% -Konfidenzintervalle als Linie dargestellt werden. Der Bereich eines Dreiecks ist proportional zur Anzahl der Patienten mit MVE oder MCE in der Untergruppe im Vergleich zur Anzahl mit MVE bzw. MCE in der gesamten Studienpopulation. Die vertikale durchgezogene Linie stellt ein relatives Risiko von einem dar. Die vertikale gestrichelte Linie repräsentiert die Punktschätzung des relativen Risikos in der gesamten Studienpopulation.

Angiographische Studien

In der multizentrischen Antiatherom-Studie wurde die Wirkung von Simvastatin auf Atherosklerose durch quantitative Koronarangiographie bei hypercholesterinämischen Patienten mit KHD bewertet. In diesem randomisierten doppeltblind kontrollierten Studien wurden Patienten mit Simvastatin 20 mg/Tag oder Placebo behandelt. Angiogramme wurden zu Studienbeginn zwei und vier Jahren bewertet. Die Co-Primary-Studienendpunkte waren die mittlere Veränderung pro Patient bei minimalen und mittleren Lumendurchmessern, die eine fokale bzw. diffuse Erkrankung anzeigen. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten von Läsionen im Angiogramm des Jahres 4 sowohl durch die Parameter als auch durch Veränderung des prozentualen Durchmesser -Stenose signifikant. Darüber hinaus verringerte Simvastatin den Anteil der Patienten mit neuen Läsionen und mit neuen Gesamtverschluss signifikant.

Modifikationen von Lipidprofilen

Primär Hyperlipidämie (Fredrickson type IIa Und IIb)

Simvastatin has been shown to be effective in reducing total-C Und LDL-C in heterozygous familiär Und non-familiär forms of Hyperlipidämie Und in mixed Hyperlipidämie. Maximal to near maximal response is generally achieved within 4 to 6 weeks Und maintained during chronic therapy. Simvastatin significantly decreased total-C LDL-C total-C/HDL-C ratio Und LDL-C/HDL-C ratio; Simvastatin also decreased Tg Und increased HDL-C (see Table 5).

Tabelle 5: mittlere Reaktion bei Patienten mit primärer Hyperlipidämie und kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie (mittlere prozentuale Veränderung von Ausgangswert nach 6 bis 24 Wochen)

Hypertriglyceridämie (Fredrickson Typ IV)

Die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse bei 74 Patienten mit Hyperlipidämie vom Typ IV aus einer mit 130 Patienten doppelblind placebokontrollierten 3period Crossover-Studie sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Sechswöchige lipidsenkende Wirkungen von Simvastatin in Hyperlipidämie vom Typ IV Median prozentual (25) (25) ^th Und 75 ^th Perzentil) von Ausgangswert*

Dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ III)

Die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse bei 7 Patienten mit Typ LLL-Hyperlipidämie (Dysbetalipoproteinämie) (Apo E2/2) (VLDL-C/TG> 0,25) aus einer mit 130 Patienten doppelblind-placebokontrollierten 3-Perioden-Crossover-Studie sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Sechswöchige lipidsenkende Wirkungen von Simvastatin in Typ-III-Hyperlipidämie Median prozentuale Veränderung (max max) von Ausgangswert*

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten 15 bis 39 Jahre mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie Simvastatin 40 mg/Tag in einer einzigen Dosis oder in 3 geteilten Dosen oder 80 mg/Tag in 3 geteilten Dosen. Bei 11 Patienten mit Verringerung der LDL-C betrugen die mittleren LDL-C-Änderungen für die 40-mg-Dosen von 40 und 80 mg 14% (Bereich 8% bis 23% Median 12%) bzw. 30% (Bereich 14% bis 46% Median 29%). Ein Patient hatte einen Anstieg von 15% in LDL-C. Ein anderer Patient mit fehlender LDL-C-Rezeptorfunktion hatte eine LDL-C-Reduktion von 41% mit der 80-mg-Dosis.

Endokrine Funktion

In klinischen Studien beeinträchtigte Simvastatin die Nebennierenreserve nicht oder reduzierte die Basalplasma -Cortisolkonzentration signifikant. In klinischen Studien mit Simvastatin wurde eine kleine Verringerung der Basislinie im basalen Plasma -Testosteron bei Männern beobachtet. Ein Effekt, der auch mit anderen Statinen beobachtet wurde, und der Gallensäure sequestrantische Cholestyramin. Es gab keinen Einfluss auf den Plasma -Gonadotropinspiegel. In einer placebokontrollierten 12-wöchigen Studie gab es keinen signifikanten Effekt von Simvastatin 80 mg auf die Plasma-Testosteronreaktion auf menschliche Choriongonadotropin. In einer weiteren 24-wöchigen Studie hatte Simvastatin 20 bis 40 mg keinen nachweisbaren Einfluss auf die Spermatogenese. In 4S, bei denen 4444 Patienten für eine mittlere Dauer von 5,4 Jahren in Simvastatin 20 bis 40 mg/Tag oder Placebo randomisiert wurden, war die Inzidenz männlicher sexueller unerwünschter Ereignisse in den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Aufgrund dieser Faktoren ist es unwahrscheinlich, dass die kleinen Veränderungen des Plasma -Testosterons klinisch signifikant sind. Die Auswirkungen auf die Hypophyse-Gonaden-Achse bei Frauen vor der Menopause sind unbekannt.

Klinische Studien In Adolescents

In einer doppelblinden placebokontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 jugendliche Jungen und 76 postmenarchische Mädchen) 10-17 Jahre (mittleres Alter 14,1 Jahre) mit heterozygous familiärer Hypercholesterinämie (HEFH) (Basisstudie) randomisiert. Die Aufnahme in die Studie erforderte einen Basis-LDL-C-Spiegel zwischen 160 und 400 mg/dl und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-C-Wert> 189 mg/dl. Die Dosierung von Simvastatin (einmal täglich am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 20 mg für die zweiten 8 Wochen und 40 mg danach. In einer 24-wöchigen Erweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie mit Simvastatin 40 mg oder Placebo gewählt.

Simvastatin significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C Und Apo b (see Table 8). Results from the extension at 48 weeks were comparable to those observed in the base study.

Tabelle 8: Lipidsenkende Wirkungen von Simvastatin bei jugendlichen Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (mittlerer prozentualer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert)

Nach 24 Wochen Behandlung betrug der mittlere LDL-C-Wert in der Simvastatin-Gruppe 40 mg im Vergleich zu 207,8 mg/dl (Bereich: 128,0 bis 334,0 mg/dl) in der Placebo-Gruppe 124,9 mg/dl (Bereich: 64,0 bis 289,0 mg/dl).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 40 mg täglich wurde bei Kindern mit HEFH nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit der Simvastatin-Therapie im Kindesalter zur Verringerung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht festgestellt.

Patienteninformationen für Flolipid

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an ihr National Cholesterin Education Program (NCEP) einzuhalten.

Patienten sollten über Substanzen beraten werden, die sie nicht gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen sollten [siehe Kontraindikationen, Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen]. Den Patienten sollte auch empfohlen werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe zu informieren, die ein neues Medikament verschreiben oder die Dosis eines bestehenden Medikaments, das sie einnehmen, erhöht.

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die mit der Therapie mit Flolipid beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse empfohlen werden, und soll unverzüglich jegliche unerklärliche Muskelschmerzempfindlichkeit oder Schwäche berichten, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese Muskelzeichen oder Symptome nach Abbruch von Flolipid bestehen bleiben. Patienten, die eine 80-mg-Dosis verwenden, sollten darüber informiert werden, dass das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse unter Verwendung einer 80-mg-Dosis erhöht wird. Das Risiko einer Myopathie, einschließlich der Rhabdomyolyse, die bei der Verwendung von Flolipid auftritt, wird erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder Grapefruitsaft konsumiert werden. Die Patienten sollten alle Medikamente sowohl verschreibungspflichtig als auch mit ihrem medizinischen Fachmann rezeptfrei diskutieren.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, Leberfunktionstests vor der Einleitung von Flolipid durchzuführen und danach klinisch angezeigt. Alle mit Flolipid behandelten Patienten sollten empfohlen werden, unverzüglich alle Symptome zu berichten, die auf Leberverletzungen hinweisen können, einschließlich Müdigkeit Anorexie Right Upper Abdominal Unbehagen dunkler Urin oder Gelbsucht.

Verwaltung

Weisen Sie die Patienten an, am Abend mit leerem Magen Flolipid zu nehmen und mindestens 20 Sekunden lang die Flasche gut zu schütteln. Beraten Sie den Patienten, Flolipid mit einem genauen Messgerät zu messen. Ein Haushalts -Teelöffel ist kein genaues Messgerät und kann zu Überdosierung führen. Weisen Sie die Patienten an, ihren Apotheker zu bitten, ein geeignetes Messgerät zu empfehlen und Anweisungen zur Messung der richtigen Dosis zu ergeben.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten empfohlen werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden, um eine Schwangerschaft bei der Verwendung von Flolipid zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige Schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, wann Sie aufhören müssen, Flolipid zu nehmen, wenn sie versuchen zu empfangen. Den Patienten sollte empfohlen werden, dass sie, wenn sie schwanger werden, mit der Einnahme von Flolipid und ihrem medizinischen Fachmann aufhören sollten.

Stillen

Frauen, die stillen, sollten kein Flolipid verwenden. Patienten mit einer Lipidstörung und dem Stillen sollten empfohlen werden, die Optionen mit ihrem medizinischen Fachmann zu besprechen.