Zortress

WARNUNG

Malignitäten und schwerwiegende Infektionen Nierentransplantat -Thrombose; Nephrotoxizität; Und Mortalität in der Herztransplantation

Malignitäten und schwerwiegende Infektionen

• Nur Ärzte, die bei der immunsuppressiven Therapie und zur Behandlung von Transplantationspatienten erlebt wurden, sollten Zortress verschreiben. Patienten, die das Medikament erhalten, sollten in Einrichtungen verwaltet werden, die mit angemessenem Labor und unterstützenden medizinischen Ressourcen ausgestattet und besetzt werden. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte vollständige Informationen für die Nachuntersuchung des Patienten haben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Malignitäten wie Lymphom und Hautkrebs können auf die Immunsuppression zurückzuführen sein [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Nierentransplantathrombose

• Ein erhöhtes Risiko für die arterielle Nieren- und Venenthrombose, die zu einem Transplantatverlust führte, wurde hauptsächlich innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation berichtet [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Nephrotoxizität

• Eine erhöhte Nephrotoxizität kann unter Verwendung von Standarddosen von Cyclosporin in Kombination mit Zortress auftreten. Daher sollten reduzierte Dosen von Cyclosporin in Kombination mit Zortress verwendet werden, um die Nierenfunktionsstörung zu verringern. Es ist wichtig, die Cyclosporin- und Everolimus -Vollblut -Trog -Konzentrationen zu überwachen [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ]

Mortalität bei der Herztransplantation

• Eine erhöhte Mortalität, die häufig mit schwerwiegenden Infektionen in den ersten drei Monaten nach der Transplantation verbunden ist, wurde in einer klinischen Studie von beobachtet wieder Herztransplantationspatienten, die immunsuppressive Regime mit oder ohne Induktionstherapie erhalten. Verwendung bei der Herztransplantation wird nicht empfohlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Zortress

Zortress (Everolimus) ist a Makrolid immunosuppressant.

Der chemische Name von Everolimus ist (1R 9s 12s 15r 16e 18r 19r 21r 23s 24e 26e 28e 30s 32s 35R) -1 18-Dihydroxy-12 -{(1R) -2-[(1S3R4R) 4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxycyclohexyl] -1-methylethyl} -1930-Dimethoxy-15 21 23 23 29 35-Hexamethyl-11 36dioxa-4-Aza-Aza-Tracyclo [30.1.1.0.0 ⁴⁹ ] Hexatriaconta-16242628-Tetraene-2 ​​3101420-Pentaon.

Die molekulare Formel ist c ₅₃ H ₈₃ NEIN ₁₄ und das Molekulargewicht beträgt 958,25. Die strukturelle Formel lautet:

Zortress wird als Tabletten für orale Verabreichung geliefert, die 0,25 mg 0,5 mg und 0,75 mg Everolimus zusammen mit butyliertem Hydroxytoluol -Magnesium -Stearat -Laktose -Monohydrat -Hypomellose -Crospovidon und laktosem wasserkindlichem Anhydrat hypromellose enthält.

Verwendet für Zortress

Prophylaxe der Organabstoßung bei der Nierentransplantation

Zortress ist für die Prophylaxe der Organabstoßung bei erwachsenen Patienten bei niedrigem bis mittelschwerem immunologischem Risiko angezeigt, die eine Nierentransplantation erhalten [siehe Klinische Studien ]. Zortress is to be administered in combination with basiliximab induction and concurrently with reduced doses of cyclosporine and with corticosteroids. Therapeutic drug monitoring (TDM) of Everolimus and cyclosporine is recommended for all patients receiving these products [see Dosierung und Verwaltung ].

Prophylaxe der Organabstoßung bei der Lebertransplantation

Zortress ist für die Prophylaxe der Abstoßung von Allotransplantaten bei erwachsenen Patienten angezeigt, die eine Lebertransplantation erhalten. Zortress wird nicht früher als 30 Tage nach der Transplantation gleichzeitig in Kombination mit reduzierten Tacrolimus -Dosen und mit Kortikosteroiden verabreicht [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Studien ]. TDM of Everolimus and tacrolimus is recommended for all patients receiving these products [see Dosierung und Verwaltung ].

Einschränkungen der Nutzung

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Zortress wurde in den folgenden Bevölkerungsgruppen nicht festgestellt:

• Nierentransplantationspatienten mit hohem immunologischem Risiko.
• Empfänger von transplantierten Organen außer Nieren und Leber [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Pädiatrische Patienten (weniger als 18 Jahre).

Dosierung für Zortress

Patienten, die Zortress erhalten, benötigen möglicherweise Dosisanpassungen, die auf Everolimus -Blutkonzentrationen beruhen, die die individuelle Reaktion der tolerierenden Veränderungen in gleichzeitigen Medikamenten und in der klinischen Situation erreicht haben. Optimal dosisanpassungen der Zortress sollten auf den 4 oder 5 Tagen nach einer früheren Dosierungsänderung basieren. Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn die Trogkonzentration unter 3 ng/ml liegt. Die gesamte tägliche Dosis Zortress sollte unter Verwendung der verfügbaren Tablettenstärken (NULL,25 mg 0,5 mg 0,75 mg oder 1 mg) verdoppelt werden. Eine Dosisanpassung ist auch erforderlich, wenn die Trogkonzentration bei 2 aufeinanderfolgenden Maßnahmen größer als 8 ng/ml beträgt. Die Dosis Zortress sollte zweimal täglich um 0,25 mg verringert werden [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Dosierung In Adult Kidney Transplant Patients

Eine anfängliche Dosis der Zortress von 0,75 mg oral zweimal täglich (NULL,5 mg pro Tag) wird für Patienten bei erwachsenen Nierentransplantationen in Kombination mit Cyclosporin mit reduziertem Dosis so bald wie möglich nach der Transplantation empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Studien ].

Orales Prednison sollte eingeleitet werden, wenn orales Medikament toleriert wird. Steroiddosen können je nach klinischem Status des Patienten und der Funktion des Transplantats individualisiert werden.

Dosierung In Adult Liver Transplant Patients

Starten Sie die Zortress mindestens 30 Tage nach der Transplantation. Eine anfängliche Dosis von 1 mg oral zweimal täglich (2 mg pro Tag) wird für Patienten bei Erwachsenenlebertransplantationen in Kombination mit Tacrolimus mit reduziertem Dosis empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Studien ].

Steroiddosen können je nach klinischem Status des Patienten und der Funktion des Transplantats individualisiert werden.

Therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) - Everolimus

Routine Everolimus Vollblut -Therapeutika -Arzneimittelkonzentrationsüberwachung wird für alle Patienten empfohlen. Der empfohlene Everolimus -Therapeutikum beträgt 3 bis 8 ng/ml [siehe Klinische Pharmakologie ]. Careful attention should be made to clinical signs and symptoms tissue biopsies and laboratory parameters. It is important to monitor Everolimus blood concentrations in patients with hepatic impairment during concomitant administration of CYP3A4 inducers or inhibitors or cannabidiol when swJuckreiz cyclosporine formulations and/or when cyclosporine dosing is reduced according to recommended target concentrations [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ].

Es gibt eine Wechselwirkung von Cyclosporin über Everolimus und folglich können Everolimus -Konzentrationen abnehmen, wenn die Cyclosporin -Exposition verringert wird. Es gibt wenig bis gar keine pharmakokinetische Wechselwirkung von Tacrolimus auf Everolimus, und daher nehmen die Everolimus -Konzentrationen nicht ab, wenn die Tacrolimus -Exposition verringert wird [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Der von Everolimus empfohlene therapeutische Bereich von 3 bis 8 ng/ml basiert auf einer LC/MS/MS -Assay -Methode. Derzeit kann in der klinischen Praxis Everolimus -Vollblut -Trogkonzentrationen durch chromatographische oder immunoassay -Methoden gemessen werden. Da die gemessenen Everolimus -Vollblut -Trog -Konzentrationen von dem Assay abhängen, sind die individuellen Probenkonzentrationswerte aus verschiedenen Assays möglicherweise nicht austauschbar. Die Berücksichtigung von Assay -Ergebnissen muss unter Kenntnis des verwendeten spezifischen Assays erzielt werden. Daher sollte die Kommunikation beibehalten werden, wobei das Labor den Assay ausführt.

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) - Cyclosporin bei Nierentransplantationspatienten

Sowohl die Cyclosporin -Dosen als WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Klinische Pharmakologie ].

Die empfohlenen Cyclosporin -therapeutischen Bereiche, die bei der Verabreichung mit Zortress in den Monaten 2 und 3 nach der Transplantation von 75 bis 150 ng/ml nach 2 und 3 nach der Transplantation 50 bis 100 ng/ml im Monat 4 posttransplantiert und 25 bis 50 ng/ml vom Monat bis 12. Month 12 bis 12 nach dem Monat 12 bis 12 bis 12 nach dem Monat 12 bis 12 bis 12 bis 12 bis 12.00 Uhr 12 bis 12 bis 12 bis 12 bis 12.00 Uhr 12 bis 12 bis 12 bis 12 bis 12.00 Uhr 12 bis 12 bis 12 bis 12 bis 12 Uhr verabreicht wurden. Die in der klinischen Studie beobachteten medianen Trogkonzentrationen lagen zwischen 161 und 185 ng/ml bis zum 1 nach der Transplantation und zwischen 111 und 140 ng/ml in den Monaten 2 und 3 nach der Transplantation. Die mittlere Trogkonzentration betrug im Monat 4 nach der Transplantation 99 ng/ml und lag zwischen den Monaten 6 bis 12 nach der Transplantation zwischen 46 und 75 ng/ml [siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ].

Cyclosporin -USP -modifiziert ist zweimal täglich als orale Kapseln verabreicht zu werden, es sei denn, die orale Cyclosporin -Lösung oder die intravenöse Verabreichung von Cyclosporin kann nicht vermieden werden. Cyclosporin -USP -Modifizierung sollte so bald wie möglich und spätestens 48 Stunden nach der Reperfusion des Transplantats und der Dosis ab Tag 5 an die Zielkonzentrationen eingeleitet werden.

Wenn die Nierenfunktion progressiv ist, sollte das Behandlungsschema angepasst werden. Bei Nierentransplantationspatienten sollte die Cyclosporin -Dosis auf Cyclosporin -Vollblut -Trog -Konzentrationen beruhen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Bei der Nierentransplantation gibt es nur begrenzte Daten zur Dosierung der Zortress mit reduzierten Cyclosporin -Trogkonzentrationen von 25 bis 50 ng/ml nach 12 Monaten. Zortress wurde in klinischen Studien mit anderen Formulierungen von Cyclosporin nicht bewertet. Vor der Dosisreduktion von Cyclosporin sollte festgestellt werden, dass der stationäre Everolimus-Vollblut-Trog-Konzentration mindestens 3 ng/ml beträgt. Es gibt eine Wechselwirkung von Cyclosporin über Everolimus, und folglich können Everolimus -Konzentrationen abnehmen, wenn die Cyclosporin -Exposition verringert wird [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) - Tacrolimus bei Lebertransplantationspatienten

Sowohl Tacrolimus -Dosen als auch der Zielbereich für Vollblut -Trog -Konzentrationen sollten reduziert werden, wenn sie in einem Regime mit Zortress angegeben sind, um das potenzielle Risiko einer Nephrotoxizität zu minimieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ].

Der empfohlene Tacrolimus-Therapeutische Bereich, der mit Zortress verabreicht wird, sind drei Wochen nach der ersten Dosis Zortress (ca. 2) und bis 12 nach der Transplantation die Konzentrationen von 3 bis 5 ng/ml (C-0H) von 3 bis 5 ng/ml.

Die in der klinischen Studie beobachteten mittleren Tacrolimus -Trogkonzentrationen lagen in den Wochen 2 und 4 nach der Transplantation zwischen 8,6 und 9,5 ng/ml (vor Beginn von Everolimus). Die medianen Tacrolimus -Trog -Konzentrationen lagen in den Wochen 5 und 6 nach der Transplantation zwischen 5,2 und 5,6 ng/ml in den Monaten 2 und 3 nach der Transplantation und zwischen 4,3 und 4,9 ng/ml zwischen den Monaten 4 und 12 Posttransplantation [siehe [siehe) [siehe zwischen 4,3 und 4,9 ng/ml Klinische Pharmakologie Klinische Studien ].

Tacrolimus ist zweimal täglich als orale Kapseln verabreicht zu werden, es sei denn, die intravenöse Verabreichung von Tacrolimus kann nicht vermieden werden.

Bei Lebertransplantationspatienten sollte die Tacrolimus -Dosis auf Tacrolimus -Vollblut -Trog -Konzentrationen beruhen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Bei der Lebertransplantation gibt es nur begrenzte Daten zur Dosierung der Zortress mit reduziertem Tacrolimus -Trog -Konzentrationen von 3 bis 5 ng/ml nach 12 Monaten. Vor der Dosisreduktion von Tacrolimus sollte festgestellt werden, dass der stationäre Everolimus-Vollblut-Trog-Konzentration mindestens 3 ng/ml beträgt. Im Gegensatz zur Wechselwirkung zwischen Cyclosporin und Everolimus tacrolimus wirkt sich Tacrolimus nicht aus den Everolimus -Trog -Konzentrationen aus, und folglich nehmen die Everolimus -Konzentrationen nicht ab, wenn die Tacrolimus -Exposition verringert wird.

Verwaltung

Zortress -Tabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser geschluckt und vor dem Gebrauch nicht zerkleinert werden.

Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

Vollblut -Trog -Konzentrationen von Everolimus sollten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion eng überwacht werden. Bei Patienten mit einer leichten Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse A) sollte die anfängliche tägliche Dosis um ungefähr ein Drittel der normalerweise empfohlenen täglichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse B oder C) sollte die anfängliche tägliche Dosis auf ungefähr die Hälfte der normalerweise empfohlenen täglichen Dosis reduziert werden. Weitere Dosisanpassungen und/oder Dosis -Titration sollten vorgenommen werden, wenn die Vollblut -Trog -Konzentration eines Patienten von Everolimus gemessen wird, gemessen durch einen LC/MS/MS -Assay Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Zortress ist mit 0,25 mg 0,5 mg 0,75 mg und 1 mg Tabletten erhältlich.

Tabelle 1: Beschreibung der Zortress (Everolimus) Tabletten

Lagerung und Handhabung

Zortress (Everolimus) Tabletten sind in kindresistenten Blasen gepackt.

Tabelle 11: Beschreibung von Zortress (Everolimus) Tabletten

Jede Stärke ist in Kisten mit 60 Tabletten erhältlich (6 Blasenstreifen mit jeweils 10 Tabletten).

Lagerung

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Protect from light and moisture.

Verteilt von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Überarbeitet: Februar 2024

Nebenwirkungen for Zortress

Schwerwiegende und ansonsten wichtige Nebenwirkungen

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert.

• Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe Kontraindikationen ]
• Lymphome und andere Malignitäten [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Ernsthafte Infektionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Nierentransplantathrombose [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Thrombose der Leberarterie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Zortress and Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxizität [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Herztransplantation [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Angioödem [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Wundheilung und Flüssigkeitsakkumulation [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Interstitielle Lungenerkrankung/nicht-infektiöse Pneumonitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hyperlipidämie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Proteinurie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Polyoma -Virusinfektionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Thrombotische Mikroangiopathie/thrombotische thrombozytopenische Purpura/hämolytische urämische Syndrom (TMA/TTP/HUS) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Neuer Diabetes nach der Transplantation [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Männliche Unfruchtbarkeit [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten ungünstigen Reaktionsraten in anderen Studien nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Nierentransplantation

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Zortress in einer offenen randomisierten Studie mit de-novo-Nierentransplantationspatienten mit konzentrationsgesteuerter Everolimus bei einer anfänglichen Zortress wider, die eine Dosis von 1,5 mg pro Tag pro Tag startete [Zieltrogkonzentrationen 3 bis 8 ng/ml mit reduziertem Exposition Cyclosporin (N = 274) im Vergleich zu Mycophenolsäure (N = 273). Alle Patienten erhielten eine Basiliximab -Induktionstherapie und Kortikosteroide. Die Bevölkerung betrug zwischen 18 und 70 Jahre mehr als 43%, 50 Jahre oder älter (Durchschnittsalter betrug 46 Jahre in der Zortress Group 47 -jährige Kontrollgruppe); Eine Mehrheit der Empfänger war männlich (64% in der Zortress Group 69% Kontrollgruppe); und eine Mehrheit der Patienten war Kaukasier (70% in der Zortress Group 69% Kontrollgruppe). Demografische Merkmale waren zwischen Behandlungsgruppen vergleichbar. Die häufigsten Krankheiten, die zur Transplantation führten, waren zwischen den Gruppen ausgeglichen und umfassten Hypertonie/Nephrosklerose -Glomerulonephritis/Glomerularerkrankung und Diabetes mellitus. Signifikant mehr Patienten stellten die Zortress von 1,5 mg pro Tag (83/277 30%) ab als das Kontrollregime (60/277 22%). Von den Patienten, die die Behandlung vorzeitig abbrachen, waren die meisten Diskontinuationen auf unerwünschte Reaktionen zurückzuführen: 18% in der Zortress-Gruppe im Vergleich zu 9% in der Kontrollgruppe (p-Wert = 0,004). Dieser Unterschied war zwischen den Behandlungsgruppen bei weiblichen Patienten stärker ausgeprägt. Bei diesen Patienten wurden bis zu 7 Tage nach Abbruch von Medikamenten und schwerwiegenden Nebenwirkungen bis zu 30 Tage nach dem Absetzen der Medikamente mit den Studien ein Studium abgesetzt, die Medikamente absetzen.

Die Abnahme der Zortress bei einer höheren Dosis (3 mg pro Tag) betrug 95/279 34%, einschließlich 20% aufgrund von Nebenwirkungen, und dieses Regime wird nicht empfohlen (siehe unten).

Die Inzidenzen schwerwiegender Nebenwirkungen betrugen in der Zortress -Gruppe 57% (159/278) und 52% (141/273) in der Mycophenolsäuregruppe. Infektionen und Befall als schwerwiegende Nebenwirkungen hatten in beiden Gruppen die höchste Inzidenz [20% (54/274) in der Zortress -Gruppe und 25% (69/273) in der Kontrollgruppe]. Der Unterschied war hauptsächlich auf die höhere Inzidenz von Virusinfektionen in der Mycophenolsäuregruppe hauptsächlich auf CMV- und BK -Virusinfektionen zurückzuführen. Verletzungsvergiftungen und prozedurale Komplikationen als schwerwiegende Nebenwirkungen hatten die zweithöchste Inzidenz in beiden Gruppen [14% (39/274) in der Zortress -Gruppe und 12% (32/273) in der Kontrollgruppe, gefolgt von Nieren- und Harnstörungen [10% (28/274) in der Zortress -Gruppe und 13% (36/273) in der Gruppe der Zortress (36/273) in der Kontrollgruppe der Zortress (36/273) in der Kontrollgruppe (36/273) in der Kontrollgruppe (36/273) in der Kontrollgruppe (36/273) (36/273) (36/273) (36/273) (36/273) (36/273) (36/273) (36/273) (36/273 )af (36/273 )öfte dieselufaleehöges (26/274) in der Zortress -Gruppe und 7% (20/273) in der Kontrollgruppe].

In den ersten 12 Monaten der Studie starben insgesamt 13 Patienten; 7 (3%) in der Zortress -Gruppe und 6 (2%) in der Kontrollgruppe. Die häufigsten Todesursachen in den Untersuchungsgruppen waren mit Herzerkrankungen und Infektionen verbunden.

Es gab 12 (4%) Transplantatverluste in der Zortress-Gruppe und 8 (3%) in der Kontrollgruppe über den 12-Monats-Studienzeitraum. Von den Transplantatverlusten 4 waren auf die Nierenarterie und zwei aufgrund der Nierenvenenthrombose in der Zortress -Gruppe (2%) zurückzuführen, verglichen mit zwei Thrombosen der Nierenarterie in der Kontrollgruppe (1%) [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Die häufigsten (größeren oder gleich 20%) Nebenwirkungen, die in der Zortress -Gruppe beobachtet wurden, waren: Periphere Ödeme Verstopfung von Hypertonie -Übelkeit Anämie Harnwegsinfektion und Hyperlipidämie.

Infektionen

The overall incidence of bacterial fungal and viral infections reported as adverse reactions was higher in the control group (68%) compared to the Zortress group (64%) and was primarily due to an increased number of viral infections (21% in the control group and 10% in the Zortress group). Die Inzidenz von CMV -Infektionen, die als unerwünschte Reaktionen gemeldet wurden, betrug 8% in der Kontrollgruppe, verglichen mit 1% in der Zortress -Gruppe; und 3% der schwerwiegenden CMV -Infektionen in der Kontrollgruppe gegenüber 0% in der Zortress -Gruppe wurden als ernst angesehen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

BK -Virus

BK -Virusinfektionen waren in der Zortress -Gruppe (2 Patienten 1%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (11 Patienten 4%) niedriger. Eine der beiden BK -Virusinfektionen in der Zortress -Gruppe und zwei der 11 -Bk -Virusinfektionen in der Kontrollgruppe wurden ebenfalls als schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. BK -Virusinfektionen führten in keiner der Gruppen in der klinischen Studie zu einem Transplantatverlust.

Wundheilung und Flüssigkeitssammlungen

Wundheilungsbezogene Reaktionen wurden durch eine retrospektive Suche und Anfrage nach zusätzlichen Daten identifiziert. Die allgemeine Inzidenz von verwundeten Reaktionen, einschließlich Lymphocele-Serom-Hämatom-Dehiszenz-Inzisionshernie und Infektionen, betrug in der Zortress-Gruppe 35%, verglichen mit 26% in der Kontrollgruppe. Weitere Patienten benötigten intraoperative Reparaturdebridement oder Entwässerung von Inzisionswundkomplikationen und mehr erforderliche Entwässerung von Lymphocelen und Seromen in der Zortress -Gruppe im Vergleich zur Kontrolle.

Nebenwirkungen von größeren Flüssigkeitssammlungen wie Ödemen und anderen Arten von Fluidsammlungen betrug 45% in der Zortress -Gruppe und 40% in der Kontrollgruppe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Neoplasmen

Bei 3% der Patienten in der Zortress -Gruppe und 6% in der Kontrollgruppe wurden unerwünschte Reaktionen aufgrund bösartiger und gutartiger Neoplasmen berichtet. Die am häufigsten berichteten Neoplasmen in der Kontrollgruppe waren Basalzellkarzinom -Plattenepithelkarzinom -Hautpapillom und seborrhoische Keratose. Eine Patientin in der Zortress -Gruppe, die vor der Transplantation einer Melanom -Exzision unterzogen wurde WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Neuer Beginn Diabetes mellitus (NODM)

NEINDM reported based on adverse reactions and random serum glucose values was 9% in the Zortress group compared to 7% in the control group.

Endokrine Wirkungen bei Männern

In der Zortress -Gruppe nahmen die Serum -Testosteronspiegel signifikant ab, während die FSH -Spiegel signifikant zunahm, ohne dass in der Kontrollgruppe signifikante Veränderungen beobachtet wurden. Sowohl in der Zortress als auch in den Kontrollgruppen blieben die Testosteron- und FSH -Werte im normalen Bereich, wobei der mittlere FSH -Wert in der Zortress -Gruppe an der Obergrenze des Normalbereichs (NULL,1 U/L) liegt. Weitere Patienten wurden mit erektiler Dysfunktion in der Zortress -Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe berichtet (5% gegenüber 2%).

Table 2 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced dose cyclosporine or mycophenolic acid with standard dose cyclosporine. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabelle 2: Inzidenzraten häufiger (mehr oder gleich 10% in einer Behandlungsgruppe) Nebenwirkungen (Sicherheitspopulation*)

Eine unerwünschte Reaktion, die bei mindestens 5% höherer Häufigkeit der 1,5 -mg -Gruppe von Zortress im Vergleich zur Kontrollgruppe auftrat: Periphere Ödeme (45% im Vergleich zu 40%) Hyperlipidämie (21% im Vergleich zu 16%) Dyslipidämie (15% im Vergleich zu 9%) und Stomatitis/Mundgeschwüren (8% (8%).

Eine dritte Behandlungsgruppe von Zortress 3 mg pro Tag (NULL,5 mg zweimal täglich; Zieltrogkonzentrationen 6 bis 12 ng/ml) mit verringerter Expositionscyclosporin wurde in die oben beschriebene Studie einbezogen. Obwohl so effektiv wie die unter niedrigere Dosis -Zortress -Gruppe, war die Gesamtsicherheit schlechter und folglich kann höhere Dosen der Zortress nicht empfohlen werden. Von 279 Patienten stellten 95 (34%) das Studienmedikament mit 57 (20%) aufgrund nachteiliger Reaktionen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Zortress bei dieser höheren Dosis führten, waren Verletzungsvergiftungen und prozessuale Komplikationen (Zortress 1,5 mg: 5% Zortress 3 mg: 7% und 2%) Infektionen (2% 6% bzw. 3%) Nieren- und Harnstörungen (4% 7% und 2%) bzw. gastroinde (4% und 2%) bzw. gastrointestinal (4% und 2%).

Die Kombination von Zortress mit fester Dosis und Standarddosen von Cyclosporin in früheren klinischen Nierenstudien führte zu häufigen Erhöhungen des Serumkreatinins mit höherem mittlerem und mittlerem Serum-Kreatininwerten als in der aktuellen Studie mit Cyclosporin. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zortress die Cyclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht und daher nur in einem konzentrationsgesteuerten Regime mit verringerter Expositionscyclosporin verwendet werden sollte [siehe WARNUNG BOXED Indikationen und Nutzung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Lebertransplantation

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Zortress ab 30 Tagen nach der Transplantation in einer randomisierten Studie mit offenem Leber mit Lebertransplantationspatienten. Siebenhundertsechsunzentige (719) Patienten, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten [siehe Klinische Studien ] wurden in eine der drei Behandlungsgruppen der Studie randomisiert. In den ersten 30 Tagen vor der Randomisierung erhielten die Patienten Tacrolimus und Kortikosteroide mit oder ohne Mycophenolat -Mofetil (etwa 70% bis 80% erhielten MMF). Es wurde kein Induktionsantikörper verabreicht. Bei der Randomisierung wurde MMF abgesetzt und die Patienten wurden zweimal pro Tag (2 mg täglich) zur Zortress -Anfangsdosis von 1 mg (2 mg täglich) randomisiert und an Protokoll angepasst Klinische Pharmakologie ] oder zu einer Kontrollgruppe von Standard-Exposition Tacrolimus [Protokollspezifizierte Zieltrogs 8 bis 12 ng/ml bis monatlich 4 nach der Transplantation, 6 bis 10 ng/ml Monat 4 bis 12 nach der Transplantation] (n = 241). Eine dritte randomisierte Gruppe wurde vorzeitig abgebrochen [siehe Klinische Studien ] und wird in diesem Abschnitt nicht beschrieben.

Die Bevölkerung betrug zwischen 18 und 70 Jahre mehr als 50% im Alter von 50 Jahren (Durchschnittsalter betrug 54 Jahre in der Zortress Group 55 Jahre in der Tacrolimus -Kontrollgruppe); 74% waren sowohl in Zortress- als auch in Kontrollgruppen männlich und eine Mehrheit waren kaukasische (86% Zortress Group 80% Kontrollgruppe). Demografische Merkmale waren zwischen Behandlungsgruppen vergleichbar. Die häufigsten Krankheiten, die zur Transplantation führten, waren zwischen den Gruppen ausgeglichen. Die häufigsten Ursachen für Lebererkrankungen im Endstadium (ESLD) waren alkoholisches Zirrhose-Hepatitis C und hepatozelluläres Karzinom und waren zwischen den Gruppen ausgeglichen.

27 Prozent (27%) stellten die Studienmedikamente in der Zortress-Gruppe ein, verglichen mit 22% für die Tacrolimus-Kontrollgruppe in den ersten 12 Monaten der Studie. Der häufigste Grund für den Absetzen von Studienmedikamenten war auf unerwünschte Reaktionen (19% bzw. 11%), einschließlich Proteinurie rezidivierende Hepatitis C und Pancytopenie in der Zortress -Gruppe. Nach 24 Monaten war die Abbruchrate der Studienmedikamente bei Lebertransplantationspatienten für die Zortress -Gruppe (42%) im Vergleich zur Tacrolimus -Kontrollgruppe (33%) höher.

Die Inzidenzen schwerwiegender Nebenwirkungen betrugen in der Zortress Group 50% (122/245) und 43% (104/241) in der Kontrollgruppe 12 Monate und nach 24 Monaten (56% bzw. 54%). Infektionen und Befall wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen mit der höchsten Inzidenz gemeldet, gefolgt von Magen -Darm -Störungen und Hepatobiliären Störungen.

In den ersten 12 Monaten der Studie wurden 13 Todesfälle in der Zortress -Gruppe gemeldet (ein Patient nahm nie Zortress). In der gleichen 12-Monats-Periode wurden 7 Todesfälle in der Tacrolimus-Kontrollgruppe gemeldet. In beiden Gruppen traten Todesfälle aus verschiedenen Gründen auf und waren hauptsächlich mit Infektionen und Sepsis im Zusammenhang mit Leber in Verbindung gebracht. In den folgenden 12 Monaten der Studie wurden in jeder Behandlungsgruppe vier zusätzliche Todesfälle berichtet.

Die häufigsten nachteiligen Reaktionen (angegeben für größere oder gleich 10% Patienten in keiner Gruppe) in der Zortress -Gruppe waren: Durchfall Kopfschmerz periphere Ödeme -Hypertonie -Übelkeit Pyrexia -Bauchschmerzen und Leukopenie (siehe Tabelle 3).

Infektionen

Die allgemeine Inzidenz von Infektionen, die als unerwünschte Reaktionen gemeldet wurden, betrug 50% für Zortress und 44% in der Kontrollgruppe und ähnlich von 24 Monaten (56% bzw. 52%). Die Arten von Infektionen wurden wie folgt berichtet: Bakterielle 16% gegenüber 12% viral 17% gegenüber 13%; und Pilzinfektionen 2% gegenüber 5% für Zortress bzw. die Kontrolle [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wundheilung und Flüssigkeitssammlungen

Wundheilungskomplikationen wurden als unerwünschte Reaktionen für 11% der Patienten in der Zortress -Gruppe gemeldet, verglichen mit 8% der Patienten in der Kontrollgruppe bis zu 24 Monate. In beiden Gruppen und Aszites wurden bei 4% der Patienten in der Zortress -Gruppe 5% in 5% und 3% im Kontrollarm gemeldet.

Neoplasmen

Maligne und gutartige Neoplasmen wurden als Nebenwirkungen bei 4% der Patienten in der Zortress -Gruppe und nach 12 Monaten in der Kontrollgruppe in der Kontrollgruppe gemeldet. In der Zortress Group 3 wurden über maligne Tumoren im Vergleich zu 9 Fällen in der Kontrollgruppe berichtet. Für die Zortress -Gruppe umfasste dies Lymphom -Lymphoproliferationsstörung und ein hepatozelluläres Karzinom und für die Kontrollgruppe Kaposis Sarkom (2) metastasierter kolorektaler Glioblastom -Maligner hepatischer Neoplasma -Pankreatik -tumor -hämophagytischer histiozytosis karkinomasocytischer histiocytose -histiocytose. Nach 24 Monaten waren die Malignitätenquoten ähnlich (10% bzw. 11%) [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Lipidanomalien

Hyperlipidämie adverse reactions (including the preferred terms: hyperlipidemia hyperCholesterinemia blood Cholesterin increased blood Triglyceride increased hypertriglyceridemia lipids increased total Cholesterin/HDL ratio increased and dyslipidemia) were reported for 24% Zortress patients and 10% control patients at 12 Monate. Results were similar at 24 Monate (28% and 12% respectively).

Neues Einsetzen von Diabetes nach der Transplantation (Nodat)

Von den Patienten ohne Diabetes mellitus bei Randomisierungsknodat wurde in 32% in der Zortress -Gruppe gemeldet, verglichen mit 29% in der Kontrollgruppe nach 12 Monaten und nach 24 Monaten.

Table 3 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced exposure tacrolimus or standard dose tacrolimus from randomization to 24 months. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabelle 3: Inzidenzraten der häufigsten (größeren oder gleich 10% in jeder Behandlungsgruppe) Nebenwirkungen nach 12 Monaten und 24 Monaten nach der Lebertransplantation (Sicherheitspopulation*)

Weniger häufige Nebenwirkungen

Zu den häufigen nachteiligen Reaktionen, die insgesamt in größer als oder gleich 1% bis weniger als 10% der mit Zortress behandelten Lebertransplantationspatienten auftreten, gehören:

Blut- und Lymphsystemstörungen: Anämie -Leukozytose -Lymphadenopathie -Neutropenie Panzytopenie Thrombocythemie Thrombozytopenia

Angina Pectoris Vorhofflimmern Herzversagen Congestive Palpitations Tachykardie Hypertonie einschließlich hypertensiver Krisenhypotonie Deep-Vein-Thrombose

Endokrine Störungen: Cushingoid -Hyperparathyreoidismus -Hypothyreose

Augenstörungen: Katarakt -Konjunktivitis -Sehbehinderung verschwommen

Magen -Darm -Störungen: Abdominaldehnung Abdominalhernie Aszites Verstopfung Dyspepsia Dysphagia Epigastrikunfälle Flatulenz Gastritis Gastroösophagealer Reflux -Krankheit Gingivalhypertrophie Hämatemese Hämorrhoiden Ileus Mund Ulzeration Peritonitis Stomatitis

Allgemeine Störungen und Verwaltungsortbedingungen: Brustbeschwerde Brust Schmerzen Kälte Müdigkeit Inzision Hernie Leistenhernien Unwohlsein Ödeme einschließlich verallgemeinerter Ödemschmerzen

Lebererkrankungen: Leberenzym erhöhte Gallengang Stenose Bilirubin erhöhte Cholangitis Cholestase Hepatitis (nicht infektiös)

Infektionen and Infestations: BK -Virusinfektion [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] bacteremia bronchitis candidiasis cellulitis CMV folliculitis gastroenteritis herpes infections influenza lower respiratory tract nasopharyngitis onychomycosis oral candidiasis oral herpes osteomyelitis pneumonia pyelonephritis sepsis sinusitis tinea pedis upper respiratory tract infection urethritis urinary tract infection Wundinfektion [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Verletzungsvergiftung und Verfahrenskomplikationen: Komplikationen auf der Inzisionsstelle, einschließlich Infektionen Perinepric Collection Serom Wunddehiszenz Inzision Hernie Perinepric Hämatom lokalisierte intraabdominale Flüssigkeitserfassung Beeinträchtigtes Heilungslymphozellymphorrhoe

Untersuchungen: Blutalkalin -Phosphatase erhöhte das Blutkreatinin erhöhte den Blutzucker erhöhte Hämoglobin verringerte die Anzahl der weißen Blutkörperchen, die die Transaminasen erhöhten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Blutharnstoff erhöhte Azidose -Anorexie -Dehydratisierungsdiabetes mellitus [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Verringerte Appetitflüssigkeitsretention Gicht Hyperkalzämie Hypertriglyceridämie Hyperurikämie Hypokalzämie Hypokaliämie Hypoglykämie Hypomagneämie Hyponatriämie Eisenmangel Neuem Einbruch Diabetes Mellitus Vitamin B12 Defizienz

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Arthralgie Gelenkschwellungsmuskelpasse Muskeldreams Muskuloskelettschmerzen Myalgie Osteoarthritis Osteonekrose Osteopenie Osteoporose Spondylitis

Störungen des Nervensystems: Schwindel Hemiparese Hypoästhesie Lethargie Migräne Neuralgie Parästhesie Somnolence Syncope Zittern

Psychiatrische Störungen: Halluzination von Agitation Angst Depression

Nieren- und Harnstörungen: Blasenkrampfhydronephrose -Mikturation Dringlichkeit Nephritis Interstitielles Nocturia pollakiuria Polyuria Proteinurie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Thrombose der Nierenarterien in Pyurien [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Akute Nierenversagen Nierenbeeinträchtigung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Nieren -Rohrnekrose -Harnretention

Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: Amenorrhoe gutartige Prostata -Hyperplasie erektile Dysfunktion Ovarialzysten -Skrotalödeme

Atemstöckelstörungen mediastinaler Thorax: Atelektasisbronchitis Dyspnoe Husten Epistaxis Unterattrakt -Infektion Nasenstill

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Akne Alopecia Dermatitis Akhymose Hirsutismus Hyperhidrose Hypertrichose Nachtschweiß Pruritusausschlag

Gefäßstörungen: Venöser Thromboembolie (einschließlich tiefer Venenthrombose) Phlebitis -Lungenembolie

Zu den häufigen schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die insgesamt bei weniger als 1% der mit Zortress behandelten Lebertransplantationspatienten auftreten, gehören:

• Angioödem [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Interstitielle Lungenerkrankung/nicht-infektiöse Pneumonitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ]
• Perikardenerguss [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Pankreatitis
• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisches urämisches Syndrom (HUS) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Nachmarkterfahrung

Nebenwirkungen identified from the postmarketing use of the combination regimen of Zortress and cyclosporine that are not specific to any one transplant indication include angioedema [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ] Erythroderma Leukozytoklastische Vaskulitis Pankreatitis Lungenalveolarproteinose und Lungenembolie. Es gab auch Berichte über männliche Unfruchtbarkeit bei mTOR -Inhibitoren, einschließlich Zortress [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Zortress

Wechselwirkungen mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein

Everolimus wird hauptsächlich durch CYP3A4 in der Leber und in gewissem Maße in der Darmwand metabolisiert und ist ein Substrat für das Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-GP). Daher kann die Absorption und die anschließende Eliminierung von systemisch absorbiertem Everolimus durch medizinische Produkte beeinflusst werden, die CYP3A4 und/oder P-GP beeinflussen. Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren (z. B. Ketoconazol ITraconazol Voriconazol Clarithromycin Telithromycin Ritonavir Boceprevir Telaprevir) und Induktoren (z. B. Rifampin Rifabutin) von CYP3A4 wird nicht empfohlen. Inhibitoren von P-GP (z. B. Digoxincyclosporin) können den Ausfluss von Everolimus aus Darmzellen verringern und die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen. In -vitro Everolimus war ein konkurrenzfähiger Inhibitor von CYP3A4 und von CYP2D6, die die durch diese Enzyme eliminierten Konzentrationen von medizinischen Produkten erhöhen. Somit sollte Vorsicht geboten werden, wenn die Zortress mit CYP3A4 und CYP2D6 mit einem schmalen therapeutischen Index zusammenfasst [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Alle In -vivo -Wechselwirkungsstudien wurden ohne begleitende Cyclosporin durchgeführt. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Zortress und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln werden nachstehend erörtert. Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nicht mit anderen Drogen als den nachstehend beschriebenen durchgeführt.

Cyclosporin (CYP3A4/P-GP-Inhibitor und CYP3A4-Substrat)

Die stationären Cmax und Fläche unter den Schätzungen der Kurve (AUC) von Everolimus waren durch gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosis-Cyclosporin signifikant erhöht [siehe Klinische Pharmakologie ]. Dose adjustment of Zortress might be needed if the cyclosporine dose is altered [see Dosierung und Verwaltung ]. Zortress had a clinically minor influence on cyclosporine pharmacokinetics in transplant patients receiving cyclosporine (Neoral).

Ketoconazol und andere starke CYP3A4 -Inhibitoren

Die Verabreichung der Ketoconazol-Verabreichung von Multiple-Dosis an gesunde Freiwillige erhöhte signifikant Einheitspunkte von Everolimus cmax AUC und Halbwertszeit. Es wird empfohlen, starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ].

Erythromycin (moderates CYP3A4 -Inhibitor)

Die Verabreichung mehrerer dosierter Erythromycin an gesunde Freiwillige erhöhte die Einzeldosisschätzungen von Everolimus cmax AUC und Halbwertszeit signifikant. Wenn Erythromycin koadministeriert wird, sollte die Blutkonzentrationen von Everolimus überwacht und nach Bedarf eine Dosisanpassung vorgenommen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Verapamil (CYP3A4- und P-GP-Substrat)

Die Verabreichung der Verabreichung der Verabreichung von Mehrdosis an gesunde Freiwillige an gesunde Freiwillige erhöhte die Einzeldosisschätzungen von Everolimus cmax und AUC signifikant. Everolimus Half-Life wurde nicht verändert. Wenn Verapamil die Blutkonzentrationen von Everolimus -Blutkonzentrationen überwacht und nach Bedarf eine Dosisanpassung vorgenommen werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (P-GP-Substrat)

Die Verabreichung von Zortress mit einer Dosierung mit Atorvastatin oder Pravastatin gegenüber gesunden Probanden hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin Pravastatin und Everolimus sowie die gesamte HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität im Plasma in einem klinisch relevanten Ausmaß. Diese Ergebnisse können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren extrapoliert werden. Die Patienten sollten auf die Entwicklung der Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen überwacht werden, wie in der jeweiligen Kennzeichnung für diese Produkte beschrieben.

Simvastatin und Lovastatin

Aufgrund einer Wechselwirkung mit klinischen Cyclosporin-Studien der Zortress mit Cyclosporin, die bei Patienten mit Nierentransplantation durchgeführt wurde, entmutigten sich Patienten mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Simvastatin und Lovastatin stark [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Rifampin (starke CYP3A4/P-GP-Induktoren)

Die Vorbehandlung gesunder Probanden mit mehreren Dosis-Rifampin, gefolgt von einer einzelnen Dosis Zortress, erhöhte die Clearance der Everolimus und verringerte die Schätzungen von Everolimus cmax und AUC. Die Kombination mit Rifampin wird nicht empfohlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Pharmakologie ].

Midazolam (CYP3A4/5 -Substrat)

Die Verabreichung von Midazolam mit Einzeldosis an gesunde Freiwillige nach Verabreichung der Zortress mehrerer Dosis ergab, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4/5 ist. Die Dosisanpassung von Midazolam oder anderen CYP3A4/5 -Substraten ist nicht erforderlich, wenn die Zortress mit Midazolam oder anderen CYP3A4/5 -Substraten gemeinsam verabreicht ist [siehe Klinische Pharmakologie ].

Andere mögliche Interaktionen

Mäßige Inhibitoren von CYP3A4 und P-GP können die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen (z. B. Fluconazol; Macrolid-Antibiotika; Nicardipin Diltiazem; Nelfinavir Indinavir Amprenavir). Die Induktoren von CYP3A4 können den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutkonzentrationen von Everolimus verringern (z. B. St. Johns Würze [Hypericum Perforatum]; Antikonvulsiva: Carbamazepin -Phenobarbitalphenytoin; Efavirenz Nevirapin).

Octreotid

Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und Depot -Octreotid erhöhte Octreotid Cmin Cmin.

Tacrolimus

Es gibt wenig bis gar keine pharmakokinetische Wechselwirkung von Tacrolimus auf Everolimus, und folglich ist die Dosisanpassung der Zortress nicht erforderlich, wenn die Zortress mit Tacrolimus koadministeriert ist.

Cannabidiol

Der Blutspiegel von Everolimus kann nach einer gleichzeitigen Verwendung mit Cannabidiol zunehmen. Wenn Cannabidiol und Zortress koadministeriert werden, überwachen Sie die Blutspiegel des Everolimus und auf unerwünschte Reaktionen, die auf die Everolimus -Toxizität hinweisen. Eine Dosisreduktion von Zortress sollte als Bedarf betrachtet werden, wenn die Zortress mit Cannabidiol zusammengefasst ist [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Warnungen für Zortress

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Zortress

Management der Immunsuppression

Nur Ärzte, die beim Management einer systemischen Immunsuppressiva -Therapie bei der Transplantation erlebt wurden, sollten Zortress verschreiben. Patienten, die das Medikament erhalten, sollten in Einrichtungen verwaltet werden, die mit angemessenem Labor und unterstützenden medizinischen Ressourcen ausgestattet und besetzt werden. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte vollständige Informationen für die Nachuntersuchung des Patienten haben. In begrenzten Daten mit der vollständigen Eliminierung der Calcineurin -Hemmung (CNI) bestand ein erhöhtes Risiko einer akuten Abstoßung.

Lymphome und andere Malignitäten

Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Zortress erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und andere Malignitäten insbesondere der Haut zu entwickeln. Das Risiko scheint eher mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression als mit der Verwendung eines bestimmten Agenten zusammenhängen.

Wie üblich bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs -Sonneneinstrahlung und Ultraviolettlicht sollte durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor begrenzt sein.

Schwerwiegende Infektionen

Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Zortress erhalten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ]. These infections may lead to serious including fatal outcomes. Because of the danger of over-immunosuppression which can cause increased susceptibility to infection combination immunosuppressant therapy should be used with caution.

Die antimikrobielle Prophylaxe für Pneumocystis Jiroveci (Carinii) Pneumonie und Prophylaxe für Cytomegalovirus (CMV) wird bei Transplantationsempfängern empfohlen.

Nierentransplantathrombose

Ein erhöhtes Risiko für die arterielle Nieren- und Venenthrombose, die zu einem Transplantatverlust führte, wurde normalerweise innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation berichtet [siehe WARNUNG BOXED ].

Leberarterien -Thrombose

Säugetierziel von Rapamycin (MTOR) -Hemmer sind mit einer Zunahme der Thrombose der Leberarterie (HAT) verbunden. Die gemeldeten Fälle sind meist innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation aufgetreten, und die meisten führen auch zu einem Transplantatverlust oder Tod. Daher sollte Zortress nicht früher als 30 Tage nach der Lebertransplantation verabreicht werden.

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxizität

Bei Nierentransplantatempfängern erhöht die Zortress mit Standarddosis Cyclosporin das Risiko einer Nephrotoxizität, was zu einer niedrigeren glomerulären Filtrationsrate führt. Reduzierte Dosen von Cyclosporin sind für die Verwendung in Kombination mit Zortress erforderlich, um die Nierenfunktionsstörung zu verringern [siehe WARNUNG BOXED Indikationen und Nutzung Klinische Pharmakologie ].

In Lebertransplantatempfängern wurde die Zortress nicht mit Standarddosis -Tacrolimus untersucht. Reduzierte Dosen von Tacrolimus sollten in Kombination mit Zortress verwendet werden, um das potenzielle Risiko einer Nephrotoxizität zu minimieren [siehe Indikationen und Nutzung Klinische Pharmakologie ].

Die Nierenfunktion sollte während der Verabreichung von Zortress überwacht werden. Erwägen Sie, auf andere immunsuppressive Therapien zu wechseln, wenn sich die Nierenfunktion nach der Dosisanpassung nicht verbessert oder wenn die Funktionsstörung als medikamentenbedingt angesehen wird. Bei der Verwendung anderer Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinträchtigen, sollte Vorsicht geboten werden.

Herztransplantation

In einer klinischen Studie mit De -novo -Herztransplantationspatienten führte Zortress in einem immunsuppressiven Regime mit oder ohne Induktionstherapie zu einer erhöhten Mortalität, die häufig innerhalb der ersten drei Monate nach der Transplantation im Vergleich zum Kontrollregime mit schwerwiegenden Infektionen in Verbindung gebracht wurde. Die Verwendung von Zortress bei der Herztransplantation wird nicht empfohlen.

Angioödem

Zortress has been associated with the development of angioedema. The concomitant use of Zortress with other drugs known to cause angioedema such as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors may increase the risk of developing angioedema.

Wundheilung und Flüssigkeitsansammlung

Zortress increases the risk of delayed wound healing and increases the occurrence of wound-related complications like wound dehiscence wound infection incisional hernia lymphocele and seroma. These wound-related complications may require more surgical intervention. Generalized fluid accumulation including peripheral edema (e.g. lymphoedema) and other types of localized fluid collection such as pericardial and pleural effusions and ascites have also been reported.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/nicht-infektiöse Pneumonitis

Eine Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen Symptome im Einklang mit infektiöser Lungenentzündung auftreten, jedoch nicht auf Antibiotikatherapie reagieren und bei denen infektiöse neoplastische und andere Nicht-Drogen-Ursachen durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Fälle von ILD, die Lungenintraparenchymalentzündung (Pneumonitis) und/oder Fibrose der nichtinfektiösen Ätiologie implizieren, die einige mit pulmonaler Hypertonie [einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)] als sekundäres Ereignis bei Patienten berichteten, die Rapamycins und deren Derivate, einschließlich Zortress, einschließlich Zortress, aufgetreten sind. Die meisten Fälle lösen sich im Allgemeinen bei der Unterbrechung des Arzneimittels mit oder ohne Glukokortikoid -Therapie auf. Es sind jedoch auch tödliche Fälle aufgetreten.

Hyperlipidämie

Es wurde berichtet Nebenwirkungen ]. Use of anti-lipid therapy may not normalize lipid levels in patients receiving Zortress.

Jeder Patient, der Zortress verabreicht wird, sollte auf Hyperlipidämie überwacht werden. Wenn nachgewiesene Interventionen wie Ernährungsübungen und lipidsenkende Wirkstoffe nachgewiesen werden, sollten die Richtlinien des Nationalen Cholesterin-Bildungsprogramms umrissen werden. Das Risiko/Vorteil sollte bei Patienten mit etablierter Hyperlipidämie berücksichtigt werden, bevor ein immunsuppressives Regime mit Zortress initiiert wird. In ähnlicher Weise sollte das Risiko/der Nutzen einer fortgesetzten Zortress -Therapie bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie neu bewertet werden. Zortress wurde bei Patienten mit den Cholesterinspiegeln von mehr als 350 mg/dl nicht untersucht.

Aufgrund einer Wechselwirkung mit cyclosporin klinischen Studien mit Zortress und Cyclosporin bei Nierentransplantationspatienten entmutigten Patienten die Patienten mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin und Lovastatin stark. Während der Zortress-Therapie mit Cyclosporin-Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor verabreicht haben Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Proteinurie

Die Verwendung von Zortress bei Transplantationspatienten wurde mit einer erhöhten Proteinurie in Verbindung gebracht. Das Risiko einer Proteinurie stieg mit höherem Everolimus -Vollblut -Trog -Konzentrationen an. Patienten, die Zortress erhalten, sollten auf Proteinurie überwacht werden [siehe Nebenwirkungen ].

Polyom -Virusinfektionen

Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Zortress erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich Polyom -Virusinfektionen. Polyomvirusinfektionen bei Transplantationspatienten können schwerwiegende und manchmal tödliche Ergebnisse haben. Dazu gehören das Polyomvirus-assoziierte Nephropathie (PVAN) hauptsächlich aufgrund einer BK-Virusinfektion und dem JC-Virus, das progressive multiple Leukoenzephalopathie (PML) assoziiert ist. Pvan wurde bei Patienten beobachtet, die Immunsuppressiva einschließlich Zortress erhielten. Pvan ist mit schwerwiegenden Ergebnissen verbunden; einschließlich Verschlechterung der Nierenfunktion und Nierentransplantatverlust [siehe Nebenwirkungen ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN or PML. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Wechselwirkung mit starken Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4

Koadministration von Zortress mit starken CYP3A4 -Inhibitoren (z. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Thrombotische Mikroangiopathie/thrombotische thrombozytopenische Purpura/hämolytische urämische Syndrom

Die gleichzeitige Verwendung von Zortress mit Cyclosporin kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)/thrombotischen thrombozytopenischen Purpura (TTP)/hämolytischen urämischen Syndrom (HU) erhöhen. Überwachen Sie die hämatologischen Parameter [siehe Nebenwirkungen ].

Neuer Diabetes nach der Transplantation

Zortress has been shown to increase the risk of new onset diabetes mellitus after transplant. Blood glucose concentrations should be monitored closely in patients using Zortress.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Tierstudien und dem Wirkmechanismus [siehe Klinische Pharmakologie ] Zortress kann einen fetalen Schaden zufügen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. In Tierstudien verursachte Everolimus eine Embryo-Fetal-Toxizität, wenn sie während der Organogenesezeit bei mütterlichen Expositionen verabreicht wurde, die bei der empfohlenen niedrigsten Startdosis gleich oder weniger als menschliche Expositionen waren. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential, um nicht schwanger zu werden und wirksame Empfängnisverhütung bei der Verwendung von Zortress und 8 Wochen nach der Beendigung der Behandlung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Männliche Unfruchtbarkeit

Azoospermie oder Oligospermie können beobachtet werden [siehe Nebenwirkungen Nichtklinische Toxikologie ]. Zortress is an anti-proliferative drug and affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Impfungen

Die Verwendung von lebenden Impfstoffen sollte während der Behandlung mit Zortress vermieden werden. Beispiele sind (nicht beschränkt auf das Folgende): Intranasale Influenza -Masern Mumps Röteln orales Polio BCG Gelbfiebervarizelle und TY21A -Typhus -Impfstoffe.

Interaktion mit Grapefruitsaft

Grapefruit- und Grapefruitsaft hemmen die Cytochrom-P450 3A4- und P-GP-Aktivität und sollten daher durch die gleichzeitige Verwendung von Zortress und Cyclosporin oder Tacrolimus vermieden werden.

Patienten mit erblichen Störungen/anderen

Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktose-Intoleranz Der Lapp-Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten nicht die Zortress einnehmen, da dies zu Durchfall und Malabsorption führen kann.

Cannabidiol Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Wenn Cannabidiol und Zortress koadministeriert werden, überwachen Sie die Blutspiegel des Everolimus und auf unerwünschte Reaktionen, die auf die Everolimus -Toxizität hinweisen. Eine Dosisreduktion von Zortress sollte als Bedarf betrachtet werden, wenn die Zortress mit Cannabidiol zusammengefasst ist [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Medikamentenhandbuch ).

Verwaltung

Informieren Sie die Patienten, dass Zortress zweimal am Tag oral eingenommen werden sollte, ungefähr 12 Stunden voneinander entfernt entweder mit oder ohne Nahrung.

Informieren Sie die Patienten, um Grapefruit- und Grapefruitsaft zu vermeiden, die die Blutmedikamentenkonzentration der Zortress erhöhen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beraten Sie den Patienten, dass die Zortress gleichzeitig mit reduzierten Dosen von Cyclosporin eingesetzt werden sollte und dass eine Änderung der Dosen dieser Medikamente im Rahmen der ärztlichen Überwachung vorgenommen werden sollte. Eine Änderung der Cyclosporin -Dosis kann auch eine Änderung der Dosierung der Zortress erfordern.

Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit wiederholter Labortests gemäß den Empfehlungen von Ärzten, während sie Zortress einnehmen

Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignitäten

Die Patienten informieren, dass sie aufgrund der Immunsuppression Lymphome und andere maligne Erkrankungen insbesondere der Haut entwickeln können. Beraten Sie den Patienten, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und Ultraviolett (UV) zu begrenzen, indem Sie Schutzkleidung tragen und einen Sonnenschutz mit einem hohen Schutzfaktor verwenden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Erhöhtes Infektionsrisiko

Die Patienten informieren, dass sie ein erhöhtes Risiko haben, eine Vielzahl von Infektionen zu entwickeln, einschließlich opportunistischer Infektionen aufgrund der Immunsuppression. Raten Sie den Patienten, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie Infektionssymptome entwickeln [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nierentransplantathrombose

Informieren Sie die Patienten, dass die Zortress mit einem erhöhten Risiko für arterielle Nieren- und Venenthrombose in Verbindung gebracht wurde, was normalerweise innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation zu Transplantatverlust führt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxizität

Beraten Sie die Patienten über die Risiken einer beeinträchtigten Nierenfunktion mit der Kombination von Zortress und Cyclosporin sowie der Notwendigkeit einer Routine -Blutkonzentrationsüberwachung für beide Arzneimittel. Beraten Sie den Patienten über die Bedeutung der Serumkreatininüberwachung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Angioödem

Informieren Sie die Patienten über das Risiko eines Angioödems und über die gleichzeitige Verwendung von ACE -Inhibitoren können dieses Risiko erhöhen. Raten Sie den Patienten, um eine schnelle medizinische Hilfe zu suchen, wenn Symptome auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wundheilungskomplikationen und Flüssigkeitsakkumulation

Informieren Sie die Patienten, dass die Verwendung von Zortress mit beeinträchtigten oder verzögerten Wundheilungsflüssigkeitsansammlungen und der Notwendigkeit einer sorgfältigen Beobachtung ihrer Inzisionsstelle in Verbindung gebracht wurde [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/nicht-infektiöse Pneumonitis

Informieren Sie die Patienten, dass die Verwendung von Zortress das Risiko einer nicht-infektiösen Pneumonitis erhöhen kann. Raten Sie den Patienten, medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie klinische Symptome entwickeln, die mit einer Lungenentzündung vereinbar sind [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hyperlipidämie

Informieren Sie die Patienten, dass die Verwendung von Zortress mit einem erhöhten Serumcholesterinspiegel und Triglyceriden in Verbindung gebracht wurde, die möglicherweise behandelt werden und die Überwachung der Blutlipidkonzentrationen erforderlich sind [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Proteinurie

Informieren Sie die Patienten, dass die Verwendung von Zortress mit einem erhöhten Proteinurie -Risiko in Verbindung gebracht wurde [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwangerschaft und Laktation

Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, dass sie nicht während der gesamten Behandlung schwanger werden und 8 Wochen nach der Zortress -Therapie gestoppt wurden. Zortress kann einen fetalen Schaden zufügen, wenn sie während der Schwangerschaft eingenommen werden. Beraten Sie eine schwangere Frau über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Raten Sie auch, nicht zu stillen, während Sie Zortress nehmen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Männliche und weibliche Fruchtbarkeit

Informieren Sie männliche und weibliche Patienten, die Zortress die Fruchtbarkeit beeinträchtigen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Medikamente, die Zortress beeinträchtigen

Einige Medikamente können die Blutkonzentrationen der Zortress erhöhen oder verringern. Raten Sie den Patienten, ihren Arzt zu informieren, wenn sie Folgendes einnehmen: Antimykotika-Antibiotika Antivirale Anti-Epileptika-Medikamente, einschließlich Carbamazepin-Phenytoin und Barbiturates Kräuter-/Ernährungsmittel (St. Johns Würze) Cannabidiol und/oder Rifampin [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Neuer Diabetes

Informieren Sie die Patienten, dass die Verwendung von Zortress das Risiko von Diabetes mellitus erhöhen und ihren Arzt in Verbindung setzen kann, wenn sie Symptome entwickeln [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Impfungen

Informieren Sie Patienten, dass Impfungen möglicherweise weniger wirksam sein können, während sie mit Zortress behandelt werden. Beraten Sie den Patienten, dass lebende Impfstoffe vermieden werden sollten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Geduldig mit erblichen Störungen

Raten Sie den Patienten, ihren Ärzten darüber zu informieren, dass wenn sie erbliche Erkrankungen der Galaktose-Intoleranz (Lapp-Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption) haben, um Zortress nicht zu nehmen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Everolimus war bei Mäusen oder Ratten nicht krebserregend, wenn es 2 Jahre lang von oraler Gavage in Dosen von bis zu 0,9 mg/kg die höchste getestete Dosis verabreicht wurde. In diesen Studien waren die AUCs bei Mäusen (mindestens 20 Mal) höher als bei Menschen, die zweimal täglich 0,75 mg erhielten, und die AUCs bei Ratten lagen im gleichen Bereich wie diejenigen, die zweimal täglich 0,75 mg erhielten.

Everolimus war in der bakteriellen Reverse -Mutation nicht mutagener des Maus -Lymphom -Thymidin -Kinase -Assays oder des Chromosomen -Aberrationstests unter Verwendung von V79 -chinesischen Hamsterzellen oder in vivo nach zwei täglichen Dosen von 500 mg/kg im Mausmikronukleus -Assay.

In einer 13-wöchigen männlichen Fruchtbarkeitsstudie in oraler Gavage-Studie in Ratten wurde die Hodenmorphologie bei 0,5 mg/kg und mehr betroffen und die Spermien-Spermien-Kopfzahl und die Plasma-Testosteronkonzentrationen wurden bei 5 mg/kg verringert, was zu einer Verringerung der männlichen Fruchtbarkeit führte. Es gab Hinweise auf die Reversibilität dieser Ergebnisse bei Tieren, die nach 13 Wochen nach der Dosierung untersucht wurden. Die 0,5 mg/kg -Dosis bei männlichen Ratten führte zu AUCs im Bereich der klinischen Expositionen und die 5 mg/kg -Dosis führte zu einer ungefähr 5 -fachen AUCs bei Menschen, die zweimal täglich 0,75 mg erhielten.

Orale Dosen von Everolimus bei weiblichen Ratten, die größer oder 0,1 mg/kg sind (ungefähr 0,13-fach die geschätzte AUC 0-24H bei Patienten, die die Startdosis von 0,75 mg zweimal täglich erhielten), führten zu einer erhöhten Inzidenz des Verlusts vor der Implantation.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Tierstudien und dem Wirkmechanismus [siehe Klinische Pharmakologie ] Zortress kann einen fetalen Schaden zufügen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es gibt nur begrenzte Fallberichte über die Anwendung von Zortress bei schwangeren Frauen. Diese Berichte sind jedoch nicht ausreichend, um ein drogenassoziiertes Risiko für unerwünschte Entwicklungsergebnisse zu informieren. Fortpflanzungsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Everolimus bei Kaninchen bei mütterlichem giftigem toxisch war und bei Ratten und Kaninchen bei Expositionen nahe oder unter denen, die bei Patienten mit menschlichen Transplantation erzielt wurden, Embryo-Fetal-Toxizitäten verursachte. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler jedoch 2% bis 4% und von Fehlgeburt 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Everolimus überquerte die Plazenta und war für den Conceptus giftig.

Everolimus wurde täglich schwangeren Ratten durch orale Gavage bei 0,1 mg/kg (ungefähr ein Zehntel die Exposition beim Menschen verabreicht, die die niedrigste Startdosis von 0,75 mg zweimal täglich verabreicht) vor der Paarung durch die Organogenese führte zu einem erhöhten Vorauslagerungsverlust und embryonalen Resorptionen. Diese Effekte traten ohne mütterliche Toxizitäten auf.

Everolimus, der täglich von oraler Gavage an schwangere Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurde, führte zu einer mütterlichen Toxizität und Letalität der Abtreibungen und zu erhöhten fetalen Resorptionen. Bei diesen Dosen betrug die Exposition gegenüber Everolimus (AUC) ungefähr ein Zehntel der halben und ein und ein halben FALT Die Expositionen beim Menschen verabreichten die klinische Startdosis.

In einer vor- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden Tiere durch Laktation aus der Implantation dosiert. Bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entbindung und Laktation oder Anzeichen einer mütterlichen Toxizität; Es gab jedoch eine Verringerung des Körpergewichts (bis zu 9% Reduktion) und das Überleben von Nachkommen (~ 5%). Es gab keine medikamentenbedingten Auswirkungen auf die Entwicklungsparameter (morphologische Entwicklungsmotoraktivitätslernen oder Fruchtbarkeitsbewertung) bei den Nachkommen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Zortress in der Muttermilch die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Everolimus und/oder seine Metaboliten werden leicht in Milch von stillenden Ratten in einer 3,5 -mal höheren Konzentration übertragen als in mütterlichen Rattenserum. In den Studien vor dem post-natalen und juvenilen Studien zur Ratten-Exposition gegenüber Everolimus während der postnatalen Periode führte zu einer Entwicklungstoxizität [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ]. Advise lactating women not to breastfeed because of the potential for serious adverse reactions in infants exposed to Everolimus.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Weibchen sollten nicht schwanger sein oder schwanger werden, während sie Zortress erhalten. Beratung von Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass Tierstudien durchgeführt wurden, um Zortress für die Mutter schädlich zu sein und den Fötus zu entwickeln [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Frauen of reproductive potential are recommended to use highly effective contraception methods while receiving Zortress and up to 8 weeks after treatment has been stopped.

Unfruchtbarkeit

Frauen

Amenorrhoe trat bei weiblichen Patienten auf, die Zortress einnahmen [siehe Nebenwirkungen ]. Zortress may cause pre­implantation loss in females based on animal data [see Nichtklinische Toxikologie ]. Female fertility may be compromised by treatment with Zortress.

Männer

Zortress treatment may impair fertility in males based on human [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ] und tierische Erkenntnisse [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Der sichere und wirksame Einsatz von Zortress bei Nieren- oder Lebertransplantationspatienten, die jünger als 18 Jahre alt sind, wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit der Verwendung von Zortress bei Patienten von 65 Jahren oder älter. Es gibt keine Hinweise darauf, dass ältere Patienten eine andere Dosierungsempfehlung von jüngeren erwachsenen Patienten benötigen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

Everolimus Vollblut -Trog -Konzentrationen sollten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion eng überwacht werden. Bei Patienten mit einer leichten Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse A) sollte die Dosis um ungefähr ein Drittel der normalerweise empfohlenen täglichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse B oder C) sollte die anfängliche tägliche Dosis auf ungefähr die Hälfte der normalerweise empfohlenen täglichen Dosis reduziert werden. Weitere Dosisanpassungen und/oder Dosis -Titration sollten vorgenommen werden, wenn die Vollblut -Trog -Konzentration eines Patienten von Everolimus gemessen wird, gemessen durch einen LC/MS/MS -Assay Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit Nierenbehinderung ist keine Dosisanpassung erforderlich [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Zortress

Die gemeldete Erfahrung mit Überdosis beim Menschen ist sehr begrenzt. Bei einem 2-jährigen Kind gibt es einen einzigen Fall einer zufälligen Einnahme von 1,5 mg Everolimus, bei der keine nachteiligen Reaktionen beobachtet wurden. Transplantationspatienten mit akzeptabler akuter Verträglichkeit wurden einzelne Dosen bis zu 25 mg verabreicht. Einzeldosen bis zu 70 mg (ohne Cyclosporin) wurden mit akzeptabler akuter Verträglichkeit verabreicht. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten in allen Fällen von Überdosierung befolgt werden. Everolimus gilt in einem relevanten Ausmaß nicht als dialyzierbar (weniger als 10% des Everolimus, der innerhalb von 6 Stunden nach Hämodialyse entfernt wurde). In Tierstudien zeigten Everolimus ein geringes akutes toxisches Potential. Nach einzelnen oralen Dosen von 2000 mg/kg (Grenztest) bei Mäusen oder Ratten wurde keine Letalität oder schwere Toxizität beobachtet.

Kontraindikationen für Zortress

Überempfindlichkeitsreaktionen

Zortress is contraindicated in patients with known hypersensitivity to Everolimus sirolimus or to components of the drug product.

Klinische Pharmakologie for Zortress

Wirkungsmechanismus

Everolimus hemmt die Antigen- und Interleukin (IL-2 und IL-15) stimulierte die Aktivierung und Proliferation von T- und B-Lymphozyten.

In Zellen Everolimus bindet das FK506-Bindungsprotein-12 (FKBP-12) an ein zytoplasmatisches Protein, um einen immunsuppressiven Komplex (Everolimus: FKBP-12) zu bilden, der an das Säugetierziel von Rapamycin (MTOR) eine Schlüsselkinase-Kinase bindet. In Gegenwart einer Everolimus -Phosphorylierung von p70 S6 -ribosomaler Proteinkinase (p70S6K) wird ein mTOR -Substrat inhibiert. Folglich werden die Phosphorylierung des ribosomalen S6 -Proteins und die anschließende Proteinsynthese und die Zellproliferation inhibiert. Der Everolimus: FKBP-12-Komplex hat keinen Einfluss auf die Calcineurin-Aktivität.

Bei Ratten und nichtmenschlichen Primatenmodellen reduziert Everolimus effektiv die Abstoßung von Nieren -Allotransplantaten, was zu einem längeren Überleben der Transplantat führt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde nach oraler Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen an Patienten mit Erwachsenen, die bei Patienten hepatisch inszeniert und gesunde Probanden angehoben wurden, charakterisiert.

Absorption

Nach oraler Dosierung treten die Everolimus -Konzentrationen 1 bis 2 Stunden nach der Dosis auf. Über den Dosisbereich von 0,5 mg bis 2 mg zweimal täglich sind Everolimus cmax und AUC in Transplantatpatienten im stationären Zustand proportional.

Lebensmitteleffekt

Bei 24 gesunden Probanden reduzierte ein fettreiches Frühstück (NULL,5 g Fett) Everolimus cmax um 60% Tmax um durchschnittlich 1,3 Stunden und reduzierte AUC im Vergleich zu einer Fastenverabreichung um 16%. Um die Variabilität everolimus zu minimieren, sollte konsequent mit oder ohne Nahrung eingenommen werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Verteilung

Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis von everolimus ist von einer Konzentrationsabhängigkeit zwischen 17% und 73% über dem Bereich von 5 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung beträgt bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung ungefähr 74%. Das scheinbare Verteilungsvolumen, das mit der Klemmephase (VZ/F) aus einer Pharmakokinetik-Studie mit einer eindosierten Pharmakokinetik bei Patienten mit Erhaltung von Nierentransplantationspatienten verbunden ist, beträgt 342 bis 107 l (Bereich: 128 bis 589 l).

Beseitigung

Stoffwechsel

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-GP. Die orale Verabreichung von Everolimus ist die zirkulierende Hauptkomponente im menschlichen Blut. In menschlichem Blut wurden sechs Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, darunter 3 monohydroxylierte Metaboliten 2 hydrolytische Ringprodukte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch in Tierarten identifiziert, die in Toxizitätsstudien verwendet wurden, und zeigten ungefähr 100 -mal weniger Aktivität als Everolimus selbst.

Ausscheidung

Nach einer einzelnen Dosis von radioaktiv markiertem Everolimus wurde Transplantationspatienten, die Cyclosporin erhielten, die Mehrheit (80%) der Radioaktivität aus dem Kot gewonnen und nur eine geringfügige Menge (5%) im Urin ausgeschieden. Das Elternmedikament wurde im Urin und im Kot nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik In Kidney Transplant Patients

Der stationäre Zustand wird bis zum 4-jährigen Tag mit einer Ansammlung von Blutkonzentrationen von 2 bis 3-fach im Vergleich zur Exposition nach der ersten Dosis erreicht. Tabelle 4 unten enthält eine Zusammenfassung der stationären pharmakokinetischen Parameter.

Tabelle 4: stationäre pharmakokinetische Parameter (Mittelwert /- SD) nach der Verabreichung von 0,75 mg zweimal täglich

Die Schätzungen der Halbwertszeit von 12 Patienten mit Nierentransplantation, die mit ihrem Erhaltungscyclosporin-Regime eine einzelne Dosen von Everolimus-Kapseln bei 0,75 mg oder 2,5 mg erhielten, deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Everolimus über den klinisch relevanten Dosisbereich linear ist. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit von Everolimus bei Wartungs-Nierentransplantationspatienten, die einzelne Dosen von 0,75 mg oder 2,5 mg Zortress während der Behandlung mit stationären Cyclosporin erhalten, 30 ± 11 Stunden (Bereich: 19 bis 53 Stunden) erhalten.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Everolimus ist bekannt als Substrat sowohl für Cytochrom CYP3A4 als auch für P-GP. Die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Everolimus und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wird nachstehend erörtert. Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nicht mit anderen Medikamenten als den nachstehend beschriebenen durchgeführt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Cyclosporin (CYP3A4/P-GP-Inhibitor und CYP3A4-Substrat)

Zortress should be taken concomitantly with cyclosporine in kidney transplant patients. Everolimus concentrations may decrease when doses of cyclosporine are reduced unless the Zortress dose is increased [see Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

In einer Einzeldosis-Studie an gesunden Probanden Cyclosporin (Neoral), die mit einer Dosis von 175 mg erhöht wurde, erhöhte Everolimus AUC um 168% (Bereich: 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich: 25% bis 158%), wenn mit 2 mg Zortress im Vergleich zu Verabschiedung von Zortress allein [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe [siehe) Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Ketoconazol und andere starke CYP3A4 -Inhibitoren

Multiple-dosis-Verabreichung von 200 mg Ketoconazol zweimal täglich für 5 Tage bis 12 gesunde Freiwillige erhöhte Everolimus Cmax AUC signifikant und die Halbwertszeit um das 3,9-fache 15-fach bzw. 89%, wenn sie mit 2 mg Zortress gemeinsam verabreicht wurden. Es wird empfohlen, starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Erythromycin (moderates CYP3A4 -Inhibitor)

Die Verabreichung von 500 mg Erythromycin von 500 mg 3-mal täglich für 5 Tage bis 16 gesunde Freiwillige erhöhte Everolimus Cmax AUC signifikant und die Halbwertszeit um das 2-fache 4,4-fach bzw. 39%, wenn sie mit 2 mg Zortress zusammengefasst wurden. Wenn Erythromycin koadministeriert wird, sollte die Blutkonzentrationen von Everolimus überwacht und nach Bedarf eine Dosisanpassung vorgenommen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor und P-GP-Substrat)

Die Verabreichung von 80 mg Verapamil 3-mal täglich für 5 Tage bis 16 gesunde Freiwillige erhöhte Everolimus Cmax und AUC um 2,3-fach und das 3,5-fache, wenn sie mit 2 mg Zortress zusammengefasst wurden. Everolimus Half-Life wurde nicht verändert. Wenn Verapamil die Blutkonzentrationen von Everolimus -Blutkonzentrationen überwacht und nach Bedarf eine Dosisanpassung vorgenommen werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (P-GP-Substrat)

Nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 2 mg Zortress an 12 gesunde Probanden begleitete die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen oralen Dosisverabreichung von Atorvastatin 20 mg oder Pravastatin 20 mg nur geringfügig um 9% und 10%. Es gab keine offensichtliche Änderung des mittleren T½ oder des mittleren Tmax. In derselben Studie erhöhte die gleichzeitige Zortress -Dosis den mittleren Cmax von Atorvastatin leicht um 11% und verringerte den AUC leicht um 7%. Die gleichzeitige Zortress -Dosis verringerte die mittlere Cmax und AUC von Pravastatin um 10% bzw. 5%. Für die gleichzeitige Verabreichung von Zortress und Atorvastatin und Pravastatin sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Midazolam (CYP3A4/5 -Substrat)

Bei 25 gesunden männlichen Probanden, die gleichzeitig mit einer einzelnen Dosis von Midazolam 4 mg oraler Lösung mit Steady-State Everolimus (10 mg tägliche Dosis für 5 Tage) verabreicht wurden, führte zu einem Anstieg des Midazolam-Cmax von Midazolam um 25% und einem Anstieg von Midazolam AUC um 30%. Während die terminale Halbwertszeit von Midazolam und das metabolische AUC-Ratio (1âhydroxymidazolam/Midazolam) nicht betroffen war [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Rifampin (starker CYP3A4- und P-GP-Induktor)

Die Vorbehandlung von 12 gesunden Probanden mit mehreren Dosis-Rifampin (600 mg einmal täglich für 8 Tage), gefolgt von einer einzigen Dosis von 4 mg Zortress, erhöhte die Clearance von Everolimus um fast das 3-fache und verringerte Cmax um 58% und AUC um 63%. Die Kombination mit Rifampin wird nicht empfohlen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Spezifische Populationen

Hepatische Beeinträchtigung

In Bezug auf die AUC von Everolimus bei Probanden mit normaler Leberfunktion war die durchschnittliche AUC bei 6 Patienten mit einer leichten Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse A) nach Verabreichung einer 10-mg-Dosis 1,6-fach höher. In 2 untersuchten unabhängig untersuchten Gruppen von 8 und 9 Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh-Klasse B) war der durchschnittliche AUC nach Verabreichung von 2 mg bzw. 10 mg Einzeldosis 2,1-fach und 3,3-fach höher; und bei 6 Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse C) war die durchschnittliche AUC nach Verabreichung einer 10-mg-Einzeldosis 3,6-fach höher. Bei Patienten mit einer leichten Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse A) sollte die Dosis um ungefähr ein Drittel der normalerweise empfohlenen täglichen Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klasse B oder C) sollte die anfängliche tägliche Dosis auf ungefähr die Hälfte der normalerweise empfohlenen täglichen Dosis reduziert werden. Weitere Dosisanpassungen und/oder Dosis -Titration sollten vorgenommen werden, wenn die Vollblut -Trog -Konzentration eines Patienten von Everolimus gemessen wird, gemessen durch einen LC/MS/MS -Assay Dosierung und Verwaltung ].

Nierenbehinderung

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen durchgeführt. Nierenfunktion nach der Transplantation (Kreatinin -Clearance -Bereich: 11 bis 107 ml/min) wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Everolimus aus; Daher sind bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung keine Dosierungsanpassungen erforderlich.

Geriatrie

Bei Erwachsenen wurde eine begrenzte Verringerung des oralen CL/F von Everolimus CL/F von 0,33% pro Jahr geschätzt (die untersuchten Altersumfang betrug 16 bis 70 Jahre). Es gibt keine Hinweise darauf, dass ältere Patienten eine andere Dosierungsempfehlung von jüngeren erwachsenen Patienten benötigen.

Wettrennen

Basierend auf der Analyse der oralen Clearance der Bevölkerungspharmakokinetik (CL/F) ist bei schwarzen Transplantationspatienten im Durchschnitt um 20% höher.

Everolimus Vollblutkonzentrationen bei Nieren und bei Lebertransplantationspatienten beobachtet

Everolimus bei der Nierentransplantation

Basierend auf der Expositionswirksamkeit und der Expositionssicherheitsanalysen klinischer Studien und unter Verwendung einer LC/MS/MS-Assay-Methode, die Nierentransplantationspatienten mit Vollblut-Trog-Konzentrationen größer oder gleich 3 ng/ml erreichen, wurde festgestellt, dass eine niedrigere Inzidenz von behandeltem Biopsie-proven-Verstoß gegen Patienten im Vergleich zu Patienten mit Patienten unter 3 NG/ml lag. Patienten, die Everolimus -Trogkonzentrationen im Bereich von 6 bis 12 ng/ml erreichten Dosierung und Verwaltung ].

In der klinischen Nierenstudie [siehe Klinische Studien ] Everolimus Vollblut -Trog -Konzentrationen wurden an den Tagen 3 7 und 14 und Monate 1 2 3 4 6 7 9 und 12 gemessen. Der Anteil der Patienten, die zweimal täglich 0,75 mg Zortress -Behandlungsregime erhalten, die innerhalb des Protokolls der Protokoll von 3 bis 8 ng/ml an Tagen 3 und 14, 55% und 69% und 69% und 69% und 69% und 69% und 69% erhielten. Ungefähr 80% der Patienten hatten Everolimus Vollblut -Trog -Konzentrationen innerhalb des Zielbereichs von 3 bis 8 ng/ml bis zum Monat 1 und blieben innerhalb von Reichweite 12 nach der Transplantation stabil. Die mediane Everolimus -Trogkonzentration für die zweimal tägliche Behandlungsgruppe von 0,75 mg lag während der gesamten Studiendauer zwischen 3 und 8 ng/ml.

Everolimus bei der Lebertransplantation

In der klinischen Studie der Leber [siehe Klinische Studien ] Die Dosierung der Zortress wurde nach 30 Tagen nach der Transplantation eingeleitet. Das Vollblut -Trog -Everolimus -Konzentrationen wurden innerhalb von 5 Tagen nach der ersten Dosis gefolgt von wöchentlichen Intervallen für 3 bis 4 Wochen und dann danach monatlich gemessen. Ungefähr 49% 37% bzw. 18% der Patienten lagen bei 1 2 und 4 Wochen nach Beginn der Dosierung der Zortress unter 3 ng/ml. Die Mehrheit der Patienten (ungefähr 70% bis 80%) hatte Everolimus -Blutkonzentrationen im Zielbereich von 3 bis 8 ng/ml vom 2 bis 2 bis Monat 24 nach der Transplantation.

Cyclosporinkonzentrationen, die bei Nierentransplantationspatienten beobachtet wurden

In der klinischen Studie der Nierentransplantation [siehe Klinische Studien ] Die Konzentration des Zielcyclosporin -Vollbluts für den Zortress -Behandlungsarm von 0,75 mg zweimal täglich betrug 100 bis 200 ng/ml bis zum Monat 1 nach der Transplantation 75 bis 150 ng/ml in den Monaten 2 und 3 nach der Transplantation 50 bis 100 ng/ml im Monat 4 posttransplantiert und 25 bis 50 ng/ml vom monatlichen Monat, 12 bis 6 bis 12 Uhr, 12 bis 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 Uhr, 12 bis 12 bis 12 Uhr. Tabelle 5 unten enthält eine Zusammenfassung der beobachteten Cyclosporin -Vollblut -Trog -Konzentrationen während der Studie.

Tabelle 5: Cyclosporin -Trog -Konzentrationen über 12 Monate nach der Transplantation - Medianwerte (NG/ml) mit 10. und 90. Perzentile

Tacrolimus Concentrations In Liver Transplant

In der klinischen Studie der Lebertransplantation [siehe Klinische Studien ] Das Ziel von Tacrolimus Vollblut -Trog -Konzentrationen waren in den ersten 30 Tagen nach der Transplantation größer oder gleich 8 ng/ml. Das Protokoll erforderte, dass die Patienten in der Woche vor Beginn der Zortress eine Tacrolimus -Trog -Konzentration von mindestens 8 ng/ml hatten. Zortress wurde nach 30 Tagen nach der Transplantation initiiert. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Tacrolimus -Trog -Konzentrationen auf 3 bis 5 ng/ml reduziert. Tabelle 6 unten enthält eine Zusammenfassung der Tacrolimus -Vollblut -Trog -Konzentrationen, die während der Studie bis zum 24. Monat nach der Transplantation beobachtet wurden.

Tabelle 6: Tacrolimus -Trog -Konzentrationen über 24 Monate nach der Transplantation - Leberstudie Medianwerte (NG/ml) mit 10. und 90. Perzentile

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

In einer oralen Studie für Neugeborenen und Juvenilentwicklungen an Ratten, die orale Verabreichung von Everolimus vom 7. bis 70 postnatalen Tag erzeugt haben, produzierten dosisbedingte, verzögerte Erreichung von Entwicklungsoperationen, einschließlich verzögerter Augenöffnung verzögerter Fortpflanzung bei Männern und Frauen und erhöhten Latenzzeiten während des Lernens und Gedächtnisphasen, die bei Dosen mit niedrigem Wert von 0,15 MG/kg/kg/kg/kg/Tag beobachtet wurden. Die Expositionen in der Ratte bei diesen Dosen waren gleich oder weniger als denen, die bei erwachsenen menschlichen Transplantationspatienten erhalten wurden.

Klinische Studien

Verhinderung der Organabstoßung nach Nierentransplantation

Eine 24-monatige multinationale offene Open-Label-Studie (1: 1: 1) wurde durchgeführt, in der zwei Konzentrations-kontrollierte Zortress-Regime von 1,5 mg pro Tag (Targeting 3 bis 8 ng/ml mit einer LC/MS-Assay-Methode mit einer LC/MS-Assay-Methode mit einer LC/MS/MS/MS-Assay-Methode, mit einer LC/MS/MS/MS-Assay-Methode, mit einer Assay-Assay-Methode von 3 mg pro Tag) mit einer Assay-Assay-Methode von 3 mg/ms) verglichen wurde (1: 1: 1: 1: 1). Corticosteroide bis 1,44 g pro Tag von Mycophenolsäure mit Standard -Expositionskyclosporin und Corticosteroiden betrug 5,2 5 und 5,7 mg/kg Börsengang/Tag in der Zortress -Dose in der Zorress -Dose, in der die Zorress -Gruppe in der Zorner -Gruppe in der Zorner -Gruppe war. Tabelle 5, während in der Mycophenolsäuregruppe die Zielbereiche 200 bis 300 ng/ml am Starttag 5: 200 bis 300 ng/ml und 100 bis 250 ng/ml vom 2 bis 2. Monat 12 betrugen.

Alle Patienten erhielten eine Basiliximab -Induktionstherapie. Die Studienpopulation bestand aus 18- bis 70-jährigen männlichen und weiblichen niedrig bis mittleren Risiko-Nierentransplantatempfängern, die sich ihrer ersten Transplantation unterzogen. In der Studie wurde ein niedriges bis mittelschweres immunologisches Risiko als ABO-Blutstyp-Kompatibilitäts-First-Organ- oder Gewebetransplantat mit Anti-Human-Leukozytenantigen (HLA) -Panet-I-Panel reaktiver Antikörper (PRA) weniger als 20% durch eine Komplement-abhängige Cytotoxizitäts-Assay-Assay-Assay-Assay-Assay-Assay-Basis und eine assoy-basierte Assay-Basis mit einem Flow-Cytomie oder einer von einer Flusszytomie oder einem Negativ-Assay-Assay mit einem Flow-Cytomie oder einer von einer Flusszytomie oder einem assoziellen Assay-Basis definiert. Achthundertdreiunddreißig (833) Patienten wurden nach der Transplantation randomisiert; 277 randomisiert an die Zortress 1,5 mg pro Tag Gruppe 279 an die Zortress 3 mg pro Tag Gruppe und 277 an die Mycophenolsäure 1,44 g pro Tag. Die Studie wurde in 79 Nierentransplantationszentren in Europa in Südafrika Nord- und Südamerika sowie in asiatisch-pazifik durchgeführt. Es gab keine wesentlichen Grundunterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Merkmale von Empfänger oder Spendernerkrankungen. Die Mehrheit der Transplantatempfänger in allen Gruppen (70% bis 76%) hatte drei oder mehr HLA -Missvereinbarungen; Der mittlere Prozentsatz der reaktiven Panel -Antikörper lag zwischen 1% und 2%. Die Rate des vorzeitigen Behandlungsabbruchs nach 12 Monaten betrug 30% und 22% in der Zortress 1,5 mg bzw. Kontrollgruppen (P = 0,03 Fishers genaues Test) und war zwischen den Gruppen bei weiblichen Patienten immer deutlicher. Die Ergebnisse nach 12 Monaten zeigten, dass die Zortress 1,5 mg pro Tag mit der Kontrolle in Bezug auf das Wirksamkeitsfehler, das als behandelte Biopsie-proven-akute Abstoßung definiert ist, vergleichbar ist. Der Prozentsatz der Patienten, die diesen Endpunkt und jede einzelne Variable in der Zortress- und Kontrollgruppe erleben, ist in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsversagen durch Behandlungsgruppe (ITT -Population) 12 Monate nach der Nierentransplantation

Die geschätzte mittlere glomeruläre Filtrationsrate [unter Verwendung der Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD) für Zortress 1,5 mg (Zieltrogkonzentrationen 3 bis 8 ng/ml) und Mycophenolsäuregruppen waren in der Absicht (ITT) (Tabelle 8) vergleichbar.

Tabelle 8: Geschätzte glomeruläre Filtrationsraten (ml/min/1,73 m²) von MDRD 12 Monate nach der Nierentransplantation*

In zwei früheren Studien wurden feste Dosen der Zortress 1,5 mg pro Tag und 3 mg pro Tag ohne TDM in Kombination mit Cyclosporin und Kortikosteroiden von Standardexposition und Mycophenolat -Mofetil 2 g pro Tag und Kortikosteroiden verglichen. In beiden Studien war die Induktion der Antiligmphozyten -Antikörperinduktion verboten. Beide waren multizentrische doppelblinde (in den ersten 12 Monaten) randomisierten Studien (1: 1: 1) von 588 bzw. 583 De-novo-Nierentransplantationspatienten. Die 12-monatige Analyse der GFR zeigte in beiden Studien eine erhöhte Nierenbeeinträchtigung in beiden Zortress-Gruppen im Vergleich zur Mycophenolat-Mofetilgruppe. Daher sollte eine verminderte Expositionscyclosporin in Kombination mit Zortress verwendet werden, um Nierenfunktionsstörungen zu vermeiden, und die Trogkonzentrationen von Everolimus sollten unter Verwendung von TDM eingestellt werden, um die Trogkonzentrationen zwischen 3 und 8 ng/ml aufrechtzuerhalten [siehe WARNUNG BOXED Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Verhinderung der Organabstoßung nach Lebertransplantation

Eine 24-monatige multinationale offene Open-Label-Studie (1: 1: 1) wurde bei Lebertransplantationspatienten ab 30 Tagen nach der Transplantation durchgeführt. In den ersten 30 Tagen nach der Transplantation und vor der Randomisierung erhielten die Patienten Tacrolimus und Kortikosteroide mit oder ohne Mycophenolatmofetil. Es wurde kein Induktionsantikörper verabreicht. Ungefähr 70% bis 80% der Patienten erhielten in den ersten 30 Tagen mindestens eine Dosis Mycophenolat -Mofetil bei einer mittleren täglichen Gesamtdosis von 1,5 g. Für die Berechtigung mussten Patienten in der Woche vor der Randomisierung eine Tacrolimus -Trogkonzentration von mindestens 8 ng/ml haben.

Bei der Randomisierung wurde Mycophenolat -Mofetil abgesetzt und die Patienten wurden zweimal pro Tag in eine von zwei Zortress -Behandlungsgruppen [anfängliche Dosis von 1 mg (2 mg täglich) randomisiert und an Ziel -Trog -Konzentrationen mit einem LC/MS/MS -Assay von 3 bis 8 ng/ml angepasst, entweder mit einer verringerten Exposition von Tacrolimus (Ziel -TROUGH -Konzentration von 3 bis 5 ng/ml). In der Tacrolimus -Eliminierungsgruppe im Monat 4 nach der Transplantation wurde nach der Transplantation die Everolimus -Trogkonzentrationen im Zielbereich von 6 bis 10 ng/ml verringerte Exposition Tacrolimus beseitigt. Die Zortress mit der Tacrolimus -Eliminierungsgruppe wurde aufgrund einer höheren Inzidenz einer akuten Abstoßung frühzeitig abgebrochen. In der Kontrollgruppe erhielten die Patienten Standard -Exposition Tacrolimus (Ziel -Vollblutkonzentrationen von 8 bis 12 ng/ml, die auf 6 bis 10 ng/ml nach Monat 4 nach der Transplantation verjüngt wurden). Alle Patienten erhielten während der Studie Kortikosteroide.

Die Studienpopulation bestand aus 18- bis 70-jährigen männlichen und weiblichen Lebertransplantatempfängern, die ihr erstes Transplantationsmittelalter unterlag, die etwa 54 Jahre mehr als 70% der Patienten waren, waren männlich und die Mehrheit der Patienten war kaukasisch, ungefähr 89% der Patienten pro Behandlungsgruppe, die die Studie absolvierten. Die Schlüsselstratifizierungsparameter des HCV -Status (31% bis 32% HCV -positiv über Gruppen) und die Nierenfunktion (mittlere Basis -EGFR -Bereich von 79 bis 83 ml/min/1,73 m²) wurden ebenfalls zwischen den Gruppen ausgeglichen.

Insgesamt 1147 Patienten wurden in die Laufzeit dieser Studie eingeschlossen. 30 Tage nach der Transplantation wurden insgesamt 719 Patienten, die gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien der Studie in Frage kommen, in 1 von 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Zortress mit reduziertem Tacrolimus; N = 245 Zortress mit Tacrolimus -Eliminierung (Tacrolimus -Eliminierungsgruppe); N = 231 oder Standarddosis/Exposition Tacrolimus (Tacrolimus -Kontrolle); N = 243. Die Studie wurde in 89 Lebertransplantationszentren in ganz Europa durchgeführt, darunter das Vereinigte Königreich und Irland Nord- und Südamerika sowie Australien.

Wichtige Einschlusskriterien waren Empfänger 18 bis 70 Jahre alt, EGFR größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m² Tacrolimus Trog -Niveau von größer oder gleich 8 ng/ml in der Woche vor der Randomisierung und der Fähigkeit, Mundmedikamente einzunehmen.

Wichtige Ausschlusskriterien waren Empfänger der Anamnese der Malignitätsanamnese mehrerer fester Organtransplantationen (mit Ausnahme von hepatozellulärem Karzinom innerhalb der Mailänder Kriterien), das menschliche Immundefizienzvirus und jegliche chirurgische oder medizinische Erkrankungen, die den Absorptionsverteilungsstoffwechsel und die Ausscheidung des Studienmedikaments signifikant verändern.

Es gab keine wesentlichen Grundunterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Merkmale von Empfänger oder Spendernerkrankungen. Die mittleren MELD -Scores zum Zeitpunkt der Transplantation kalten Ischämiezeiten (CIT) und ABO -Matching waren in den Gruppen ähnlich. Insgesamt waren die Behandlungsgruppen in Bezug auf die wichtigsten Determinanten der Lebertransplantation vergleichbar.

Die Tacrolimus -Eliminierungsgruppe wurde aufgrund einer höheren Inzidenz der akuten Abstoßung und nachteiligen Reaktionen vorzeitig gestoppt. Daher wird keine Behandlungsschema der Zortress mit Tacrolimus -Eliminierung empfohlen.

Es werden Ergebnisse von bis zu 24 Monaten vorgestellt, was darauf hinweist, dass die Zortress mit einem verringerten Expositions-Tacrolimus mit dem Standard-Expositions-Tacrolimus in Bezug auf das Wirksamkeitsversagen, das als behandelte Biopsie-geprobe akute Abstoßungstransplantatverlust oder Verlust der Nachuntersuchung während der 12 bis 24 Monate Behandlung definiert ist, vergleichbar ist. Der Prozentsatz der Patienten, die diesen Endpunkt und jede einzelne Variable in der Zortress und Kontrollgruppe für jedes Zeitintervall erleben, ist in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Wirksamkeitsversagen durch Behandlungsgruppe (ITT -Population) 12 und 24 Monate nach der Lebertransplantation

Im Monat 12 betrug die geschätzte mittlere glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) unter Verwendung der MDRD -Gleichung für die Zortress -Gruppe 80,9 ml/min/1,73 m² und die Tacrolimus -Kontrolle betrug 70,3 ml/min/1,73 m² in der ITT -Population. Im Monat 24 betrug der EGFR die MDRD -Gleichung für die Zortress -Gruppe 74,7 ml/min/1,73 m² und für die Tacrolimus -Kontrolle der EGFR 67,8 ml/min/1,73 m² (Tabelle 10).

Tabelle 10: Geschätzte glomeruläre Filtrationsraten (ml/min/1,73 m²) von MDRD 12 und 24 Monate nach der Lebertransplantation

Abbildung 1: Mittelwert und 95% CI von EGFR (MDRD 4) [ml/min/1,73 m²] durch Besuchsfenster und Behandlung nach Lebertransplantation (ITT-Population- €- 24-Monatsanalyse)*

*Die Dosierung von Zortress wurde 30 Tage nach der Transplantation initiiert.

Obwohl das anfängliche Protokoll für 24 Monate ausgelegt wurde, wurde die Studie anschließend auf 36 Monate verlängert. Einhundert sechs (106) Patienten (43%) in der Zortress -Gruppe und 125 Patienten (51%) in der Kontrollgruppe nahmen nach der Transplantation vom 24. bis Monat 36 an der Verlängerungsstudie teil. Die Ergebnisse für die Zortress -Gruppe nach 36 Monaten stimmten mit den Ergebnissen nach 24 Monaten in Bezug auf TBPAR -Transplantatverlust -Tod und EGFR überein.

Patienteninformationen für Zortress

Zortress
[Zor-tres]
(Everolimus) Tabletten für den oralen Gebrauch

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Zortress wissen sollte?

Zortress can cause serious side effects including:

• Erhöhtes Risiko, bestimmte Krebsarten zu bekommen. Menschen, die Zortress einnehmen, haben eine höhere Chance, Lymphom und andere Krebserkrankungen, insbesondere Hautkrebs, zu bekommen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Ihr Krebsrisiko.
• Erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen. Zortress weakens the body’s immune system and affects your ability to fight infections. Serious infections can happen with Zortress that may lead to death. People taking Zortress have a higher chance of getting infections caused by viruses bacteria and fungi (yeast).
  • Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie Infektionssymptome einschließlich Fieber oder Schüttelfrost haben.
• Blutgerinnsel in den Blutgefäßen Ihrer transplantierten Niere. In diesem Fall tritt dies normalerweise innerhalb der ersten 30 Tage nach Ihrer Nierentransplantation auf. Sagen Sie Ihrem Arzt sofort, wenn Sie:
  • Machen Sie weniger Urin, sonst passieren Sie keinen Urin
  • Haben Sie Blut in Ihrem Urin oder dunkel gefärbtem Urin (Teefarben)
  • Fieber Übelkeit oder Erbrechen haben
• Ernsthafte Probleme mit Ihrer transplantierten Niere (Nephrotoxizität). Sie müssen mit einer niedrigeren Dosis Cyclosporin beginnen, wenn Sie sie mit Zortress einnehmen. Ihr Arzt sollte regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Zortress- und Cyclosporinspiegel zu überprüfen.
• Ein erhöhtes Todesrisiko, das mit einer Infektion bei Menschen mit Herztransplantation zusammenhängen kann. Sie sollten Zortress nicht nehmen, ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen, wenn Sie eine Herztransplantation hatten.

Siehe den Abschnitt Was sind die möglichen Nebenwirkungen der Zortress? Informationen zu anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen.

Was ist Zortress?

Zortress is a prescription medicine used to prevent transplant rejection (antirejection medicine) in people who have received a kidney transplant or liver transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system perceives the new transplanted kidney or liver as foreign and attacks it.

Zortress is used with other medicines called cyclosporine corticosteroids and certain other transplant medicines to prevent rejection of your transplanted kidney. Zortress is used with other medicines called tacrolimus and corticosteroids to prevent rejection of your transplanted liver.

Es ist nicht bekannt, ob Zortress in anderen transplantierten Organen als Nieren und Leber sicher und wirksam ist.

Es ist nicht bekannt, ob Zortress bei Kindern unter 18 Jahren sicher und wirksam ist.

Nehmen Sie die Zortress nicht, wenn Sie allergisch sind:

• Everolimus (Zortress/Afinitor®) oder eine der Zutaten der Zortress. In der Zortress finden Sie das Ende dieses Medikamentenleitfadens für eine vollständige Liste von Zutaten.
• Sirolims (Rapumine®)

Bevor Sie Zortress mitnehmen, erzählen Sie Ihrem Arzt von all Ihren medizinischen Erkrankungen, einschließlich dessen, wenn Sie:

• Leberprobleme haben
• Halten Sie Hautkrebs oder läuft in Ihrer Familie
• einen hohen Cholesterinspiegel haben oder Triglyceride (Fett in deinem Blut)
• haben Lapp-Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption. Sie sollten Zortress nicht mitnehmen, wenn Sie diese Störung haben.
• sind schwanger oder könnten schwanger werden. Zortress kann Ihrem ungeborenen Baby schaden. Wenn Sie schwanger werden können, sollten Sie während der Behandlung und 8 Wochen nach Ihrer letzten Dosis Zortress eine wirksame Geburtenkontrolle verwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Geburtenkontrollmethoden, die in dieser Zeit für Sie geeignet sind. Wenn Sie schwanger werden oder der Meinung sind, dass Sie schwanger sind, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit. Sie sollten während der Behandlung mit Zortress nicht schwanger werden.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Zortress in Ihre Muttermilch geht.

Erzählen Sie Ihrem Arzt von all den Medikamenten, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate.

Sagen Sie Ihrem Arzt besonders, wenn Sie nehmen:

• Antimykotika -Medizin
• Antibiotika -Medizin
• Herzmedizin
• Bluthochdruckmedizin
• ein Medikament zur Senkung des Cholesterinspiegels oder der Triglyceride
• Cyclosporin (Sandimmune® Gengraf® Neoral®)
• Tuberkulose (TB) Medizin
• HIV medicine
• St. Johns Würze
• Beschlagnahme (Antikonvulsiva) Medizin
• Cannabidiol (Epidiolex®)

Wie soll ich Zortress nehmen?

• Nehmen Sie Zortress genau so, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt.
• Nicht Hören Sie auf, Zortress zu nehmen oder Ihre Dosis zu ändern, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
• Nehmen Sie die Zortress zur gleichen Zeit wie Ihre Dosis Cyclosporin oder Tacrolimus -Medizin.
• Nicht Hören Sie auf, Ihre Dosis Cyclosporin oder Tacrolimus -Medizin zu nehmen oder zu ändern, es sei denn, Ihr Arzt sagt es Ihnen.
• Wenn Ihr Arzt Ihre Dosis Cyclosporin oder Tacrolimus ändert, kann sich Ihre Dosis Zortress ändern.
• Nehmen Sie Zortress 2 mal am Tag etwa 12 Stunden voneinander entfernt.
• Zortress Tabletten Ganzes mit einem Glas Wasser schlucken. Tafeln nicht zerquetschen oder kauen.
• Nehmen Sie Zortress -Tabletten mit oder ohne Essen. Wenn Sie Zortress -Tabletten mit Essen nehmen, nehmen Sie immer Zortress Tabletten mit Essen. Wenn Sie Zortress -Tabletten ohne Essen einnehmen, nehmen Sie immer Zortress Tabletten ohne Essen.
• Ihr Arzt wird regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Nieren- oder Leberfunktion zu überprüfen, während Sie Zortress einnehmen. Es ist wichtig, dass Sie diese Tests durchführen, wenn Ihr Arzt es Ihnen sagt. Blutuntersuchungen überwachen, wie Ihre Nieren oder Leber funktionieren, und stellen Sie sicher, dass Sie die richtige Dosis Zortress und andere Transplantationsmedikamente erhalten (Cyclosporin oder Tacrolimus).
• Wenn Sie zu viel Zortress nehmen, rufen Sie Ihren Arzt an oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme des Krankenhauses.

Was soll ich vermeiden, während ich Zortress nehme?

• Vermeiden Sie es, lebende Impfstoffe zu erhalten, während Sie Zortress nehmen. Einige Impfstoffe funktionieren möglicherweise nicht so gut, während Sie Zortress mitnehmen.
• Nicht eat grapefruit or drink grapefruit juice while you are taking Zortress. Grapefruit may increase your blood level of Zortress.
• Beschränken Sie die Zeit, die Sie im Sonnenlicht verbringen. Vermeiden Sie es, Bräunungsbetten oder Sonnenlampen zu verwenden. Menschen, die Zortress einnehmen, haben ein höheres Risiko, Hautkrebs zu erleiden. Siehe den Abschnitt Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Zortress wissen sollte? Tragen Sie Schutzkleidung, wenn Sie in der Sonne sind, und verwenden Sie einen Sonnenschutz mit einem hohen Schutzfaktor (SPF 30 und höher). Dies ist besonders wichtig, wenn Sie eine helle Haut haben oder wenn Sie eine Familienanamnese von Hautkrebs haben.
• Vermeiden Sie es, schwanger zu werden. Siehe den Abschnitt Was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich Zortress nehme?

Was sind die möglichen Nebenwirkungen der Zortress?

Zortress may cause serious side effects including:

• Sehen Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Zortress wissen sollte?
• Schwellung unter Ihrer Haut, besonders um die Augen der Mund und in Ihrem Hals (Angioödem). Ihre Chance, unter Ihrer Haut zu schwollen, ist höher, wenn Sie Zortress zusammen mit bestimmten anderen Medikamenten einnehmen. Sagen Sie Ihrem Arzt sofort oder gehen Sie in die nächste Notaufnahme, wenn Sie eines dieser Symptome eines Angioödems haben:
  • Plötzliche Schwellung Ihres Gesichtsmundes Halszunge oder Hände
  • Nesselsucht or welts
  • juckende oder schmerzhafte geschwollene Haut
  • Probleme beim Atmen
• Verzögerte Wundheilung. Zortress can cause your incision to heal slowly or not heal well. Call your doctor right away if you have any of the following symptoms:
  • Ihr Inzision ist rot warm oder schmerzhaft
  • Blutflüssigkeit oder Eiter in Ihrer Inzision
  • Ihr Inzision öffnet sich
  • Schwellung Ihrer Inzision
• Lungen- oder Atemprobleme. Sagen Sie Ihrem Arzt sofort, wenn Sie neue oder verschlechternde Husten -Atemnot -Atemnot -Atmen oder Keuchen haben. Bei einigen Patienten waren Lungen- oder Atemprobleme schwerwiegend und können sogar zum Tod führen. Ihr Arzt muss möglicherweise Zortress anhalten oder Ihre Dosis senken.
• Erhöhtes Cholesterinspiegel und Triglyceride (Fett in Ihrem Blut). Wenn Ihr Cholesterin- und Triglyceridspiegel hoch ist, möchte Ihr Arzt sie möglicherweise mit Ernährungsübungen und bestimmten Medikamenten senken.
• Protein in Ihrem Urin (Proteinurie).
• Änderung der Nierenfunktion. Zortress may cause kidney problems when taken along with a standard dose of cyclosporine medicine instead of a lower dose.

Ihr Arzt sollte Blut- und Urintests durchführen, um Ihre Cholesterintriglyceride und Ihre Nierenfunktion zu überwachen.

• Virusinfektionen. Bestimmte Viren können in Ihrem Körper leben und aktive Infektionen verursachen, wenn Ihr Immunsystem schwach ist. Virale Infektionen, die mit Zortress auftreten können, umfassen BK-Virus-assoziierte Nephropathie. Das BK -Virus kann beeinflussen, wie Ihre Niere funktioniert, und dazu führen, dass Ihre transplantierte Niere scheitert.
• Blutgerinnungsprobleme. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn dies ein Problem für Sie ist.
• Diabetes. Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie ein häufiges Urinieren haben, erhöhten Durst oder Hunger.
• Unfruchtbarkeit männlich. Zortress can affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk with your doctor if this is a concern for you.
• Unfruchtbarkeit weiblich. Zortress can affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn dies ein Problem für Sie ist.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Zortress bei Menschen, die eine Nieren- oder Lebertransplantation hatten, gehören:

Diese häufigen Nebenwirkungen wurden sowohl bei Nieren- als auch bei Lebertransplantationspatienten berichtet:

• Brechreiz
• Schwellung der unteren Beine Knöchel und Füße
• Bluthochdruck

Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Zortress bei Menschen, die eine Nierentransplantation hatten, gehören:

• Verstopfung
• niedrige rote Blutkörperchenzahl (Anämie)
• Harnwegsinfektion
• Erhöhtes Fett im Blut (Cholesterin und Triglyceride)

Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Zortress bei Menschen, die eine Lebertransplantation hatten, gehören:

• Durchfall
• Kopfschmerzen
• Fieber
• Bauchschmerzen
• Niedrige weiße Blutkörperchen

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen der Zortress.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Zortress aufbewahren?

• Speichern Sie Zortress -Tabletten zwischen 59 ° F und 86 ° C und 30 ° C.
• Halten Sie Zortress aus dem Licht.
• Halten Sie Zortress -Tabletten trocken.

Halten Sie Zortress und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Zortress.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Medikamentenhandbuch aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie die Zortress nicht für eine Erkrankung, für die sie nicht verschrieben wurde. Geben Sie Zortress anderen Menschen nicht, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen über Zortress bitten, die für medizinische Fachkräfte geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Zortress?

Wirkstoff: Everolimus

Inaktive Zutaten: Butylierter Hydroxytoluol Crospovidon Hypromellose Lactose wasserfreies Lactose -Monohydrat und Magnesiumstearat.

Dieser Medikamentenführer wurde von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.